Enzalutamid - Enzalutamide
 | |
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Uttal | / Ɛ k s t æ n d i / eks- TAN -dee |
| Handelsnamn | Xtandi |
| Andra namn | MDV-3100; ASP-9785 |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a612033 |
| Licensdata | |
| graviditet kategori |
|
| Vägar administrering |
Genom munnen ( kapslar ) |
| Drogklass | Icke -steroidal antiandrogen |
| ATC -kod | |
| Rättslig status | |
| Rättslig status | |
| Farmakokinetiska data | |
| Biotillgänglighet | Råttor: 89,7% Människor: okänd (men minst 84,6% baserat på återhämtning från utsöndring) |
| Proteinbindning | Enzalutamid: 97–98% (främst till albumin ) NDME : 95% |
| Ämnesomsättning | Lever (främst CYP2C8 och CYP3A4 ) |
| Metaboliter | • NDME (aktiv) • Karboxylsyraderivatmetabolit (inaktiv) |
| Eliminering halveringstid | Enzalutamid: 5,8 dagar (intervall 2,8–10,2 dagar) NDME : 7,8–8,6 dagar |
| Exkretion |
Urin : 71,0% Gall : 13,6% Avföring : 0,39% |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.231.722 
|
| Kemiska och fysiska data | |
| Formel | C 21 H 16 F 4 N 4 O 2 S |
| Molmassa | 464,44 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| |
| |
Enzalutamid , som säljs under varumärket Xtandi , är en icke -steroidal antiandrogen (NSAA) medicin som används vid behandling av prostatacancer . Det är indicerat för användning i samband med kastration vid behandling av metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC), icke-metastatisk kastreringsresistent prostatacancer och metastatisk kastrationskänslig prostatacancer (mCSPC). Det tas genom munnen .
Biverkningar av enzalutamid när de läggs till kastration inkluderar asteni , ryggont , diarré , artralgi och värmevallningar . Sällan kan det orsaka anfall . Det har en hög potential för läkemedelsinteraktioner . Enzalutamid är ett antiandrogen och fungerar som en antagonist för androgenreceptorn , det biologiska målet för androgener som testosteron och dihydrotestosteron . På så sätt förhindrar det effekterna av dessa hormoner i prostatakörteln och på andra ställen i kroppen.
Enzalutamid beskrevs första gången 2006 och introducerades för behandling av prostatacancer 2012. Det var den första andra generationens NSAA som introducerades. Det finns på Världshälsoorganisationens lista över viktiga läkemedel .
Medicinsk användning
Prostatacancer
Det finns goda bevis på att enzalutamid är en effektiv behandling för att öka den övergripande överlevnaden bland personer med högrisk icke-metastatisk kastrationsresistent prostatacancer, särskilt de med en PSA- fördubblingstid ≤ 6 månader.
Andra användningsområden
Enzalutamid kan användas som ett antiandrogen vid feminiserande hormonbehandling för transpersoner .
Tillgängliga blanketter
Enzalutamid tillhandahålls i form av en 40 mg kapsel. Det tas oralt i en dos av 160 mg en gång per dag (fyra kapslar).
Kontraindikationer
Enzalutamid är kontraindicerat hos kvinnor under graviditet . Det kan orsaka fosterskada .
Bieffekter
Anmärkningsvärda biverkningar av enzalutamid som ses i kliniska prövningar har inkluderat gynekomasti , bröstsmärta/ömhet , trötthet , diarré , värmevallningar , huvudvärk , sexuell dysfunktion och, mindre vanligt, anfall . Andra "vanliga" biverkningar som rapporterats i kliniska prövningar har inkluderat neutropeni , visuella hallucinationer , ångest , kognitiv störning , minnesstörning , högt blodtryck , torr hud och klåda (klåda). Enzalutamid monoterapi anses ha en måttlig negativ effekt på sexuell funktion och aktivitet, betydligt mindre än för GnRH -analoger men liknande den för andra NSAA såsom bicalutamid.
Centrala negativa effekter
Kramper har inträffat hos cirka 1% av patienterna som behandlats med enzalutamid i kliniska prövningar. Detta antas bero på att enzalutamid passerar blod-hjärnbarriären och utövar off-target-bindning till och hämning av GABA A- receptorn i centrala nervsystemet (det har visat sig hämma GABA A- receptorn in vitro ( IC 50 = 3,6 μM) och inducerar kramper hos djur vid höga doser). Förutom anfall har andra potentiellt GABA A- receptorrelaterade biverkningar som observerats med enzalutamidbehandling i kliniska prövningar inkluderat ångest , sömnlöshet , yrsel , parestesi och huvudvärk. På grund av dess förmåga att sänka kramptröskeln bör patienter med kända krampanfall eller hjärnskada övervakas noggrant under behandling med enzalutamid. NSAA-inducerade anfall reagerar på bensodiazepinbehandling , och det har föreslagits att GABA A- receptorhämning av enzalutamid kan behandlas med dessa läkemedel. I dosintervallstudier observerades svår trötthet med enzalutamid vid doser på 240 mg/dag och högre.
Sällsynta biverkningar
Det finns en enskild fallrapport om posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES) med enzalutamidbehandling. Den verkningsmekanism av sido effekt är okänd, men det föreslogs att en följd av hämning av GABA A -receptorn genom enzalutamide.
Överdos
Enzalutamid kan orsaka anfall vid överdosering .
Interaktioner
Enzalutamid är en måttlig till stark inducerare av flera cytokrom P450 -enzymer inklusive CYP3A4 , CYP2C9 och CYP2C19 och har därför en hög potential för kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner . Cirkulerande koncentrationer av enzalutamid kan ändras av hämmare och inducerare av CYP2C8 och CYP3A4, och bör undvikas om möjligt.
I en klinisk studie av enzalutamid för ER -positiv bröstcancer hos kvinnor befanns enzalutamid minska serumkoncentrationerna av aromatashämmare anastrozol och exemestan med 90% respektive 50%, vilket kan minska deras effektivitet.
Farmakologi
Farmakodynamik
Enzalutamid fungerar som en selektiv tyst antagonist av androgenreceptorn (AR), det biologiska målet för androgener som testosteron och dihydrotestosteron (DHT). Till skillnad från den första generationens NSAA bikalutamid , betyder enzalutamide inte främja translokering av AR till cellkärnan och dessutom förhindrar bindning av AR till deoxiribonukleinsyra (DNA) och AR till samaktivator proteiner . Som sådan har den beskrivits som en AR -signalhämmare utöver antagonist. Läkemedlet beskrivs som en "andra generationens" NSAA eftersom det har kraftigt ökad effekt som ett antiandrogen i förhållande till så kallade "första generationens" NSAA som flutamid och bikalutamid. Läkemedlet har bara två gånger lägre affinitet för AR än DHT, AR: s endogena ligand i prostatakörteln.
När LNCaP- celler (en prostatacancercellinje) konstruerade för att uttrycka förhöjda nivåer av AR (som finns hos patienter med avancerad prostatacancer) behandlades med enzalutamid, var uttrycket av androgenberoende gener PSA och TMPRSS2 nedreglerat i motsats till bikalutamid där uttrycket uppreglerades. I VCaP-celler som överuttrycker AR inducerade enzalutamid apoptos medan bikalutamid inte gjorde det. Vidare uppträder enzalutamid som en antagonist av W741C -mutanten AR i motsats till bikalutamid som beter sig som en ren agonist när den är bunden till W741C -mutanten.
Dosomfattande studier av enzalutamid hos män med prostatacancer har utförts.
Förändringar i hormonnivåer
Enzalutamid monoterapi i en dos av 160 mg/dag har visat sig öka testosteronnivåerna i cirkulation med 114,3%, dihydrotestosteron (DHT) med 51,7%, östradiol med 71,7%, könshormonbindande globulin (SHBG) med 100,6%, dehydroepiandrosteron ( DHEA) med 9,6%, androstenedion med 51,1%, luteiniserande hormon (LH) med 184,7%, follikelstimulerande hormon (FSH) med 47,0%och prolaktin med 16,8%. Dessa förändringar i hormonnivåer liknar dem med högdos bikalutamid monoterapi. Den maximala medianminskningen av nivåerna av prostataspecifikt antigen (PSA) var 99,6%.
Jämförelse med andra antiandrogener
Enzalutamid har ungefär 8-faldigt högre bindningsaffinitet för androgenreceptorn (AR) jämfört med bikalutamid . En studie fann en IC 50 av 21 nM för enzalutamide och 160 nM för bikalutamid vid AR i LNCaP -cellinjen (7,6-faldig skillnad), medan en annan fann respektive IC 50 värden av 36 nM och 159 nM (4,4-faldig skillnad) . I enlighet med detta tyder kliniska fynd på att enzalutamid är en betydligt mer potent och effektiv antiandrogen i jämförelse med första generationens NSAA, såsom bikalutamid, flutamid och nilutamid. Till skillnad från den första generationens NSAA har det inte heller funnits några tecken på hepatotoxicitet eller förhöjda leverenzymer i samband med behandling med enzalutamid i kliniska prövningar.
Motståndsmekanismer vid prostatacancer
Enzalutamid är endast effektivt under en viss tidsperiod, efter det att tillväxten av cancern inte hämmas av detta antiandrogen. Resistensmekanismerna mot Enzalutamid studeras intensivt. För närvarande har flera mekanismer hittats:
- AR -mutationer
- AR -skarvvarianter
- Glukokortikoidreceptor -bypass
- Ökning av flödet av glykolys
- Autofagi medierat motstånd
- Wnt signalering aktivering
- Ökning av intra-tumoral androgenbiosyntes förmedlad av AKR1C3- enzym
- Interleukin 6 signalerar medierat motstånd
Cytokrom P450 -modulering
Enzalutamid rapporteras vara en stark inducerare av enzymet CYP3A4 och en måttlig inducerare av CYP2C9 och CYP2C19 , och kan påverka de cirkulerande koncentrationerna av läkemedel som metaboliseras av dessa enzymer.
Farmakokinetik
Den biologiska tillgängligheten av enzalutamide hos människor är okänd, men är åtminstone 84,6% baserat på mängden utvinnas från urin och galla i utsöndringsstudier. På liknande sätt är biotillgängligheten för enzalutamid hos råttor 89,7%. Steady-state- koncentrationer av enzalutamid uppnås inom 28 dagar efter behandlingsstart. Den plasmaproteinbindning av enzalutamide är 97 till 98%, medan den för N -desmethylenzalutamide (NDME), dess huvudsakliga metabolit , är 95%. Enzalutamid är främst bundet till albumin . Medicineringen metaboliseras i levern , huvudsakligen av cytokrom P450 enzymerna CYP2C8 och CYP3A4 . CYP2C8 ansvarar främst för bildandet av NDME. Enzalutamid har en lång eliminationshalveringstid på 5,8 dagar i genomsnitt, med ett intervall på 2,8 till 10,2 dagar. Eliminationshalveringstiden för NDME är ännu längre, cirka 7,8 till 8,6 dagar. Enzalutamid elimineras 71,0% i urinen , 13,6% i gallan och 0,39% i avföringen .
Kemi
Enzalutamide är en syntetisk di aryl tiohydantoin -derivatet och är strukturellt besläktad med de tidigare första generationens NSAAs såsom flutamid , nilutamid , och bikalutamid samt till nyare andra generationens NSAAs som apalutamide och proxalutamide . Enzalutamidens 3D -struktur kan ses med QRChem.net.
Historia
Enzalutamid upptäcktes av Charles Sawyers som nu är på Memorial Sloan – Kettering Cancer Center och Michael Jung vid University of California, Los Angeles . De och deras kollegor syntetiseras och utvärderas nästan 200 tiohydantoin derivat av RU-59063 , en analog av nilutamid , för AR-antagonism i humana prostatacancerceller, och identifierades enzalutamide och RD-162 som blyföreningar. Dessa föreningar patenterades 2006 och beskrivs 2007. Enzalutamid utvecklades och marknadsfördes av Medivation för behandling av prostatacancer. Den godkändes av US Food and Drug Administration (FDA) för behandling av mCRPC i USA i augusti 2012 och för behandling av icke-metastatisk kastreringsresistent prostatacancer i juli 2018. Enzalutamid var den första nya AR-antagonisten som godkänd för behandling av prostatacancer på över 15 år, efter införandet av första generationens NSAA- bikalutamid 1995. Det var den första andra generationens NSAA som introducerades.
Forskning
Bröstcancer
Forskning tyder på att enzalutamid kan vara effektivt vid behandling av vissa typer av bröstcancer hos kvinnor. Det har testats för behandling av trippelnegativ, AR-positiv bröstcancer i en klinisk fas II- studie .
Hirsutism
Enzalutamid har föreslagits för behandling av hirsutism och hyperandrogenism hos kvinnor med polycystiskt ovariesyndrom .
Referenser
externa länkar
- "Enzalutamid" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.