Malign hypertermi - Malignant hyperthermia

Malign hypertermi
Andra namn	Malign hyperpyrexi, anestesirelaterad hypertermi
Avvikelser i genen ryanodinreceptor 1 upptäcks vanligen hos personer som har upplevt en episod av malign hypertermi
Specialitet	Anestesiologi , medicinsk kritisk vård
Symtom	Muskelstelhet, hög kroppstemperatur , snabb puls
Komplikationer	Rabdomyolys , högt kalium i blodet
Orsaker	Flyktiga bedövningsmedel eller succinylkolin hos de som är mottagliga
Diagnostisk metod	Baserat på symptom och situation
Differentialdiagnos	Sepsis , anafylaksi , serotonergt syndrom , malignt neuroleptiskt syndrom
Förebyggande	Undvika potentiella utlösare hos de mottagliga
Behandling	Dantrolen , stödjande vård
Prognos	Risk för dödsfall: 5% (behandling), 75% (ingen behandling)
Frekvens	~ 1 av 25 000 fall där bedövningsgaser används

Malign hypertermi ( MH ) är en typ av allvarlig reaktion som uppstår som svar på särskilda läkemedel som används under narkos , bland de som är mottagliga. Symtom inkluderar muskelstelhet, hög feber och snabb puls . Komplikationer kan innefatta muskelnedbrytning och högt kalium i blodet . De flesta människor som är mottagliga är i allmänhet opåverkade när de inte utsätts.

Orsaken till MH är användningen av vissa flyktiga bedövningsmedel eller succinylkolin hos de som är mottagliga. Känslighet kan uppstå på grund av minst sex genetiska mutationer , där den vanligaste är RYR1 -genen. Dessa genetiska variationer ärvs ofta från en persons föräldrar på ett autosomalt dominant sätt. Tillståndet kan också uppstå som en ny mutation eller vara associerad med ett antal ärftliga muskelsjukdomar, såsom central kärnsjukdom .

Hos känsliga individer, de mediciner inducera frisättningen av lagrade kalciumjoner inuti muskelcellerna . Den resulterande ökningen av kalciumkoncentrationer i cellerna får muskelfibrerna att dra ihop sig. Detta genererar överdriven värme och resulterar i metabolisk acidos . Diagnosen baseras på symptom i lämplig situation. Familjemedlemmar kan testas för att se om de är mottagliga för muskelbiopsi eller genetisk testning .

Behandlingen sker med dantrolen och snabb kylning tillsammans med andra stödjande åtgärder . Undvikande av potentiella triggers rekommenderas hos mottagliga personer. Tillståndet påverkar ett av 5 000 till 50 000 fall där människor ges bedövningsgaser. Män drabbas oftare än kvinnor. Risken för dödsfall med rätt behandling är cirka 5% medan utan den är cirka 75%. Medan fall som liknar MH har dokumenterats sedan början av 1900 -talet, erkändes tillståndet först formellt 1960.

tecken och symtom

De typiska tecknen på malign hypertermi beror på ett hyperkataboliskt tillstånd, som presenteras som en mycket hög temperatur , en ökad puls och onormalt snabb andning , ökad koldioxidproduktion , ökad syreförbrukning, blandad acidos , stela muskler och rabdomyolys . Dessa tecken kan utvecklas när som helst under administreringen av de bedövningsmedel som utlöser medel. Det är svårt att hitta bekräftade fall under den postoperativa perioden mer än flera minuter efter avbrytande av bedövningsmedel.

Orsaker

Malign hypertermi är en sjukdom som kan betraktas som en gen -miljö -interaktion. Hos de flesta med malign hypertermi -känslighet har de få eller inga symptom om de inte utsätts för ett utlösande medel. De vanligaste utlösande medlen är flyktiga bedövningsgaser, såsom halotan , sevofluran , desfluran , isofluran , enfluran eller de depolariserande muskelavslappnande ämnena suxametonium och decametonium som främst används i narkos. I sällsynta fall kan de biologiska påfrestningarna av fysisk träning eller värme vara utlösaren. Faktum är att malign hypertermi-mottaglighet (MHS), predisponerad av mutationer i skelettmuskelns kalciumfrisättningskanal (RYR1), är en av de allvarligaste värmerelaterade sjukdomarna. De MHS-associerade värmekänsligheterna påverkar övervägande barn och metaboliskt aktiva unga vuxna, vilket ofta leder till livshotande hypermetaboliska reaktioner på värme.

Andra bedövningsmedel utlöser inte malign hypertermi. Några exempel på läkemedel som inte orsakar MH inkluderar lokalbedövning ( lidokain , bupivakain , mepivakain ), opiater ( morfin , fentanyl ), ketamin , barbiturater , lustgas , propofol , etomidat och bensodiazepiner . Den icke-depolariserande muskelavslappnande pankuronium , cisatrakurium , atrakurium , mivakurium , vekuronium och rokuronium gör inte heller orsaka MH.

Det finns ökande bevis för att vissa personer med malign hypertermi -känslighet kan utveckla MH vid träning och/eller vid exponering för heta miljöer.

Genetik

Malign hypertermi arv är autosomalt dominant med variabel penetration. Defekten är typiskt placerad på den långa armen av kromosom 19 (19q13.2) som involverar ryanodinreceptorn . Mer än 25 olika mutationer i denna gen är kopplade till malign hypertermi. Dessa mutationer tenderar att samlas i en av tre domäner inom proteinet, betecknat MH1-3. MH1 och MH2 ligger i proteinets N-terminal, som interagerar med kalciumkanaler av L-typ och Ca²⁺
. MH3 ligger i den transmembranbildande C-terminalen. Denna region är viktig för att tillåta Ca²⁺
passerar genom proteinet efter öppnandet.

Kromosom 7q och kromosom 17 har också varit inblandade. Det har också postulerats att MH och central kärnsjukdom kan vara alleliska och därför kan vara ärftliga.

Patofysiologi

Sjukdomsmekanism

I en stor andel (50-70%) av fallen, är benägenheten för malign hypertermi på grund av en mutation av ryanodinreceptorn (typ 1), som ligger på sarkoplasmatiska retiklet (SR), den organell inom skelettmuskelcellerna som lagrar kalcium . RYR1 öppnas som svar på ökningar av intracellulärt Ca²⁺
nivå förmedlad av L-typ kalciumkanaler , vilket resulterar i en drastisk ökning av intracellulära kalciumnivåer och muskelsammandragning. RYR1 har två ställen som antas vara viktiga för att reagera på förändring av Ca²⁺
koncentrationer: A-platsen och I-platsen. A-sajten har en hög affinitet Ca²⁺
bindningsplats som förmedlar RYR1 -öppning. I-stället är ett lägre affinitetsställe som förmedlar proteinets stängning. Koffein , halotan och andra utlösande medel verkar genom att drastiskt öka affiniteten för A-platsen för Ca²⁺
och samtidigt minska affiniteten för I-stället i mutanta proteiner. Mg²⁺
påverkar också RYR1-aktivitet, vilket får proteinet att stänga genom att verka på antingen A- eller I-ställena. I MH -mutanta proteiner är affiniteten för Mg²⁺
på någon av dessa platser är kraftigt reducerad. Slutresultatet av dessa förändringar är kraftigt ökad Ca²⁺
frisläppning på grund av en sänkt aktivering och förhöjd deaktiveringströskel. Processen att avlägsna detta överskott av Ca²⁺
förbrukar stora mängder adenosintrifosfat (ATP), den viktigaste cellulära energibäraren, och genererar överdriven värme (hypertermi) som är sjukdomens kännetecken. Muskelcellen skadas av utarmningen av ATP och möjligen de höga temperaturerna, och cellulära beståndsdelar "läcker" ut i cirkulationen, inklusive kalium , myoglobin , kreatin , fosfat och kreatinkinas .

Den andra kända orsakande genen för MH är CACNA1S , som kodar för en spänningsstyrd kalciumkanal a-subenhet av L-typ . Det finns två kända mutationer i detta protein, båda påverkar samma rest, R1086. Denna rest är belägen i den stora intracellulära slinganslutande domänerna 3 och 4, en domän som eventuellt är involverad i negativ reglering av RYR1 -aktivitet. När dessa mutantkanaler uttrycks i humana embryonala njurceller ( HEK 293 ) är de resulterande kanalerna fem gånger mer känsliga för aktivering av koffein (och förmodligen halotan) och aktiveras vid 5–10 mV mer hyperpolariserade. Vidare har celler som uttrycker dessa kanaler en ökad basal cytosolisk Ca²⁺
koncentration. När dessa kanaler interagerar med och aktiverar RYR1 resulterar dessa förändringar i en drastisk ökning av intracellulärt Ca²⁺
och därmed muskeln excitabilitet.

Andra mutationer som orsakar MH har identifierats, men i de flesta fall återstår den relevanta genen att identifieras.

Djurmodell

Forskning om malign hypertermi gällde till upptäckten av " svinstress-syndrom " (PSS) i danska Landrace och andra grisraser ut för muscling, ett tillstånd i vilket stressade grisar utvecklar "blek, mjuk, exsudativ" kött (en manifestation av effekterna malign hypertermi) vilket gör köttet mindre säljbart vid slakt. Denna "vakna utlösning" observerades inte hos människor och ifrågasatte inledningsvis tvivel på djurmodellens värde, men därefter upptäcktes mottagliga människor som "vaknade utlösare" (utvecklar malign hypertermi) i stressiga situationer. Detta stödde användningen av grismodellen för forskning. Grisodlare använder halotankottar på svingårdar för att utsätta smågrisar för halotan. De som dör var MH-mottagliga, vilket sparar bonden kostnaden för att uppfostra en gris vars kött han inte skulle kunna marknadsföra. Detta minskade också användningen av avelsbestånd som bär generna för PSS. Tillståndet hos svin beror också på en defekt i ryanodinreceptorer.

Gillard et al. upptäckte den orsakande mutationen hos människor först efter att liknande mutationer först hade beskrivits hos grisar.

Hästar lider också av malign hypertermi. En orsakande muterad allel , ryanodinreceptor 1 -gen (RyR1) vid nukleotid C7360G, som genererar en R2454G -aminosyrasubstitution. har identifierats i American Quarter Horse och raser med Quarter Horse -anor, ärvda som en autosomal dominant . Det kan orsakas av överansträngning, anestesi eller stress. Hos hundar är dess arv autosomalt recessivt .

En MH -mus har konstruerats med den R163C -mutation som förekommer hos människor. Dessa möss visar tecken som liknar humana MH -patienter, inklusive känslighet för halotan (ökad andning, kroppstemperatur och död). Blockering av RYR1 av dantrolen förhindrar biverkningar av halotan hos dessa möss, som med människor. Muskler från dessa möss visar också ökat K⁺
-inducerad depolarisering och ökad koffeinkänslighet.

Diagnos

Under en attack

De tidigaste tecknen kan inkludera: massera muskelsammandragning efter administrering av succinylkolin, en ökning av koldioxidkoncentrationen vid slutet tidvatten (trots ökad minutventilation), oförklarlig takykardi och muskelstelhet. Trots namnet är förhöjning av kroppstemperaturen ofta ett sent tecken, men kan uppträda tidigt i svåra fall. Respiratorisk acidos är universellt närvarande och många patienter har utvecklat metabolisk acidos vid diagnos. En snabb andningshastighet (hos en patient som andas spontant), cyanos , högt blodtryck, onormala hjärtrytmer och högt kalium i blodet kan också ses. Grundkroppstemperaturer bör mätas hos alla patienter som genomgår narkos längre än 30 minuter.

Malign hypertermi diagnostiseras av kliniska skäl, men olika laboratorieundersökningar kan visa sig bekräftande. Dessa inkluderar en förhöjd kreatinkinasnivå, förhöjt kalium, ökat fosfat (vilket leder till minskat kalcium) och - om bestämt - ökat myoglobin; detta är resultatet av skador på muskelceller. Allvarlig rabdomyolys kan leda till akut njursvikt , så njurfunktionen mäts i regel ofta. Patienter kan också få för tidiga ventrikulära sammandragningar på grund av de ökade kaliumnivåerna som frigörs från musklerna under episoder.

Känslighetsprovning

Muskelprovning

De viktigaste kandidaterna för testning är de med en nära släkting som har drabbats av en episod av MH eller har visat sig vara mottagliga. Standardförfarandet är "koffein-halotan kontraktur test", CHCT. En muskel biopsi genomförs vid en godkänd forskningscentrum, under lokalbedövning. Den färska biopsin badas i lösningar som innehåller koffein eller halotan och observeras för sammandragning; under goda förhållanden är känsligheten 97% och specificiteten 78%. Negativa biopsier är inte slutgiltiga, så alla patienter som misstänks för MH av sin medicinska historia eller av blodsläktingar behandlas i allmänhet med icke-utlösande bedövningsmedel, även om biopsin var negativ. Vissa forskare förespråkar användning av testet "kalciuminducerat kalciumfrisättning" utöver CHCT för att göra testet mer specifikt.

Mindre invasiva diagnostiska tekniker har föreslagits. Intramuskulär injektion av haloten 6 vol% har visat sig resultera i högre än normal ökning av lokal pCO
₂bland patienter med känd malign hypertermi -känslighet. Känsligheten var 100% och specificiteten var 75%. För patienter med liknande risk som i denna studie leder detta till ett positivt prediktivt värde på 80% och ett negativt prediktivt värde på 100%. Denna metod kan ge ett lämpligt alternativ till mer invasiva tekniker. En studie från 2002 undersökte ett annat möjligt metaboliskt test. I detta test följdes intramuskulär injektion av koffein av lokal mätning av pCO
₂; de med känd MH -mottaglighet hade en signifikant högre pCO
₂(63 kontra 44 mmHg). Författarna föreslår större studier för att bedöma testets lämplighet för att bestämma MH -risk.

Genetiska tester

Genetiska tester utförs på ett begränsat sätt för att bestämma mottaglighet för MH. Hos personer med en familjehistoria av MH kan analys för RYR1 -mutationer vara användbar.

Kriterier

En konsensuskonferens 1994 ledde till att en uppsättning diagnostiska kriterier formulerades. Ju högre poäng (över 6), desto mer sannolikt utgör en reaktion MH:

• Respiratorisk acidos (end-tidal CO
  ₂över 55 mmHg/7,32 kPa eller arteriell pCO
  ₂ över 60 mmHg/7,98 kPa)
• Hjärtinvolvering (oförklarlig sinustakykardi , ventrikulär takykardi eller ventrikelflimmer )
• Metabolisk acidos (basöverskott lägre än -8, pH <7,25)
• Muskelstelhet (generaliserad styvhet inklusive allvarlig masseter muskelstelhet)
• Muskelnedbrytning (CK> 20000/L enheter, colafärgad urin eller överskott av myoglobin i urin eller serum, kalium över 6 mmol/l)
• Temperaturökning (snabbt stigande temperatur, T> 38,8 ° C)
• Annat (snabb reversering av MH -tecken med dantrolen, förhöjda CK -nivåer i vila i serum)
• Familjhistoria (autosomalt dominant mönster)

Förebyggande

Tidigare rekommenderades profylaktisk användning av dantrolen för MH-mottagliga patienter som genomgår narkos. Emellertid har flera retrospektiva studier visat säkerheten för utlösningsfri generell anestesi hos dessa patienter i frånvaro av profylaktisk dantrolenadministrering. Den största av dessa studier tittade på diagrammen över 2214 patienter som genomgick generell eller regional anestesi för en elektiv muskelbiopsi. Ungefär hälften (1082) av patienterna var muskelbiopsipositiva för MH. Endast fem av dessa patienter uppvisade tecken som överensstämde med MH, varav fyra behandlades framgångsrikt med parenteralt dantrolen, och de återstående återhämtade sig endast med symptomatisk behandling. Efter att ha vägt sina tvivelaktiga fördelar mot dess möjliga negativa effekter (inklusive illamående, kräkningar, muskelsvaghet och långvarig verkningstid för icke-depolariserande neuromuskulära blockerande medel), rekommenderar experter inte längre att använda profylaktisk dantrolen före utlösningsfri generell anestesi vid MH-känsliga patienter.

Anestesi maskin förberedelse

Bedövning för personer med känd MH -känslig kräver undvikande av utlösande medelkoncentrationer över 5 delar per miljon (alla flyktiga bedövningsmedel och succinylkolin). De flesta andra läkemedel är säkra (inklusive lustgas), liksom regionala bedövningstekniker. Där allmänbedövning är planerad kan den tillhandahållas säkert genom att antingen spola maskinen eller använda kolfilter.

För att spola maskinen, ta först av eller inaktivera förångarna och spola sedan maskinen med 10 L/min eller mer färsk gasflöde i minst 20 minuter. Under spolning av maskinen bör ventilatorn ställas in för att regelbundet ventilera en ny andningskrets. Den natronkalk bör också bytas ut. Efter förberedelse av maskinen ska anestesi induceras och underhållas med icke-utlösande medel. Tiden som krävs för att spola en maskin varierar för olika maskiner och flyktiga bedövningsmedel. Denna förebyggande teknik har optimerats för att förbereda anestesimaskiner av äldre generation. Moderna anestesimaskiner har fler gummi- och plastkomponenter som ger en behållare för flyktiga bedövningsmedel och bör spolas i 60 minuter.

Kolfilter kan användas för att förbereda en anestesimaskin på mindre än 60 sekunder för personer med risk för malign hypertermi. Dessa filter förhindrar kvarvarande bedövningsmedel från att utlösa malign hypertermi i upp till 12 timmar, även vid låga färska gasflöden. Innan kolfiltren placeras ska maskinen spolas med färsk gasflöde som är större än 10 l/min i 90 sekunder.

Behandling

Dantrolennatrium, den enda tillgängliga medicinska behandlingen för malign hypertermi

Den nuvarande valet av behandling är intravenös administrering av dantrolen , den enda kända motgiften, avbrytande av utlösande medel och stödjande terapi riktad mot korrigering av hypertermi, acidos och organdysfunktion. Behandlingen måste inledas snabbt vid klinisk misstanke om uppkomsten av malign hypertermi.

Dantrolen

Dantrolen är ett muskelavslappnande medel som verkar verka direkt på ryanodinreceptorn för att förhindra frisättning av kalcium. Efter den omfattande introduktionen av behandling med dantrolen sjönk dödligheten av malign hypertermi från 80% på 1960 -talet till mindre än 5%. Dantrolen är fortfarande det enda läkemedlet som är känt för att vara effektivt vid behandling av MH. Rekommenderad dos av dantrolen är 2,5 mg/kg, upprepas vid behov. Det rekommenderas att varje sjukhus förvarar ett minimum av 36 dantrolenflaskor (720 mg), tillräckligt för fyra doser till en person på 70 kg.

Träning

Detta är en blandad modalitetsmedicinsk simulering av behandling av malign hypertermi av anestesiboende. Invånarna sköter vården, blandar dantrolen och använder ett kognitivt hjälpmedel vid sängen.

Snabbt erkännande och behandling av MH utnyttjar färdigheter och procedurer som används med lågfrekvent och hög risk. Genomförande av MH -krisutbildning för perioperativa team kan identifiera systemfel samt förbättra svaret på dessa händelser. Simuleringstekniker för att inkludera användning av kognitiva hjälpmedel har också visat sig förbättra kommunikationen vid klinisk behandling av MH.

Prognos

Prognosen är dålig om detta tillstånd inte behandlas aggressivt. På 1970 -talet var dödligheten större än 80%; med den nuvarande ledningen är dock dödligheten nu mindre än 5%.

Epidemiologi

Det förekommer mellan 1: 5000 och 1: 100 000 i förfaranden som involverar allmänbedövning. Denna störning förekommer över hela världen och påverkar alla rasgrupper.

I Manawatu -regionen på Nya Zeeland löper upp till 1 av 200 personer hög risk för tillståndet.

Historia

Syndromet erkändes först på Royal Melbourne Hospital , Australien i en drabbad familj av Denborough et al. 1962. Denborough gjorde mycket av sitt efterföljande arbete med tillståndet på Royal Canberra Hospital . Liknande reaktioner hittades hos grisar. Dantrolens effekt som behandling upptäcktes av den sydafrikanska anestesiologen Gaisford Harrison och rapporterades i en artikel från 1975 publicerad i British Journal of Anesthesia . Efter ytterligare djurstudier bekräftade den möjliga fördelen med dantrolen, bekräftade en studie från 1982 dess användbarhet hos människor.

År 1981 inrättades Malignant Hyperthermia Association of the United States (MHAUS) hotline för att tillhandahålla telefonsupport till kliniska team som behandlar patienter med misstänkt malign hypertermi. Hotlinen blev aktiv 1982 och sedan dess har MHAUS tillhandahållit kontinuerlig tillgång till styrelsecertifierade anestesiologer för att hjälpa team i behandlingen.

Andra djur

Andra djur, inklusive vissa grisraser, hundar och hästar, är mottagliga för malign hypertermi.

Hos hundar är dess arv autosomalt dominant . Syndromet har rapporterats i Pekare, Greyhounds, Labrador Retrievers, Saint Bernards, Springer Spaniels, Bichon Frises, Golden Retrievers och Border Collies.

Hos grisar är dess arv autosomalt recessivt .

Hos hästar är dess arv autosomalt dominerande och mest associerat med American Quarter Horse även om det kan förekomma hos andra raser.

Forskning

Azumolene är en 30 gånger mer vattenlöslig analog av dantrolen som också verkar för att minska frisättningen av intracellulärt kalcium genom dess verkan på ryanodinreceptorn. I MH-mottagliga svin var azumolen lika potent som dantrolen. Det har ännu inte studerats in vivo hos människor, men kan presentera ett lämpligt alternativ till dantrolen vid behandling av MH.

Referenser

externa länkar

• GeneReview/NIH/UW -post om malign hypertermi -känslighet