Mivacuriumklorid - Mivacurium chloride
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Andra namn | bis [3- [6,7-dimetoxi-2-metyl-1-[(3,4,5-trimetoxifenyl) metyl] -3,4-dihydro-1 H- isokinolin-2-yl] propyl] okt-4 -enioat |
| AHFS / Drugs.com | Internationella läkemedelsnamn |
| Vägar administrering |
IV |
| ATC -kod | |
| Rättslig status | |
| Rättslig status | |
| Farmakokinetiska data | |
| Biotillgänglighet | 100% (IV) |
| Ämnesomsättning | esterhydrolysen av plasma kolinesteraser |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| Kemiska och fysiska data | |
| Formel | C 58 H 80 N 2 O 14 +2 |
| Molmassa | 1 029 .278 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| |
| |
Mivacuriumklorid (tidigare känd som BW1090U81, BW B1090U eller BW1090U) är ett kortvarigt icke-depolariserande neuromuskulärt blockerande läkemedel eller skelettmuskelavslappnande medel i kategorin icke-depolariserande neuromuskulärt blockerande läkemedel , som används i anestesi för att underlätta endotrakeal intubation och för att ge skelettmuskelavslappning under operation eller mekanisk ventilation .
Strukturera
Mivacurium är en symmetrisk molekyl som finns som en blandning av tre av tjugo möjliga isomerer: isomerismen härrör från kiralitet vid C-1-kolpositionen för både tetrahydroisoquinoliniumringarna, såväl som de positivt laddade kväve (onium) huvuden och E /Z-diastereomerism vid C = C dubbelbindning av okt-4-en-diesterbron. På grund av symmetrin och kiraliteten är de tre isomererna av mivacurium (E) -1R, 1'R, 2R, 2'R, (identifierad som BW1217U84), (E) -1R, 1'R, 2R, 2'S , (BW1333U83) och (E) -1R, 1'R, 1'S, 2'S, (BW1309U83). Dessa är också kända som cis - cis , cis - trans och trans - trans mivacurium. Proportionerna är; (E) - cis - cis 6% av blandningen, (E) - cis - trans 36% av blandningen och (E) - trans - trans 56% av blandningen. Till skillnad från styrkan hos cis - cis -isomeren av atracurium (även känd som 51W89 och så småningom producerad som läkemedlet cisatracurium ), har cis - cis -isomeren av mivacurium den överlägset lägsta styrkan som muskelavslappnande medel jämfört med de två andra stereoisomererna. Den har ungefär 10% av aktiviteten för var och en av de andra två strukturerna.
Mivacurium tillhör en klass av föreningar som vanligtvis och felaktigt kallas "bensylisokinoliner;" mivakurium är i själva verket en bis benzyltetrahydroisoquinolinium medel, ofta förkortat till bbTHIQ.
Orienteringen av de två O -atomerna i bron är till THIQ -sidan av karbonyl C = O -gruppen, medan i atracurium är O -atomen på brygsidan. Atracuriums grupper är "omvända ester" -kopplingar. Detta gör nedbrytning av esterhydrolys genom plasmakolinesteras mer gynnsam.
Farmakologi
Med tio metoxi -OCH 3 -grupper är mivacurium ett mer potent neuromuskulärt blockerande läkemedel än atracurium (som har åtta), men är mindre potent än doxacurium (som har tolv).
Liksom andra icke-depolariserande neuromuskulära blockerande medel är den farmakologiska verkan av mivakurium antagonism mot nikotiniska acetylkolinreceptorer . Emellertid, till skillnad från andra icke-depolariserande neuromuskulära blockerare, är det metaboliseras av plasma kolinesteras (liknande den depolariserande neuromuskulära blockeringsmedlet succinylkolin ).
Tillgänglighet
Mivacurium är tillgängligt över hela världen. Det blev otillgängligt i USA 2006 på grund av tillverkningsproblem, men återinfördes 2016.
Historia
Mivacurium representerar den andra generationen av tetrahydroisoquinolinium neuromuskulära blockerande läkemedel i en lång rad av nikotinacetylkolinreceptorantagonister syntetiserade av Mary M. Jackson och James C. Wisowaty, doktor (båda kemister inom Chemical Development Laboratories på Burroughs Wellcome Co. , Research Triangle Park, NC ) i samarbete med John J. Savarese MD (som vid den tiden var anestesiolog i anestesiavdelningen, Harvard Medical School vid Massachusetts General Hospital , Boston , MA).
Specifikt syntetiserades mivacurium första gången 1981. Tidiga strukturaktivitetsstudier hade bekräftat att "bensylisokinolinium" -enhetens skrymmande natur gav en icke-depolariserande verkningsmekanism. Delvis mättnad av bensylisokinolinringen till tetrahydroisokinolinringen gav en ytterligare ökning av molekylernas styrka utan skadliga effekter på andra farmakologiska egenskaper: detta nyckelfynd ledde till att tetrahydroisokinoliniumstrukturer snabbt antogs som en standard byggsten (tillsammans med en 1 -bensylhäftning), och det är den främsta anledningen till att den fortsatta obefogade hänvisningen till "bensylisokinolinium" är en fullständig felaktig benämning för alla kliniskt introducerade och för närvarande använda neuromuskulära blockerande medel i denna klass eftersom de i själva verket alla är tetrahydroisokinolinderivat. Per definition har det därför aldrig funnits användning av ett neuromuskulärt blockerande medel av bensylisokinolin i historien om klinisk bedövning .
Arvet från mivacurium och faktiskt dess mycket närbesläktade kusin, doxacuriumklorid , går tillbaka till syntesen av många föreningar efter struktur-aktivitetsrelationer som fick forskare att hitta den perfekta ersättaren för succinylkolin (suxametonium). Både mivacurium och doxacurium är ättlingar till tidiga kraftiga försök att syntetisera potenta icke-depolariserande medel med farmakoforer härledda från korskombinationer av det icke-depolariserande medlet, laudexium och det välkända depolariseringsmedlet, succinylkolin ( suxametoniumklorid ). Ironiskt nog uppfanns själva laudexium genom en tvärkombination mellan det prototypiska icke-depolariserande medlet, d-tubokurarin och depolariseringsmedlet, dekametonium . Från 1950-talet till 1970-talet hade det nuvarande konceptet med ett neuromuskulärt blockerande medel med en snabb start och en extremt kort varaktighet inte slagit rot: forskare och kliniker var fortfarande på jakt efter kraftfulla men icke-depolariserande ersättningar saknar histaminfrisättning och de fruktade "återkommande" effekterna som ses med tubokurarin och, ännu viktigare, frånvaron av en depolariserande verkningsmekanism som ses med succinylkolin och dekametonium .
Klinisk farmakologi och farmakokinetik
Den första kliniska prövningen av mivacurium (BW1090U), 1984, genomfördes i en kohort av 63 amerikanska patienter som genomgick kirurgisk anestesi. vid Harvard Medical School på Massachusetts General Hospital , Boston , MA. Preliminära data från studien bekräftade ett löfte för detta medel att framkalla betydligt mindre svårighetsgrad av histaminfrisättning än det som observerades med dess omedelbara föregångare kliniskt testade medel, BW785U77 och BWA444U, som avbröts från ytterligare klinisk utveckling. Mivacurium uppvisade inte den ultrakorte verkningstiden som ses med BW785U; BW A444U gav en mellanliggande verkningstid.
Mivacurium är ett biologiskt nedbrytbart neuromuskulärt blockerande medel på grund av dess nedbrytning av plasmakolinesteraser - esteraserna hydrolyserar snabbt en esterdel som initialt resulterar i två monokvaternära metaboliter av vilka man fortfarande har en intakt esterdel. Den andra estern metaboliseras mycket långsammare, även om avsaknaden av en biskvaternär struktur effektivt avslutar den neuromuskulära blockerande verkan.