Propofol - Propofol

Propofol
Propofol.svg
Ball-and-stick-modell av propofol
Kliniska data
Handelsnamn Diprivan, andra
AHFS / Drugs.com Monografi
Licensdata
graviditet
kategori
beroendet
ansvar
Fysisk: mycket låg ( anfall )
Psykologisk: inga data
Addiction
ansvar
Måttlig
Vägar
administrering
Intravenös
ATC -kod
Rättslig status
Rättslig status
Farmakokinetiska data
Biotillgänglighet NA
Proteinbindning 95–99%
Ämnesomsättning lever glukuronidering
Åtgärdens början 15–30 sekunder
Eliminering halveringstid 1,5–31 timmar
Åtgärdens längd ~ 5-10 minuter
Exkretion Lever
Identifierare
  • 2,6-bis (propan-2-yl) fenol
CAS-nummer
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard 100.016.551 Redigera detta på Wikidata
Kemiska och fysiska data
Formel C 12 H 18 O
Molmassa 178,275  g · mol −1
3D -modell ( JSmol )
  • CC (C) c1cccc (c1O) C (C) C
  • InChI = 1S/C12H18O/c1-8 (2) 10-6-5-7-11 (9 (3) 4) 12 (10) 13/h5-9,13H, 1-4H3 kontrolleraY
  • Nyckel: OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N kontrolleraY
  (kontrollera)

Propofol , som bland annat marknadsförs som Diprivan , är en kortverkande medicin som resulterar i en minskad medvetenhet och brist på minne för händelser . Dess användningsområden inkluderar start och underhåll av generell anestesi , sedation för mekaniskt ventilerade vuxna och procedurell sedation . Det används också för status epilepticus om andra läkemedel inte har fungerat. Det ges genom injektion i en ven , och den maximala effekten tar cirka två minuter att uppstå och varar vanligtvis fem till tio minuter. Propofol används också för medicinsk hjälp vid dö i Kanada .

Vanliga biverkningar av propofol inkluderar oregelbunden hjärtfrekvens , lågt blodtryck , en brännande känsla vid injektionsstället och andningsstopp . Andra allvarliga biverkningar kan innefatta anfall , infektioner på grund av felaktig användning, missbruk och propofol infusionssyndrom med långvarig användning. Medicinen verkar vara säker att använda under graviditeten men har inte studerats väl för användning i detta fall. Det rekommenderas inte för användning under kejsarsnitt . Det är inte smärtstillande , så opioider som morfin kan också användas. huruvida de alltid behövs eller inte är dock inte klart. Propofol antas fungera åtminstone delvis via en receptor för GABA .

Propofol upptäcktes 1977 och godkändes för användning i USA 1989. Det finns på Världshälsoorganisationens lista över viktiga läkemedel . Det finns som en generisk medicinering . Det har kallats amnesi-mjölk (ett spel om " magnesia-mjölk ") på grund av det intravenösa preparatets mjölkliknande utseende och på grund av dess tendens att undertrycka minnesåterkallelse. Propofol används också i veterinärmedicin för anestesi.

Medicinsk användning

Anestesi

För att framkalla generell anestesi är propofol det läkemedel som används nästan alltid och har till stor del ersatt natriumtiopental . Det kan också administreras som en del av en anestesiunderhållsteknik som kallas total intravenös anestesi, med hjälp av antingen manuellt programmerade infusionspumpar eller datorstyrda infusionspumpar i en process som kallas målstyrd infusion (TCI). Propofol används också för att lugna individer som får mekanisk ventilation men inte opereras, till exempel patienter på intensivvårdsavdelningen . Hos kritiskt sjuka patienter är propofol överlägsen lorazepam både vad gäller effektivitet och totalkostnad. Propofol är relativt billigt jämfört med mediciner med liknande användning på grund av kortare ICU -vistelse. En av anledningarna till att propofol anses vara mer effektivt (även om det har en längre halveringstid än lorazepam) är att studier har visat att bensodiazepiner som midazolam och lorazepam tenderar att ackumuleras hos kritiskt sjuka patienter, vilket förlänger sederingen. Propofol har också föreslagits som ett sömnhjälpmedel för kritiskt sjuka vuxna på ICU; dock är detta läkemedels effektivitet vid replikering av de mentala och fysiska aspekterna av sömn för personer på ICU inte klart.

Propofol används ofta istället för natriumtiopental för att starta anestesi eftersom återhämtning från propofol är snabbare och "tydligare".

Propofol kan köras genom en perifer IV eller central linje . Propofol paras ofta med fentanyl (för smärtlindring) hos intuberade och sederade personer. Båda är kompatibla i IV -form.

Procedurell sedering

Propofol används också för procedurell sedering. Dess användning i dessa inställningar resulterar i en snabbare återhämtning jämfört med midazolam . Det kan också kombineras med opioider eller bensodiazepiner . På grund av sin snabba induktion och återhämtningstid används propofol också i stor utsträckning för sedering av spädbarn och barn som genomgår MR . Det används också ofta i kombination med ketamin med minimala biverkningar.

covid-19

I mars 2021 utfärdade US Food and Drug Administration (FDA) ett nödanvändningstillstånd (EUA) för Propofol -Lipuro 1% för att upprätthålla sedering via kontinuerlig infusion hos personer över 16 år med misstänkt eller bekräftad COVID -19 som kräver mekanisk ventilation på en intensivvårdsavdelning . Under omständigheterna i denna nödsituation för folkhälsan skulle det inte vara möjligt att kräva att vårdgivare försöker begränsa Fresenius Propoven 2% Emulsion eller Propofol-Lipuro 1% endast för att användas för patienter med misstänkt eller bekräftad COVID-19; därför begränsar detta tillstånd inte användningen till sådana patienter.

Andra användningsområden

Avrättningar

USA: s delstat Missouri lade till propofol i sitt exekveringsprotokoll i april 2012. Guvernör Jay Nixon stoppade dock den första avrättningen av administrationen av en dödlig dos propofol i oktober 2013 efter hot från Europeiska unionen att begränsa läkemedlets export om det var används för detta ändamål. Storbritannien hade redan förbjudit export av läkemedel eller veterinärmedicin som innehåller propofol till USA.

Fritidsbruk

Rekreationsanvändning av läkemedlet via självadministration har rapporterats men är relativt sällsynt på grund av dess styrka och den nivå av övervakning som krävs för säker användning. Kritiskt gör en brant dos-svarskurva rekreationsanvändning av propofol mycket farlig, och dödsfall från egen administration fortsätter att rapporteras. De kortsiktiga effekterna som söks via fritidsanvändning inkluderar mild eufori, hallucinationer och inhibering.

Fritidsanvändning av läkemedlet har beskrivits bland medicinsk personal, till exempel narkosläkare som har tillgång till läkemedlet. Det är enligt uppgift vanligare bland anestesiläkare vid rotationer med korta viloperioder, eftersom användning generellt ger en väl utvilad känsla. Långvarig användning har rapporterats leda till missbruk .

Uppmärksamhet på riskerna med off-label användning av propofol ökade i augusti 2009 på grund av Los Angeles County coroner slutsats att musik ikon Michael Jackson dog av en blandning av propofol och bensodiazepiner droger lorazepam , midazolam och diazepam den 25 juni 2009. Enligt en efterlysningsbevis av 22 juli 2009 som förseglades av tingsrätten i Harris County, Texas, administrerade Jacksons läkare, Conrad Murray , 25 milligram propofol utspädd med lidokain strax före Jacksons död. Trots detta, och med 2016, propofol var inte på en US Drug Enforcement Administration schema .

Bieffekter

En av propofols vanligaste biverkningar är smärta vid injektion, särskilt i mindre vener. Denna smärta uppstår genom aktivering av smärtreceptorn, TRPA1 , som finns på sensoriska nerver och kan lindras genom förbehandling med lidokain . Mindre smärta upplevs när det infunderas långsammare i en stor ven (antecubital fossa). Patienterna uppvisar stor variation i sitt svar på propofol, som ibland visar djup sedering med små doser.

Ytterligare biverkningar inkluderar lågt blodtryck relaterat till vasodilatation , övergående apné efter induktionsdoser och cerebrovaskulära effekter. Propofol har mer uttalade hemodynamiska effekter jämfört med många intravenösa bedövningsmedel. Rapporter om blodtrycksfall på 30% eller mer tros åtminstone delvis bero på hämning av sympatisk nervaktivitet. Denna effekt är relaterad till dosen och hastigheten för propofoladministration. Det kan också förstärkas av opioida analgetika . Propofol kan också orsaka minskad systemisk kärlresistens , myokardiellt blodflöde och syreförbrukning, möjligen genom direkt vasodilatation. Det finns också rapporter om att det kan orsaka grön missfärgning av urinen.

Även om propofol används kraftigt vid vuxna ICU -inställningar, verkar biverkningarna i samband med propofol vara mer oroande hos barn. På 1990 -talet fick flera rapporterade dödsfall av barn på ICU i samband med propofolsedation att FDA utfärdade en varning.

Som andningsdämpande producerar propofol ofta apné. Ihållande av apné kan bero på faktorer som premedicinering, administrerad dos och administreringshastighet och kan ibland kvarstå längre än 60 sekunder. Möjligen till följd av depression av den centrala inspiratoriska enheten kan propofol producera signifikanta minskningar i andningsfrekvens , minutvolym , tidvattenvolym , medelinspiratorisk flödeshastighet och funktionell kvarvarande kapacitet .

Minskande cerebralt blodflöde, cerebral metabolisk syreförbrukning och intrakraniellt tryck är också kännetecken för propofoladministration. Dessutom kan propofol minska det intraokulära trycket med så mycket som 50% hos patienter med normalt intraokulärt tryck.

En allvarligare men sällsynt biverkning är dystoni . Milda myokloniska rörelser är vanliga, som med andra intravenösa hypnotiska medel. Propofol verkar vara säkert att använda vid porfyri och har inte varit känt för att utlösa malign hyperpyrexi .

Propofol rapporteras också att inducera priapism hos vissa individer och har observerats för att undertrycka REM -sömnstadiet och förvärra den dåliga sömnkvaliteten hos vissa patienter.

Som med alla andra narkosmedel ska propofol administreras endast där lämplig utbildad personal och övervakningsmöjligheter finns, samt korrekt luftvägshantering, tillförsel av extra syre, artificiell ventilation och kardiovaskulär återupplivning.

På grund av dess lipidbas kräver vissa sjukhusfaciliteter IV -slangen (av kontinuerliga propofol -infusioner) att bytas efter 12 timmar. Detta är en förebyggande åtgärd mot mikrobiell tillväxt och infektion.

Propofol infusionssyndrom

En sällsynt men allvarlig bieffekt är propofol infusionssyndrom . Denna potentiellt dödliga metaboliska försämring har rapporterats hos kritiskt sjuka patienter efter en långvarig infusion av högdos propofol, ibland i kombination med katekolaminer och/eller kortikosteroider .

Interaktioner

Propofols andningseffekter ökar om de ges tillsammans med andra andningsdämpande medel , inklusive bensodiazepiner .

Farmakologi

Farmakodynamik

Propofol har föreslagits att ha flera verkningsmekanismer, både genom förstärkning av GABA A- receptoraktivitet och därför fungera som en GABA A- receptor-positiv allosterisk modulator , och därmed sakta ner kanalstängningstiden. Vid höga doser kan propofol kunna aktivera GABA A -receptorer i frånvaro av GABA, och uppträda som en GABA A -receptoragonist också. Propofolanaloger har visat sig också fungera som natriumkanalblockerare . Viss forskning har också föreslagit att endokannabinoidsystemet kan bidra avsevärt till propofols bedövningsverkan och dess unika egenskaper. EEG -forskning om dem som genomgår narkos med propofol finner att det orsakar en framträdande minskning av hjärnans informationsintegrationskapacitet.

Farmakokinetik

Stor injektionsflaska fylld med mjölkvit vätska
En 20 ml ampull med 1% propofolemulsion, som säljs i Australien av Sandoz

Propofol är starkt proteinbundet in vivo och metaboliseras genom konjugering i levern. Den Halveringstiden för eliminering av propofol har uppskattats till mellan 2 och 24 timmar. Den kliniska effektens varaktighet är dock mycket kortare, eftersom propofol snabbt distribueras till perifera vävnader. När den används för IV -sedering försvinner vanligtvis en enda dos propofol inom några minuter. Propofol är mångsidig; läkemedlet kan ges för kort eller långvarig sedering, liksom för generell anestesi. Dess användning är inte associerad med illamående, vilket ofta ses med opioidmedicin. Dessa egenskaper hos snabbstart och återhämtning tillsammans med dess amnestiska effekter har lett till dess utbredda användning för sedering och anestesi.

Historia

John B. Glen , veterinär och forskare vid Imperial Chemical Industries (ICI) ägnade 13 år åt att utveckla propofol, en insats som ledde till att han tilldelades det prestigefyllda Lasker Award 2018 för klinisk forskning. Propofol utvecklades ursprungligen som ICI 35868. Det valdes för utveckling efter omfattande utvärdering och struktur-aktivitetssamband studier av anestetiska potenser och farmakokinetiska profiler av en serie av orto -alkylerad fenoler.

Först identifierades som läkemedelskandidat 1973, kliniska prövningar följde 1977, med en form som lösts i kremofor EL . På grund av anafylaktiska reaktioner mot kremofor togs emellertid denna formulering bort från marknaden och omformulerades därefter som en emulsion av en blandning av sojaolja/propofol i vatten. Den emulgerade formuleringen relanserades 1986 av ICI (nu AstraZeneca ) under varumärket Diprivan. Den för närvarande tillgängliga preparatet är ett% propofol, 10% sojabönolja och 1,2% renad äggfosfolipid som emulgeringsmedel, med 2,25% glycerol som en tonicitet -adjusting medel och natriumhydroxid för att justera pH. Diprivan innehåller EDTA, ett vanligt kelatmedel, som också verkar ensamt (bakteriostatiskt mot vissa bakterier) och synergistiskt med några andra antimikrobiella medel. Nyare generiska formuleringar innehåller natriummetabisulfit eller bensylalkohol som antimikrobiella medel. Propofolemulsion är en mycket ogenomskinlig vit vätska på grund av spridning av ljus från de små (cirka 150 nm) oljedroppar som den innehåller: Tyndall Effect .

Utvecklingar

En vattenlöslig prodrugform , fospropofol , har utvecklats och testats med positiva resultat. Fospropofol bryts snabbt ner av enzymet alkaliskt fosfatas för att bilda propofol. Marknadsförs som Lusedra , denna formulering kanske inte ger smärta vid injektionsstället som ofta uppstår med den konventionella formen av läkemedlet. US Food and Drug Administration (FDA) godkände produkten 2008. Fospropofol är emellertid ett Schedule IV -kontrollerat ämne med DEA ACSCN från 2138 i USA till skillnad från propofol.

Genom införlivande av en azobensen -enhet utvecklades en fotoswitchbar version av propofol (AP2) 2012, som möjliggör optisk styrning av GABA A -receptorer med ljus. År 2013 har ett propofolbindningsställe på däggdjurs GABA A -receptorer identifierats genom fotomärkning med hjälp av ett diazirinderivat . Dessutom visade det sig att hyaluronanpolymeren i synovian kan skyddas från depolymerisering av fria radikaler genom propofol.

Referenser

externa länkar

  • "Propofol" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.
  • GB-patent 1472793 , John B Glen & Roger James, "Farmaceutiska kompositioner", publicerad 1977-05-04, tilldelad Imperial Chemical Industries Ltd