Linezolid - Linezolid

Linezolid

Kliniska data
Uttal	/ L ɪ n ɛ z əl ɪ d , - n eɪ z - /
Handelsnamn	Zyvox, Zyvoxid, andra
AHFS / Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a602004
Licensdata
graviditet kategori
Vägar administrering	Intravenös infusion , genom munnen
Drogklass	Oxazolidinon antibiotikum
ATC -kod
Rättslig status
Rättslig status
Farmakokinetiska data
Biotillgänglighet	~ 100% (muntlig)
Proteinbindning	Låg (31%)
Ämnesomsättning	lever (50–70%, CYP ingår inte)
Eliminering halveringstid	3–7 timmar; längre halveringstid i CSF än plasma
Exkretion	icke-njure, njure och avföring
Identifierare
IUPAC -namn ( S ) -N -({3- [3-fluoro-4- (morfolin-4-yl) fenyl] -2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl} metyl) acetamid
CAS-nummer
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
NIAID ChemDB
PDB -ligand
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard	100.121.520
Kemiska och fysiska data
Formel	C 16 H 20 F N 3 O 4
Molmassa	337,351  g · mol −1
3D -modell ( JSmol )
LER O = C1O [C @@ H] (CNC (= O) C) CN1c3cc (F) c (N2CCOCC2) cc3
InChI InChI = 1S/C16H20FN3O4/c1-11 (21) 18-9-13-10-20 (16 (22) 24-13) 12-2-3-15 (14 (17) 8-12) 19-4- 6-23-7-5-19/h2-3,8,13H, 4-7,9-10H2,1H3, (H, 18,21)/t13-/m0/s1 Y Nyckel: TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N Y
(kontrollera)

Linezolid är ett antibiotikum som används för behandling av infektioner orsakade av grampositiva bakterier som är resistenta mot andra antibiotika. Linezolid är aktivt mot de flesta grampositiva bakterier som orsakar sjukdom, inklusive streptokocker , vankomycinresistenta enterokocker (VRE) och meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA). De huvudsakliga användningsområdena är infektioner i huden och lunginflammation även om det kan användas för en mängd andra infektioner inklusive läkemedelsresistent tuberkulos . Det används antingen genom injektion i en ven eller i munnen.

När det ges under korta perioder är linezolid ett relativt säkert antibiotikum. Det kan användas till personer i alla åldrar och till personer med leversjukdom eller dålig njurfunktion . Vanliga biverkningar vid kortvarig användning inkluderar huvudvärk , diarré , utslag och illamående . Allvarliga biverkningar kan inkludera serotonergt syndrom , benmärgsundertryckning och höga laktatnivåer i blodet , särskilt när de används i mer än två veckor. Om det används under längre perioder kan det orsaka nervskador , inklusive optisk nervskada , vilket kan vara irreversibelt.

Som en proteinsynteshämmare verkar linezolid genom att undertrycka bakteriell proteinproduktion . Detta stoppar antingen tillväxten eller resulterar i bakteriedöd . Även om många antibiotika fungerar på detta sätt, verkar den exakta verkningsmekanismen för linezolid vara unik genom att det blockerar initiering av proteinproduktion, snarare än ett av de senare stegen. Från och med 2014 har bakteriell resistens mot linezolid varit låg. Linezolid är medlem i oxazolidinonklassen läkemedel.

Linezolid upptäcktes i mitten av 1990 -talet och godkändes för kommersiellt bruk år 2000. Det finns på Världshälsoorganisationens lista över viktiga läkemedel . Världshälsoorganisationen klassificerar linezolid som kritiskt viktigt för humanmedicin. Linezolid är tillgängligt som en generisk medicinering .

Medicinsk användning

Den viktigaste användningen av linezolid är behandling av allvarliga infektioner orsakade av aeroba grampositiva bakterier som är resistenta mot andra antibiotika; det ska inte användas mot bakterier som är känsliga för läkemedel med ett smalare spektrum av aktivitet, såsom penicilliner och cefalosporiner . I både populärpressen och den vetenskapliga litteraturen har linezolid kallats för ett "reservantibiotikum" - ett som bör användas sparsamt så att det förblir effektivt som ett sista läkemedel mot potentiellt svårhanterliga infektioner.

I USA är indikationerna för linezolidanvändning som godkänts av US Food and Drug Administration (FDA) behandling av vankomycinresistenta Enterococcus faecium- infektioner , med eller utan bakteriell invasion av blodomloppet ; nosokomiell lunginflammation (sjukhusförvärvad) och samhällsförvärvad lunginflammation orsakad av S. aureus eller S. pneumoniae ; komplicerade hud- och hudstrukturinfektioner (cSSSI) orsakade av mottagliga bakterier, inklusive diabetisk fotinfektion, om inte komplicerat av osteomyelit (infektion i ben och benmärg); och okomplicerade hud- och mjukvävnadsinfektioner orsakade av S. pyogenes eller S. aureus . Tillverkaren avråder från användning av linezolid för lunginflammation som förvärvats i samhället eller okomplicerade hud- och mjukvävnadsinfektioner orsakade av MRSA. I Storbritannien är lunginflammation och cSSSI de enda indikationerna som anges i produktmärkning.

Linezolid verkar vara lika säkert och effektivt för barn och nyfödda som för vuxna.

Hud- och mjukvävnadsinfektioner

En stor metaanalys av randomiserade kontrollerade studier visade att linezolid var mer effektivt än glykopeptidantibiotika (såsom vankomycin och teikoplanin ) och beta-laktamantibiotika vid behandling av hud- och mjukvävnadsinfektioner (SSTI) orsakade av grampositiva bakterier, och mindre studier verkar bekräfta dess överlägsenhet framför teikoplanin vid behandling av alla allvarliga grampositiva infektioner.

Vid behandling av diabetiska fotinfektioner verkar linezolid vara billigare och effektivare än vankomycin. I en öppen studie från 2004 var den lika effektiv som ampicillin/sulbaktam och amoxicillin/klavulansyra och mycket bättre hos patienter med fotsår och utan osteomyelit , men med betydligt högre biverkningar. En metaanalys från 2008 av 18 randomiserade kontrollerade studier visade dock att linezolidbehandling misslyckades lika ofta som andra antibiotika, oavsett om patienter hade osteomyelit.

Vissa författare har rekommenderat att kombinationer av billigare eller mer kostnadseffektiva läkemedel (som co-trimoxazol med rifampicin eller clindamycin ) prövas före linezolid vid behandling av SSTI när mottagligheten hos den orsakande organismen tillåter det.

Lunginflammation

Ingen signifikant skillnad förekommer i behandlingsframgångar mellan linezolid, glykopeptider eller lämpliga beta-laktamantibiotika vid behandling av lunginflammation. Kliniska riktlinjer för behandling av samhällsförvärvad lunginflammation utvecklad av American Thoracic Society och Infectious Diseases Society of America rekommenderar att linezolid reserveras för fall där MRSA har bekräftats som den orsakande organismen, eller när MRSA-infektion misstänks baseras på klinisk presentation. Riktlinjerna från British Thoracic Society rekommenderar det inte som förstahandsbehandling, utan snarare som ett alternativ till vankomycin. Linezolid är också en acceptabel andra linjens behandling för pneumococcal pneumoni som förvärvats av samhället när penicillinresistens finns.

Amerikanska riktlinjer rekommenderar antingen linezolid eller vancomycin som förstahandsbehandling för sjukhusförvärvad (nosokomiell) MRSA-lunginflammation. Vissa studier har föreslagit att linezolid är bättre än vancomycin mot nosokomiell lunginflammation, särskilt ventilatorassocierad lunginflammation orsakad av MRSA, kanske för att linezolid tränger in i bronkialvätskor är mycket högre än för vancomycin. Flera frågor i studiedesign har tagits upp, men ifrågasatte resultat som tyder på överlägsenhet linezolid. Oavsett, linezolids fördelar inkluderar den höga orala biotillgängligheten - som gör det enkelt att byta till oral behandling - och det faktum att dålig njurfunktion inte är ett hinder att använda. Däremot är det mycket svårt att uppnå rätt dos av vancomycin hos patienter med njursvikt .

Övrig

Detta ekokardiogram visar vegetationer på tricuspidventilen (vit pil) orsakad av infektiös endokardit. Patienten fick konventionell behandling med ampicillin , imipenem och glukokortikoider och återhämtade sig helt efter hjärtoperation.

Man tror traditionellt att så kallade "djupa" infektioner-såsom osteomyelit eller infektiös endokardit- bör behandlas med bakteriedödande antibiotika, inte bakteriostatiska. Ändå genomfördes prekliniska studier för att bedöma effekten av linezolid för dessa infektioner, och läkemedlet har använts framgångsrikt för att behandla dem i klinisk praxis. Linezolid verkar vara ett rimligt terapeutiskt alternativ för infektiös endokardit orsakad av multiresistenta grampositiva bakterier, trots brist på bevis av hög kvalitet för att stödja denna användning. Resultaten för behandling av enterokockendokardit har varierat, några fall behandlades framgångsrikt och andra svarade inte på terapi. Låg- till medelkvalitetsbevis ökar också för dess användning vid ben- och ledinfektioner, inklusive kronisk osteomyelit, även om negativa effekter är ett betydande problem när långvarig användning är nödvändig.

I kombination med andra läkemedel har linezolid använts för att behandla tuberkulos . Den optimala dosen för detta ändamål har inte fastställts. Hos vuxna har dosering dagligen och två gånger dagligen använts med god effekt. Många månaders behandling krävs ofta och biverkningsgraden är hög oavsett dosering. Det finns inte tillräckligt med pålitliga bevis på effekt och säkerhet för att stödja denna indikation som en rutinmässig användning.

Linezolid har studerats som ett alternativ till vankomycin vid behandling av febril neutropeni hos cancerpatienter när man misstänker grampositiv infektion. Det är också ett av få antibiotika som diffunderar in i glaskroppen och kan därför vara effektivt vid behandling av endoftalmitis (inflammation i innerfoder och hålrum i ögat) orsakad av mottagliga bakterier. Återigen finns det få bevis för dess användning i denna miljö, eftersom infektiös endoftalmitis behandlas brett och effektivt med vankomycin injicerat direkt i ögat .

Infektioner i centrala nervsystemet

I djurstudier av meningit orsakad av Streptococcus pneumoniae befanns linezolid tränga in väl i cerebrospinalvätska , men dess effektivitet var sämre än för andra antibiotika. Det verkar inte finnas tillräckligt med högkvalitativa bevis för att stödja den rutinmässiga användningen av linezolid för att behandla bakteriell meningit. Ändå har den använts framgångsrikt i många fall av infektion i centrala nervsystemet - inklusive hjärnhinneinflammation - orsakad av mottagliga bakterier, och har också föreslagits som ett rimligt val för denna indikation när behandlingsalternativen är begränsade eller när andra antibiotika har misslyckats. Riktlinjerna för Infectious Diseases Society of America rekommenderar linezolid som förstahandsmedicin för VRE-hjärnhinneinflammation och som ett alternativ till vankomycin för MRSA-meningit. Linezolid verkar överlägset vankomycin vid behandling av gemenskapsförvärvade MRSA-infektioner i centrala nervsystemet, även om mycket få fall av sådana infektioner har publicerats (från och med 2009).

Kateterrelaterade infektioner

I mars 2007 rapporterade FDA resultaten av en randomiserad , öppen , fas III-klinisk studie där linezolid jämfördes med vankomycin vid behandling av kateterrelaterade blodinfektioner . Patienter som behandlats med vancomycin kan bytas till oxacillin eller dikloxacillin om bakterierna som orsakade deras infektion visade sig vara mottagliga och patienter i båda grupperna (linezolid och vancomycin) kunde vid behov få specifik behandling mot gramnegativa bakterier. Själva studien publicerades i januari 2009.

Linezolid förknippades med betydligt större dödlighet än jämförande antibiotika. När data från alla deltagare slogs samman fann studien att 21,5% av de som fick linezolid dog, jämfört med 16% av dem som inte fick det. Skillnaden befanns bero på linezolids underlägsenhet vid behandling av gramnegativa infektioner enbart eller blandade gramnegativa/grampositiva infektioner. Hos deltagare vars infektion berodde på grampositiva bakterier enbart var linezolid lika säkert och effektivt som vankomycin. Mot bakgrund av dessa resultat utfärdade FDA en varning som påminner vårdpersonal om att linezolid inte är godkänt för behandling av kateterrelaterade infektioner eller infektioner orsakade av gramnegativa organismer, och att lämpligare behandling bör sättas in när en gramnegativ infektion bekräftas eller misstänks.

Specifika populationer

Hos vuxna och barn över 12 år ges linezolid vanligtvis var 12: e timme, antingen oralt eller intravenöst. Hos yngre barn och spädbarn ges det var åttonde timme. Inga dosjusteringar krävs hos äldre, hos personer med lätt till måttligt leversvikt eller hos personer med nedsatt njurfunktion. Hos personer som behöver hemodialys bör man vara noga med att ge linezolid efter en session, eftersom dialys tar bort 30-40% av en dos från kroppen; inga dosjusteringar behövs hos personer som genomgår kontinuerlig hemofiltrering , även om tätare administrering kan krävas i vissa fall. Enligt en studie kan linezolid behöva ges oftare än normalt hos personer med brännskador som drabbar mer än 20% av kroppsytan , på grund av ökad nonrenal clearance av läkemedlet.

Linezolid är i amerikansk graviditetskategori C, vilket betyder att det inte har gjorts några adekvata studier av dess säkerhet vid användning av gravida kvinnor, och även om djurstudier har visat mild toxicitet för fostret kan fördelarna med att använda läkemedlet uppväga riskerna. Det passerar också över i bröstmjölk , även om den kliniska betydelsen av detta (om något) är okänd.

Aktivitetsspektrum

Elektronmikroskopi av vankomycinresistenta Enterococcus (överst) och meticillinresistenta Staphylococcus aureus (botten; falska färger)

Linezolid är effektivt mot alla kliniskt viktiga grampositiva bakterier- de vars cellvägg innehåller ett tjockt lager av peptidoglykan och inget yttre membran- särskilt Enterococcus faecium och Enterococcus faecalis (inklusive vancomycinresistenta enterokocker ), Staphylococcus aureus (inklusive meticillinresistent Staphylococcus aureus , MRSA), Streptococcus agalactiae , Streptococcus pneumoniae , Streptococcus pyogenes , viridansgruppen streptokocker , Listeria monocytogenes och Corynebacterium -arter (den senare är bland de mest mottagliga för linezolid, med lägsta hämmande koncentration rutinmässigt under 0,5 mg/L). Linezolid är också mycket aktivt in vitro mot flera mykobakterier . Det verkar vara mycket effektivt mot Nocardia , men på grund av höga kostnader och potentiellt allvarliga negativa effekter har författare rekommenderat att det kombineras med andra antibiotika eller reserveras för fall som har misslyckats med traditionell behandling.

Linezolid anses vara bakteriostatiskt mot de flesta organismer - det vill säga det stoppar deras tillväxt och reproduktion utan att faktiskt döda dem - men har viss bakteriedödande (dödande) aktivitet mot streptokocker. Vissa författare har noterat att, trots sin bakteriostatiska effekt in vitro , "uppträder" linezolid som ett bakteriedödande antibiotikum in vivo eftersom det hämmar produktionen av toxiner av stafylokocker och streptokocker. Det har också en post-antibiotisk effekt som varar en till fyra timmar för de flesta bakterier, vilket innebär att bakterietillväxten tillfälligt undertrycks även efter att läkemedlet avbryts.

Gramnegativa bakterier

Linezolid har ingen kliniskt signifikant effekt på de flesta gramnegativa bakterier . Pseudomonas och Enterobacteriaceae , till exempel, är inte mottagliga. In vitro är den aktiv mot Pasteurella multocida , Fusobacterium , Moraxella catarrhalis , Legionella , Bordetella och Elizabethkingia meningoseptica , och måttligt aktiv (med en lägsta hämmande koncentration för 90% av stammarna på 8 mg/L) mot Haemophilus influenzae . Det har också använts med stor effekt som en andrahandsbehandling för Capnocytophaga- infektioner.

Jämförbara antibiotika

Linezolids spektrum av aktivitet mot grampositiva bakterier liknar det för glykopeptidantibiotikumet vancomycin , som länge varit standarden för behandling av MRSA-infektioner, och de två läkemedlen jämförs ofta. Andra jämförbara antibiotika inkluderar glykopeptidantibiotika såsom teikoplanin (handelsnamn Targocid), dalbavancin (Dalvance) och telavancin (Vibativ); quinupristin/dalfopristin (Synercid, en kombination av två streptograminer , inte aktiv mot E. faecalis ); daptomycin (Cubicin, en lipopeptid ); och ceftobiprol (Zevtera, ett femte generationens cefalosporin ). Linezolid är den enda som kan tas i munnen för behandling av systemiska infektioner. I framtiden kan oritavancin och iclaprim vara användbara orala alternativ till linezolid - båda är i de tidiga stadierna av klinisk utveckling.

Biverkningar

När det används under korta perioder är linezolid ett relativt säkert läkemedel. Vanliga biverkningar av linezolid -användning (de som förekommer hos mer än 1% av de som tar linezolid) inkluderar diarré (rapporterad av 3-11% av deltagarna i kliniska prövningar), huvudvärk (1-11%), illamående (3–10%), kräkningar (1–4%), utslag (2%), förstoppning (2%), förändrad smakuppfattning (1-2%) och missfärgning av tungan (0,2–1%). Svampinfektioner som trast och vaginal candidiasis kan också förekomma då linezolid undertrycker normal bakterieflora och öppnar en nisch för svampar (så kallad antibiotisk candidiasis ). Mindre vanliga (och potentiellt allvarligare) biverkningar inkluderar allergiska reaktioner, pankreatit och förhöjda transaminaser , vilket kan vara ett tecken på leverskada. Till skillnad från vissa antibiotika, såsom erytromycin och kinoloner , har linezolid ingen effekt på QT -intervallet , ett mått på elektrisk elektrisk ledning . Biverkningar hos barn liknar de som uppstår hos vuxna.

Liksom nästan alla antibiotika har linezolid associerats med Clostridium difficile -associerad diarré (CDAD) och pseudomembranös kolit , även om det senare är ovanligt och förekommer hos ungefär var tionde patient i kliniska prövningar. C. difficile verkar vara mottaglig för linezolid in vitro , och linezolid ansågs till och med vara en möjlig behandling för CDAD.

Långvarig användning

Benmärgsundertryckning , särskilt kännetecknad av trombocytopeni (lågt antal trombocyter), kan förekomma under linezolidbehandling; det verkar vara den enda negativa effekten som uppträder betydligt oftare med linezolid än med glykopeptider eller beta-laktamer. Det är ovanligt hos patienter som får läkemedlet i 14 dagar eller färre, men förekommer mycket oftare hos patienter som får längre behandlingar eller som har njursvikt. En fallrapport från 2004 föreslog att pyridoxin (en form av vitamin B ₆ ) kunde vända anemi och trombocytopeni orsakad av linezolid, men en senare större studie fann ingen skyddande effekt.

Långvarig användning av linezolid har också associerats med kemoterapiinducerad perifer neuropati , en progressiv och bestående ofta irreversibel stickande domningar, intensiv smärta och överkänslighet mot kyla, som börjar i händer och fötter och ibland involverar armar och ben. Kemoterapidroger associerade med CIPN inkluderar talidomid , epotilonerna som ixabepilon , vinca- alkaloiderna vincristin och vinblastin , taxanerna paklitaxel och docetaxel , proteasomhämmare som bortezomib och platinabaserade läkemedel cisplatin , oxaliplatin och karboplatin . och optisk neuropati , som är vanligast efter flera månaders behandling och också kan vara irreversibel. Även om skademekanismen fortfarande är dåligt förstådd, har mitokondriell toxicitet föreslagits som en orsak; linezolid är giftigt för mitokondrier , troligen på grund av likheten mellan mitokondriella och bakteriella ribosomer . Laktacidos , en potentiellt livshotande ansamling av mjölksyra i kroppen, kan också uppstå på grund av mitokondriell toxicitet. På grund av dessa långsiktiga effekter rekommenderar tillverkaren varje vecka fullständiga blodvärden under linezolid-terapi för att övervaka eventuell benmärgsundertryckning och rekommenderar att behandlingen inte varar mer än 28 dagar. Ett mer omfattande övervakningsprotokoll för tidig upptäckt av toxicitet hos allvarligt sjuka patienter som får linezolid har utvecklats och föreslagits av ett team av forskare i Melbourne, Australien. Protokollet innehåller blodprov två gånger i veckan och leverfunktionstester ; mätning av serumlaktatnivåer , för tidig upptäckt av mjölksyraacidos; en översyn av alla mediciner som patienten tar, avbryter användningen av de som kan interagera med linezolid; och regelbundna ögon- och neurologiska undersökningar hos patienter som ska få linezolid under längre tid än fyra veckor.

De negativa effekterna av långtidsbehandling med linezolid identifierades först under övervakning efter marknadsföring. Benmärgsundertryckning identifierades inte under fas III -studier, där behandlingen inte översteg 21 dagar. Även om vissa deltagare i tidiga prövningar upplevde trombocytopeni, befanns det vara reversibelt och förekom inte signifikant oftare än i kontroller (deltagare som inte tog linezolid). Det har också funnits rapporter om anfall efter marknadsföring , och från och med 2009, ett enda fall var och en av Bells pares (förlamning av ansiktsnerven ) och njurtoxicitet . Bevis för proteinsynteshämning i däggdjursceller genom linezolid har publicerats.

Interaktioner

Linezolid är en svag, icke -selektiv, reversibel monoaminoxidashämmare (MAO -hämmare) och ska inte användas samtidigt med andra MAO -hämmare, stora mängder tyraminrika livsmedel (som fläsk, åldrade ostar, alkoholhaltiga drycker eller rökt och inlagd mat) ) eller serotonerga läkemedel. Det har rapporterats efter marknadsföring om serotonergt syndrom när linezolid gavs med eller strax efter att serotonerga läkemedel avbröts, särskilt selektiva serotoninåterupptagshämmare som paroxetin och sertralin . Det kan också öka blodtryckshöjande effekter av sympatomimetiska läkemedel som pseudoefedrin eller fenylpropanolamin . Det ska inte heller ges i kombination med petidin ( meperidin ) under några omständigheter på grund av risken för serotonergt syndrom .

Linezolid inte hämmar eller inducerar den cytokrom P450 (CYP) -systemet, som ansvarar för metabolismen av många vanliga läkemedel, och därför har inte några CYP relaterade interaktioner.

Farmakologi

Farmakodynamik

Förenklad schematisk översättning av mRNA. Linezolid upptar A -platsen (i mitten) och förhindrar tRNA från att binda.

Linezolid, liksom andra oxazolidinoner, är en bakteriell proteinsynteshämmare och en svag, icke-selektiv , reversibel monoaminoxidashämmare . Som proteinsynteshämmare stoppar linezolid tillväxt och reproduktion av bakterier genom att störa translation av messenger -RNA (mRNA) till proteiner i bakteriella ribosomer . Linezolid hämmar translation vid det första steget av proteinsyntes, initiering , till skillnad från de flesta andra proteinsynteshämmare, som hämmar töjning . Det gör det genom att förhindra bildandet av initieringskomplexet, bestående av 30S- och 50S -subenheterna i ribosomen, tRNA och mRNA. Linezolid binder till 23S -delen av 50S -subenheten (centrum för peptidyltransferasaktivitet ), nära bindningsställena för kloramfenikol , lincomycin och andra antibiotika. På grund av denna unika verkningsmekanism är korsresistens mellan linezolid och andra proteinsynteshämmare mycket sällsynt eller obefintlig.

I 2008, den kristallstrukturen av linezolid bunden till 50S-subenheten av en ribosom från arkeiska Haloarcula marismortui belystes av en grupp forskare från Yale University och deponerades i Protein Data Bank . Ett annat team 2008 bestämde strukturen för linezolid bunden till en 50S -subenhet av Deinococcus radiodurans . Författarna föreslog en förfinad modell för verkningsmekanismen för oxazolidinoner och fann att linezolid upptar A -platsen för 50S ribosomal subenhet, vilket inducerar en konformationsförändring som hindrar tRNA från att komma in på platsen och slutligen tvinga tRNA att separera från ribosomen.

Farmakokinetik

Största metaboliter av linezolid

En av fördelarna med linezolid är att det har en absolut oral biotillgänglighet på 100% på grund av dess snabba och fullständiga absorption efter oral administrering ; med andra ord når hela dosen blodomloppet, som om den hade fått intravenöst . Detta innebär att personer som får intravenös linezolid kan bytas till oralt linezolid så snart deras tillstånd tillåter det, medan jämförbara antibiotika (som vankomycin och quinupristin/dalfopristin) endast kan ges intravenöst. Att ta linezolid med mat saktar upp absorptionen något, men området under kurvan påverkas inte.

Linezolids plasmaproteinbindning är cirka 31% (intervall 4–32% ) och distributionsvolymen vid steady state är i genomsnitt 36,1–47,3  liter hos friska vuxna frivilliga. Maximala plasmakoncentrationer ( _Cmax ) uppnås en till två timmar efter administrering av läkemedlet. Linezolid är lätt distribueras till alla vävnader i kroppen bortsett från ben matris och vit fettvävnad . Koncentrationen av linezolid i epitelfodervätskan (ELF) i nedre luftvägarna är minst lika med och ofta högre än den som uppnås i serum (vissa författare har rapporterat bronkialvätskekoncentrationer upp till fyra gånger högre än serumkoncentrationer ), som kan redogöra för dess effekt vid behandling av lunginflammation. En metaanalys av kliniska prövningar visade dock att linezolid inte var överlägset vankomycin , vilket uppnår lägre koncentrationer i ELF. Cerebrospinalvätskekoncentrationer varierar; topp CSF -koncentrationer är lägre än serumkoncentrationer, på grund av långsam diffusion över blod -hjärnbarriären , och nedgångskoncentrationer i CSF är högre av samma anledning. Den genomsnittliga halveringstiden är tre timmar för barn, fyra timmar för tonåringar och fem timmar för vuxna.

Linezolid metaboliseras i levern genom oxidation av morfolinringen , utan inblandning av cytokrom P450 -systemet. Denna metaboliska väg leder till två stora inaktiva metaboliter (som var och en står för cirka 45% och 10% av en utsöndrad dos vid steady state), en mindre metabolit och flera spårmetaboliter, varav ingen står för mer än 1% av en utsöndrad dos. Utsläpp av linezolid varierar med ålder och kön; den är snabbast hos barn (vilket står för den kortare halveringstiden) och verkar vara 20% lägre hos kvinnor än hos män. Det finns en stark korrelation mellan linezolid clearance och kreatininclearance.

Kemi

Vid fysiologiskt pH (7,4) existerar linezolid i ett oladdat tillstånd. Det är måttligt vattenlösligt (cirka 3 mg/ml), med en log P på 0,55.

Numrerad struktur av linezolid, som visar farmakoforen som krävs för god aktivitet (i blått) och önskvärda strukturella drag (i orange).

Oxazolidinon farmakofor -den kemisk "mall" väsentlig för antimikrobiella aktivitets -consists av en 1,3-oxazolidin-2-on -delen med en aryl -grupp vid position 3 och en S - metylgrupp , med en annan substituent, fäst vid den, vid position 5 (den R - enantiomerer av alla oxazolidinoner saknar antibiotiska egenskaper). Förutom denna viktiga kärna innehåller linezolid också flera strukturella egenskaper som förbättrar dess effektivitet och säkerhet. En acetamidsubstituent i 5-metylgruppen är det bästa valet när det gäller antibakteriell effekt och används i alla de mer aktiva oxazolidinoner som utvecklats hittills; I själva verket gör att läkemedlet förlorar för långt från en acetamidgrupp vid denna position läkemedlet förlorar sin antimikrobiella kraft, även om svag till måttlig aktivitet bibehålls när vissa isosteriska grupper används. En fluoratom vid 3 ′-positionen fördubblas praktiskt taget in vitro och in vivo- aktivitet, och den elektrondonerande kväveatomen i morfolinringen hjälper till att upprätthålla hög antibiotikakraft och en acceptabel säkerhetsprofil.

Den antikoagulerande rivaroxaban (Xarelto) bär en slående strukturella likhet med linezolid; båda läkemedlen delar oxazolidinon -farmakoforen, som skiljer sig endast från tre områden (en extra keton och klortiofen , och saknar fluoratomen). Denna likhet tycks dock inte ha någon klinisk betydelse.

Syntes

Linezolid är ett helt syntetiskt läkemedel: det förekommer inte i naturen (till skillnad från erytromycin och många andra antibiotika) och utvecklades inte genom att bygga på ett naturligt förekommande skelett (till skillnad från de flesta beta-laktamer , som är semisyntetiska ). Många metoder finns tillgängliga för oxazolidinonsyntes, och flera vägar för syntes av linezolid har rapporterats i kemilitteraturen. Trots goda avkastningar är den ursprungliga metoden (utvecklad av Upjohn för pilotanläggning -skalig produktion av linezolid och eperezolid) lång, kräver användning av dyra kemikalier -som palladium på kol och de mycket känsliga reagenserna metansulfonylklorid och n -butyllitium -och behöver förhållanden med låg temperatur. Mycket av den höga kostnaden för linezolid har tillskrivits kostnaden för dess syntes. En något mer kortfattad och kostnadseffektiv väg som är bättre lämpad för storskalig produktion patenterades av Upjohn 1998.

Senare synteser har inkluderat en " atomekonomisk " metod utgående från D- mannitol , utvecklad av det indiska läkemedelsföretaget Dr. Reddy's och rapporterad 1999, och en rutt från ( S ) -glyceraldehydacetonid (framställd av askorbinsyra ), utvecklad av ett team av forskare från Hunan Normal University i Changsha , Hunan , Kina. Den 25 juni 2008, under den 12: e årliga Green Chemistry and Engineering Conference i New York, rapporterade Pfizer utvecklingen av deras "andra generationens" syntes av linezolid: en konvergent , grön syntes som börjar från ( S )- epiklorhydrin , med högre utbyte och en minskning av totalt avfall med 56%.

Motstånd

Förvärvad resistens mot linezolid rapporterades redan 1999, hos två patienter med svår, multiresistent Enterococcus faecium- infektion som fick läkemedlet genom ett medkännande program. Linezolidresistent Staphylococcus aureus isolerades första gången 2001.

I USA har motståndet mot linezolid övervakats och spårats sedan 2004 genom ett program med namnet LEADER, som (från 2007) genomfördes på 60 medicinska institutioner i hela landet. Motståndet har förblivit stabilt och extremt lågt-mindre än hälften av en procent av isolaten totalt sett och mindre än en tiondel av en procent av S. aureus- prover. Ett liknande, världsomspännande program - "Zyvox Annual Appraisalal of Potency and Spectrum Study", eller ZAAPS - har genomförts sedan 2002. Från och med 2007 var det övergripande motståndet mot linezolid i 23 länder mindre än 0,2%, och det fanns inget bland streptokocker. Resistens hittades bara i Brasilien, Kina, Irland och Italien, bland koagulas-negativa stafylokocker (0,28%av provresistenta), enterokocker (0,11%) och S. aureus (0,03%). I Storbritannien och Irland hittades inget motstånd hos stafylokocker som samlats in från bakteriemi -fall mellan 2001 och 2006, även om resistens hos enterokocker har rapporterats. Vissa författare har förutspått att resistensen hos E. faecium kommer att öka om linezolidanvändningen fortsätter på nuvarande nivåer eller ökar. Ändå fortsätter linezolid att vara ett viktigt antimikrobiellt medel med nästan fullständig aktivitet (0,05% resistens).

Mekanism

De flesta gramnegativa bakteriernas inneboende resistens mot linezolid beror på aktiviteten hos effluxpumpar , som aktivt "pumpar" linezolid ut ur cellen snabbare än den kan ackumuleras.

Grampositiva bakterier utvecklar vanligtvis resistens mot linezolid som ett resultat av en punktmutation som kallas G2576T , i vilken en guaninbas ersätts med tymin i baspar 2576 av generna som kodar för 23S ribosomalt RNA. Detta är den vanligaste resistensmekanismen hos stafylokocker, och den enda som hittills är känd i isolat av E. faecium . Andra mekanismer har identifierats i Streptococcus pneumoniae (inklusive mutationer i ett RNA -metyltransferas som metylerar G2445 av 23S rRNA och mutationer som orsakar ökat uttryck av ABC -transportgener ) och i Staphylococcus epidermidis .

Historia

De oxazolidinoner har varit kända som MAO-hämmare sedan slutet av 1950-talet. Deras antimikrobiella egenskaper upptäcktes av forskare vid EI duPont de Nemours på 1970 -talet. I 1978, DuPont patenterade en serie oxazolidinonderivat såsom varande effektiva vid behandling av bakterie- och svampväxtsjukdomar , och i 1984, beskrivs ett annat patent deras användbarhet vid behandling av bakterieinfektioner hos däggdjur . 1987 presenterade DuPont -forskare en detaljerad beskrivning av oxazolidinonerna som en ny klass av antibiotika med en ny verkningsmekanism . Tidiga föreningar visade sig dock producera levertoxicitet och utvecklingen avbröts.

Pharmacia & Upjohn (nu en del av Pfizer) startade sitt eget forskningsprogram för oxazolidinon på 1990 -talet. Studier av föreningarnas struktur -aktivitetsförhållanden ledde till utvecklingen av flera underklasser av oxazolidinonderivat, med varierande säkerhetsprofiler och antimikrobiell aktivitet. Två föreningar betraktades som läkemedelskandidater: eperezolid (kodnamn PNU-100592 ) och linezolid ( PNU-100766 ). I de prekliniska utvecklingsstadierna var de likartade vad gäller säkerhet och antibakteriell aktivitet, så de togs till fas I -kliniska prövningar för att identifiera eventuell skillnad i farmakokinetik . Linezolid visade sig ha en farmakokinetisk fördel-som endast krävde två gånger dagligen, medan eperezolid måste ges tre gånger om dagen för att uppnå liknande exponering-och fortsatte därför med ytterligare försök. Den amerikanska Food and Drug Administration (FDA) godkänt linezolid den 18 april 2000. Godkännande följt i Brasilien (juni 2000), Storbritannien (januari 2001), Japan och Kanada (april 2001), Europa (under 2001), och andra länder i Latinamerika och Asien.

Från och med 2009 var linezolid det enda oxazolidinonantibiotikum som fanns tillgängligt. Andra medlemmar i denna klass har gått in i utveckling, till exempel posizolid (AZD2563), ranbezolid (RBx 7644) och radezolid (RX-1741). År 2014 godkände FDA tedizolidfosfat , ett andra generations oxazolidinonderivat, för akut bakteriell hud- och hudstrukturinfektion.

Samhälle och kultur

Ekonomi

Linezolid var ganska dyrt 2009; en behandling kan kosta en eller två tusen amerikanska dollar för läkemedlet enbart, för att inte tala om andra kostnader (t.ex. de som är förknippade med sjukhusvistelse). I och med att medicinen har blivit generisk har priset sjunkit. I Indien från och med 2015 kostar en månad linezolid, som skulle användas för att behandla tuberkulos, cirka US $ 60.

Men eftersom intravenös linezolid kan bytas till en oral formulering (tabletter eller oral lösning) utan att äventyra effekten, kan människor släppas ut från sjukhuset relativt tidigt och fortsätta behandlingen hemma, medan hembehandling med injicerbara antibiotika kan vara opraktiskt. Att minska sjukhusvistelsen minskar den totala behandlingskostnaden, även om linezolid kan ha en högre anskaffningskostnad - det kan vara dyrare än jämförbara antibiotika.

Studier har genomförts i flera länder med olika hälso- och sjukvårdsmodeller för att bedöma kostnadseffektiviteten av linezolid jämfört med glykopeptider som vankomycin eller teikoplanin. I de flesta länder var linezolid mer kostnadseffektivt än jämförbara antibiotika för behandling av sjukhusförvärvad lunginflammation och komplicerade hud- och hudstrukturinfektioner, antingen på grund av högre botemedel och överlevnad eller lägre totala behandlingskostnader.

År 2009 betalade Pfizer 2,3 miljarder dollar och ingick ett företagsintegritetsavtal för att lösa avgifter om att det hade felmärkt och olagligt marknadsfört fyra läkemedel och orsakat falska påståenden att lämnas in till statliga hälsoprogram för användningar som inte hade godkänts av USA: s livsmedel och Drogadministration. 1,3 miljarder dollar betalades för att lösa brottsanklagelser för olaglig marknadsföring av den antiinflammatoriska valdecoxib , medan 1 miljard dollar betalades i civila böter avseende illegal marknadsföring av tre andra droger, inklusive Zyvox.

Märkesnamn

Referenser

externa länkar

• "Linezolid" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.