Indolalkaloid - Indole alkaloid

Strukturformel för indol

Indolalkaloider är en klass av alkaloider som innehåller en strukturell del av indol ; många indolalkaloider inkluderar också isoprengrupper och kallas sålunda terpenindol eller secologanin tryptaminalkaloider. Den innehåller mer än 4100 kända olika föreningar och är en av de största klasserna av alkaloider. Många av dem har betydande fysiologisk aktivitet och några av dem används inom medicin. Den aminosyra tryptofan är den biokemiska föregångare till indol alkaloider.

Historia

Pierre Joseph Pelletier (1788-1842), upptäckaren av stryknin och en av grundarna av alkaloid kemi

Verkningen av vissa indolalkaloider har varit känd i evigheter. Aztekerna använde psilocybinsvamparna som innehåller alkaloider psilocybin och psilocin . Den blommande växten Rauvolfia serpentina som innehåller reserpin var en vanlig medicin i Indien omkring 1000 f.Kr. Afrikaner använde rötterna av perenna regnskog buske Iboga , vilka innehåller ibogain , såsom en stimulant. En infusion av frön från Calabar gavs till personer som anklagats för brott i Nigeria : dess avvisning med magen betraktades som ett tecken på oskuld, annars dödades personen genom fysostigmin , som finns i växten och som orsakar förlamning i hjärtat och lungorna.

Konsumtion av råg och relaterade spannmål som är förorenade med svampen Claviceps purpurea orsakar ergotförgiftning och ergotism hos människor och andra däggdjur. Förhållandet mellan ergot och ergotism upprättades först 1717, och alkaloid ergotamin , en av de viktigaste aktiva ingredienserna i ergot, isolerades 1918.

Den första indolalkaloiden, strychnine , isolerades av Pierre Joseph Pelletier och Joseph Bienaimé Caventou 1818 från växterna av släktet Strychnos . Den korrekta strukturformeln för stryknin bestämdes först 1947, även om förekomsten av indolkärnan i strukturen av stryknin fastställdes något tidigare. Indole själv erhölls först av Adolf von Baeyer 1866 under sönderdelning av Indigo .

Klassificering

Beroende på deras biosyntes skiljer man sig från två typer av indolalkaloider; isoprenoider och icke-isoprenoider. De senare inkluderar terpenoidstrukturelement , syntetiserade av levande organismer från dimetylallylpyrofosfat (DMAPP) och/eller isopentenylpyrofosfat (IPP):

Det finns också rent strukturella klassificeringar baserade på närvaron av karbazol , β-karbolin eller andra enheter i kolskelettet i alkaloidmolekylen. Ungefär 200 dimeriska indolalkaloider är kända med två indolgrupper.

Icke-isoprenoida indolalkaloider

Tryptamin
Serotonin
Fysostigmin
β-karbolin
Harminera
Canthinone

Antalet kända icke-isoprenoida indolalkaloider är litet jämfört med antalet indolalkaloider.

Enkla indolderivat

Ett av de enklaste och ändå utbredda indolderivaten är de biogena aminerna tryptamin och 5-hydroxytryptamin ( serotonin ). Även om deras tilldelning till alkaloid inte är allmänt accepterad, finns de båda i växter och djur. Tryptaminskelettet är en del av de allra flesta indolalkaloiderna. Till exempel är N , N - dimetyltryptamin (DMT), psilocin och dess fosforylerade psilocybin de enklaste derivaten av tryptamin. Vissa enkla indolalkaloider innehåller inte tryptamin, såsom gramin och glykosolin (det senare är ett derivat av karbazol ). Camalexin är en enkel indolalkaloid som produceras av växten Arabidopsis thaliana , som ofta används som modell för växtbiologi.

Enkla derivat av β-karbolin

Huvudartikel: beta-karbolin

Förekomsten av β-karbolinalkaloider är associerad med enkelheten att bilda β-karbolinkärnan från tryptamin i den intramolekylära Mannich-reaktionen . Enkla (icke-isoprenoida) β-karbolinderivat inkluderar harmin , harmalin , harmane och en lite mer komplex struktur av kantinon. Harmaline isolerades första gången 1838 av Göbel och harmine 1848 av Fritzche.

Pyrolo-indolalkaloider

Pyrolo-indolalkaloider bildar en relativt liten grupp tryptaminderivat. De produceras genom metylering av indolkärnan vid position 3 och den efterföljande nukleofila tillsatsen vid kolatomen i positioner 2 med stängning av etylaminogruppen i en ring. En typisk representant för denna grupp är fysostigmin , som isolerades av Jobst och Hesse 1864.

Isoprenoid indolalkaloider

Struktur av lyserginsyra - tryptofanfragmentet är gult och isoprenoiddelen från DMAPP är blå

Isoprenoid indolalkaloider inkluderar rester av tryptofan eller tryptamin och isoprenoid byggstenar härledda från dimetylallylpyrofosfat och isopentenylpyrofosfat .

Ergot alkaloider

Ergotalkaloider är en klass av hemiterpenoidindolalkaloider relaterade till lyserginsyra , som i sin tur bildas i en flerstegsreaktion som involverar tryptofan och DMAPP. Många ergotalkaloider är amider av lyserginsyra. Den enklaste sådan amid är ergin , och mer komplex kan särskiljas i följande grupper:

Ergotinin, upptäckt 1875, och ergotoxin (1906) visade sig därefter vara en blandning av flera alkaloider. I ren form isolerades de första ergotalkaloiderna, ergotamin och dess isomerergotaminin av Arthur Stoll 1918.

Monoterpenoid indoler Alkaloider eller Secologanin Tryptamine Alkaloids

De flesta monoterpenoidalkaloider inkluderar ett 9 eller 10 kolfragment (fet i bilden) (härrör från secologanin ), och konfigurationen tillåter gruppering till Corynanthe , Iboga och Aspidosperma klasser. Den monoterpenoida delen av deras kolskelett illustreras nedan på exemplet med alkaloider ajmalicin och katarantin. De inringade kolatomer saknas i de alkaloider som innehåller C 9 -fragmentet istället för C 10 .

Monoterpenoid indolalkaloider 1.png

Corynanthe alkaloider inkluderar det oförändrade skelettet av secologanin, som modifieras i Iboga och Aspidosperma alkaloider. Några representativa monoterpenoidindolalkaloider:

Typ Antal kolatomer i monoterpenoidfragmentet
C 9 C 10
Corynanthe Ajmaline , aquamycin, strychnine , brucine Ajmalicin, yohimbin , reserpin , sarpagin, mitragynin
Iboga Ibogaine , ibogamine Voacangine , katarantin
Aspidosperma Eburnamin Tabersonin, vindolin, vincamin

Det finns också en liten grupp alkaloider i växten Aristotelia - cirka 30 föreningar, varav den viktigaste är peduncularine - som innehåller en monoterpenoid C 10 -del som inte kommer från secologanin.

Bisindolalkaloider

Dimerer av striktosidinderivat, löst kallade bisindoler men mer komplicerade än så. Mer än 200 dimeriska indolalkaloider är kända. De produceras i levande organismer genom dimerisering av monomera indolbaser, i följande reaktioner:

Voacamins kemiska struktur. Png
Villalstonine.svg
Toxiferine I.png
Vinblastine.svg
Voacamine Villalstonine Toxiferin Vinblastine

Förutom bisindolalkaloider finns dimeriska alkaloider som bildas genom dimerisering av indolmonomeren med en annan typ av alkaloid. Ett exempel är tubulosin bestående av indol- och isokinolinfragment .

Fördelning i naturen

Växterna som är rika på icke-isoprenoida indolalkaloider inkluderar harmala ( Peganum harmala ), som innehåller harmane, harmine och harmalin och Calabar-bönor ( Physostigma venenosum ) som innehåller fysostigmin . Vissa medlemmar av familjen Convolvulaceae , särskilt Ipomoea violacea och Turbina corymbosa , innehåller ergoliner och lysergamider . Trots den stora strukturella mångfalden är de flesta monoterpenoida indolalkaloiderna lokaliserade i tre familjer av dikotyledonväxter : Apocynaceae (släkten Alstonia , Aspidosperma , Rauvolfia och Catharanthus ), Rubiaceae ( Corynanthe ) och Loganiaceae ( Strychnos ).

Indolalkaloider finns också i svampar. Till exempel innehåller psilocybinsvamp derivat av tryptamin och Claviceps innehåller derivat av lyserginsyra. Huden på många padda arter av släktet Bufo innehåller ett derivat av tryptamin, bufotenin , och huden och giftet av arten Bufo alvarius ( Colorado River padda ) innehåller 5-MeO-DMT . Serotonin , som är en viktig signalsubstans hos däggdjur, kan också hänföras till enkla indolalkaloider.

Biosyntes

Biogenetisk föregångare till alla indolalkaloider är aminosyran tryptofan . För de flesta av dem är det första syntessteget dekarboxylering av tryptofan för att bilda tryptamin . Dimetyltryptamin (DMT) bildas av tryptamin genom metylering med deltagande av koenzym av S-adenosylmetionin (SAM). Psilocin produceras genom spontan defosforylering av psilocybin .

I biosyntesen av serotonin är mellanprodukten inte tryptamin utan 5-hydroxitryptofan, som i sin tur dekarboxyleras för att bilda 5-hydroxytryptamin (serotonin).

Serotonin biosyntes.png

Biosyntes av β-karbolinalkaloider sker genom bildandet av Schiff-bas från tryptamin och aldehyd (eller ketosyra ) och efterföljande intramolekylär Mannich-reaktion , där C (2) kolatomen i indolen fungerar som en nukleofil . Därefter aromaticiteten återställs via förlust av en proton vid C (2) -atom. Det resulterande tetrahydro-p-karbolinskelettet oxiderar sedan gradvis till dihydro-p-karbolin och p-karbolin. Vid bildandet av enkla β-karbolinalkaloider, såsom harmin och harmalin, fungerar pyruvinsyra som ketosyra. Vid syntesen av monoterpenoidindolalkaloider spelar sekologanin rollen som aldehyd. Pirroloindolalkaloider syntetiseras i levande organismer på ett liknande sätt.

Betakarbolindel biosyntes.png

Biosyntes av ergotalkaloider börjar med alkylering av tryptofan med dimetylallylpyrofosfat (DMAPP), där kolatomen C (4) i indolkärnan spelar rollen som nukleofilen. Den resulterande 4-dimetylallyl-L-tryptofan genomgår N-metylering. Ytterligare produkter av biosyntes är kanoklavin-I och agroklavin-det senare hydroxyleras till elymoklavin, vilket i sin tur oxiderar till paspalsyra . I processen med allylarrangemang omvandlas paspalsyra till lyserginsyra.

Lyserginsyra biosyntes.png

Biosyntes av monoterpenoidindolalkaloider börjar med Mannich -reaktionen av tryptamin och sekologanin; det ger striktosidin som omvandlas till 4,21-dehydrogeissoschizine. Därefter fortsätter biosyntesen för de flesta alkaloider som innehåller den oförstörda monoterpenoiddelen ( Corynanthe -typen) genom cyklisering med bildning av katenamin och efterföljande reduktion till ajmalicin i närvaro av nikotinamid -adenindinukleotidfosfat (NADPH). I biosyntesen av andra alkaloider omvandlas 4,21-dehydrogeissoschizine först till preakuammicine (en alkaloid av subtyp strychnos, typ Corynanthe ) som ger upphov till andra alkaloider av subtyp strychnos och av typerna Iboga och Aspidosperma . Bisindolalkaloider vinblastin och vincristin produceras i reaktionen som involverar katarantin (alkaloid av typ Iboga ) och vindolin (typ Aspidosperma ).

Terpenoid indoles biosynthesis.png

Fysiologisk aktivitet

Tryptamin (vänster) och fenetylamin (höger) delar av lyserginsyramolekylen

Indolalkaloider verkar på centrala och perifera nervsystemet. Dessutom visar bisindolalkaloider vinblastin och vincristine antineoplastisk effekt.

På grund av strukturella likheter med serotonin kan många tryptaminer interagera med serotonin 5-HT-receptorer . Huvudeffekten av de serotonerga psykedelika som LSD , DMT och psilocybin är relaterad till att de är agonister för 5-HT 2A- receptorerna. Däremot är gramine en antagonist av 5-HT 2A- receptorn.

Ergoliner , såsom lyserginsyra , inkluderar strukturella element av både tryptamin och fenyletylamin och verkar därmed på hela gruppen av 5-HT-receptorerna, adrenoceptorer (mestadels av typ α) och dopaminreceptorer (mestadels typ D 2 ). Så ergotamin är en partiell agonist av a-adrenergiska och 5-HT- 2 -receptorer, och således begränsar blodkärl och stimulerar sammandragning av livmodern . Dihydroergotamin är mer selektiv för α-adrenerga receptorer och har en svagare effekt på serotoninreceptorer. Ergometrin är en agonist till α-adrenerga, 5-HT 2 och delvis D 2 receptorer. Jämfört med andra ergotalkaloider har ergometrin en större selektivitet för att stimulera livmodern. LSD , en halvsyntetisk psykedelisk ergolin, är en agonist av 5-HT 2A , 5-HT 1A och i mindre utsträckning D 2- receptorer och har en kraftfull psykedelisk effekt.

Vissa monoterpenoidindolalkaloider interagerar också med adrenoceptorer. Till exempel, är ajmalicine en selektiv antagonist av a 1 adrenerga receptorer och har därför antihypertensiva verkan. Yohimbin är mer selektivt till a 2 adrenoceptor; genom att blockera presynaptiska α 2 -adrenoceptorer ökar det frisättningen av noradrenalin och därmed höjer blodtrycket. Yohimbine användes för behandling av erektil dysfunktion hos män tills uppkomsten av mer effektiva läkemedel.

Vissa alkaloider påverkar indirekt omsättningen av monoaminer. Harmin och harmalin är alltså reversibla selektiva hämmare av monoaminoxidas-A . Reserpin minskar koncentrationen av monoaminer i presynaptiska och synaptiska neuroner, vilket orsakar antihypertensiva och antipsykotiska effekter.

Vissa indolalkaloider interagerar med andra typer av receptorer. Mitragynin är en agonist för μ- opioidreceptorn . Harmal alkaloider är antagonister till GABA A -receptorn , och ibogain - till NMDA-receptorer . Physostigmin är en reversibel acetylkolinesterashämmare .

Metylergometrinmaleat (Methergin)

Ansökningar

Växter och svampar som innehåller indolalkaloider har en lång historia av användning inom traditionell medicin . Rauvolfia serpentina , som innehåller reserpin som den aktiva substansen, användes i över 3000 år i Indien för att behandla ormbett och sinnessjukdom . I medeltida Europa användes extrakt av ergot vid medicinsk abort .

Senare förenades växterna med rena beredningar av indolalkaloider. Reserpine var det andra (efter klorpromazin ) antipsykotiska läkemedlet; den visade dock relativt svag verkan och starka biverkningar och används inte längre för detta ändamål. Istället förskrivs det som ett blodtryckssänkande läkemedel , ofta i kombination med andra ämnen.

Andra läkemedel som påverkar det kardiovaskulära systemet inkluderar ajmalin , som är en klass I -antiarytmika, och ajmalicin, som används i Europa som ett blodtryckssänkande läkemedel. Fysostigmin - en hämmare av acetylkolinesteras - och dess syntetiska analoger används vid behandling av glaukom , Alzheimers sjukdom ( rivastigmin ) och myastheni ( neostigmin , pyridostigmin , distigmin ). Ergotalkaloider ergometrin (ergobazin, ergonovin), ergotamin och deras syntetiska derivat ( metylergometrin ) appliceras mot livmoderblödning, och bisindolalkaloider vinblastin och vincristin är antitumörmedel.

Djurstudier har visat att ibogaine har en potential vid behandling av heroin- , kokain- och alkoholberoende , vilket är associerat med ibogainantagonismen mot NMDA-receptorer . Medicinsk användning av ibogaine hindras av dess juridiska status, eftersom det är förbjudet i många länder som ett kraftfullt psykedeliskt läkemedel med farliga konsekvenser av överdosering. Olagligt nätverk i Europa och USA tillhandahåller dock ibogaine för behandling av drogberoende.

LSD -fläckar

Sedan antiken har växter som innehåller indolalkaloider använts som psykedeliska läkemedel . Den Aztekerna använde och Mazatec människor fortsätter att använda psykedeliska svampar och psyko frön av morning glory arter som blomman för dagen . Amazonas stammar använder den psykedeliska infusionen, ayahuasca , gjord av Psychotria viridis och Banisteriopsis caapi . Psychotria viridis innehåller det psykedeliska läkemedlet DMT , medan Banisteriopsis caapi innehåller harmala alkaloider , som fungerar som monoaminoxidashämmare . Man tror att harmala -alkaloidernas huvudfunktion i ayahuasca är att förhindra metabolisering av DMT i matsmältningskanalen och levern , så att den kan passera blod -hjärnbarriären , medan den direkta effekten av harmala -alkaloider på centrala nervsystemet är minimal. Giftet från Colorado River paddan , Bufo alvarius , kan ha använts som ett psykedeliskt läkemedel, dess aktiva beståndsdelar är 5-MeO-DMT och bufotenin . En av de vanligaste fritidspsykedeliska läkemedlen , LSD , är en halvsyntetisk ergolin (som innehåller indolgruppen).

Referenser

Bibliografi