Lisdexamfetamin - Lisdexamfetamine

Lisdexamfetamin

Kliniska data
Handelsnamn	Vyvanse, Tyvense, Elvanse, andra
Andra namn	(2 S ) -2,6-diamino- N - [(2 S ) -1-fenylpropan-2-yl] hexanamid N - [(2 S ) -1-fenyl-2-propanyl] - L -lysinamide
AHFS / Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a607047
Licensdata
graviditet kategori
beroendet ansvar	Måttlig
Addiction ansvar	Måttlig
Vägar administrering	Genom munnen ( kapslar )
ATC -kod
Rättslig status
Rättslig status
Farmakokinetiska data
Biotillgänglighet	96,4%
Ämnesomsättning	Hydrolys av enzymer i röda blodkroppar initialt. Efterföljande metabolism följer Amfetamin#Farmakokinetik .
Åtgärdens början	2 timmar
Eliminering halveringstid	≤1 h ( prodrugmolekyl ) 9–11 h (dextroamfetamin)
Åtgärdens längd	10–12 timmar
Exkretion	Renal: ~ 2%
Identifierare
IUPAC -namn (2 S ) -2,6-diamino- N - [(1 S ) -1-metyl-2-fenyletyl] hexanamid
CAS-nummer
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
Kemiska och fysiska data
Formel	C 15 H 25 N 3 O
Molmassa	263,385  g · mol −1
3D -modell ( JSmol )
LEenden O = C (N [C@H] (Cc1ccccc1) C) [C @@ H] (N) CCCCN
InChI InChI = 1S/C15H25N3O/c1-12 (11-13-7-3-2-4-8-13) 18-15 (19) 14 (17) 9-5-6-10-16/h2-4, 7-8,12,14H, 5-6,9-11,16-17H2,1H3, (H, 18,19)/t12-, 14-/m0/s1 Y Nyckel: VOBHXZCDAVEXEY-JSGCOSHPSA-N Y
NY (vad är detta?) (verifiera)

Elvanse , som säljs under varumärket Vyvanse bland annat , är en medicin som är ett derivat av amfetamin , omvandlas den till dextroamfetamin av kroppen som är kemiskt relaterad till MDMA och andra droger i amfetaminklassen. Det används huvudsakligen för att behandla ADHD (ADHD) hos personer över fem år samt måttlig till svår binge-ätstörning hos vuxna. Lisdexamfetamin tas genom munnen. I Storbritannien är det vanligtvis mindre att föredra än metylfenidat . Dess effekter börjar vanligtvis inom 2 timmar och varar i upp till 14 timmar.

Vanliga biverkningar av lisdexamfetamin inkluderar aptitlöshet , ångest , diarré , sömnsvårigheter , irritabilitet och illamående . Sällsynta men allvarliga biverkningar inkluderar mani , plötslig hjärtdöd hos personer med underliggande hjärtproblem och psykos . Det har en hög potential för missbruk enligt DEA . Serotonergt syndrom kan uppstå om det används tillsammans med vissa andra mediciner. Användningen under graviditeten kan leda till skada på barnet och användning under amning rekommenderas inte av tillverkaren.

Lisdexamfetamin är ett stimulerande medel i centrala nervsystemet (CNS) som fungerar efter att det har omvandlats av kroppen till dextroamfetamin . Kemiskt, är elvanse sammansatt av den aminosyra L -lysin , bunden till dextroamfetamin.

Lisdexamfetamin godkändes för medicinskt bruk i USA 2007. År 2019 var det den 79: e vanligaste förskrivna medicinen i USA, med mer än 9  miljoner recept. Det är ett Schedule II -kontrollerat ämne i Storbritannien och ett Schedule II -kontrollerat ämne i USA.

Användningsområden

Medicinsk

30 mg Vyvanse kapslar

Lisdexamfetamin används främst som behandling för uppmärksamhet underskott hyperaktivitetsstörning (ADHD) och hetsätningsstörning ; den har liknande off-label användningsområden som andra farmaceutiska amfetaminer. Individer över 65 år testades inte vanligtvis i kliniska prövningar av lisdexamfetamin för ADHD. Långvarig exponering för amfetamin vid tillräckligt höga doser hos vissa djurarter är känd för att ge onormal utveckling av dopaminsystemet eller nervskada, men hos människor med ADHD verkar farmaceutiska amfetaminer, vid terapeutiska doser, förbättra hjärnans utveckling och nervtillväxt. Recensioner av magnetresonansstudier tyder på att långtidsbehandling med amfetamin minskar avvikelser i hjärnans struktur och funktion hos personer med ADHD och förbättrar funktionen i flera delar av hjärnan, till exempel den högra caudatkärnan i basalganglierna .

Recensioner av klinisk stimulerande forskning har fastställt säkerheten och effektiviteten för långvarig kontinuerlig amfetaminanvändning för behandling av ADHD. Randomiserade kontrollerade prövningar av kontinuerlig stimulant terapi för behandling av ADHD som sträcker sig över 2 år har visat behandlingseffektivitet och säkerhet. Två granskningar har visat att långvarig kontinuerlig stimulerande behandling för ADHD är effektiv för att minska de grundläggande symptomen på ADHD (dvs. hyperaktivitet, ouppmärksamhet och impulsivitet), förbättra livskvaliteten och akademiska prestationer och skapa förbättringar i ett stort antal funktionella resultat i 9 kategorier av resultat relaterade till akademiker, antisocialt beteende, bilkörning, icke-medicinsk droganvändning, fetma, yrke, självkänsla, tjänsteanvändning (dvs. akademiska, yrkesmässiga, hälso-, finans- och juridiska tjänster) och social funktion . En granskning belyste en nio månaders randomiserad kontrollerad studie av amfetaminbehandling för ADHD hos barn som fann en genomsnittlig ökning med 4,5  IQ- poäng, fortsatt ökad uppmärksamhet och fortsatt minskning av störande beteenden och hyperaktivitet. En annan granskning indikerade att, baserat på de längsta uppföljningsstudierna som gjorts hittills, livstidsstimulerande behandling som börjar under barndomen kontinuerligt är effektiv för att kontrollera ADHD-symptom och minskar risken för att utveckla en missbruksstörning som vuxen.

Nuvarande modeller av ADHD tyder på att det är associerat med funktionsnedsättningar i några av hjärnans neurotransmittersystem ; dessa funktionsnedsättningar involverar nedsatt dopamin -neurotransmission i mesokortikolimbisk projektion och noradrenalin -neurotransmission i noradrenerga projektioner från locus coeruleus till prefrontal cortex . Psykostimulanter som metylfenidat och amfetamin är effektiva vid behandling av ADHD eftersom de ökar signalsubstansaktiviteten i dessa system. Cirka 80% av dem som använder dessa stimulanser ser förbättringar i ADHD -symptom. Barn med ADHD som använder stimulerande läkemedel har i allmänhet bättre relationer med kamrater och familjemedlemmar, presterar bättre i skolan, är mindre distraherande och impulsiva och har längre uppmärksamhet. De Cochrane recensioner på behandling av ADHD hos barn, ungdomar och vuxna med läkemedels amfetamin uppgav att korttidsstudier har visat att dessa läkemedel minskar svårighetsgraden av symtomen, men de har högre avbrott än icke-stimulerande läkemedel på grund av deras negativa biverkningar . En Cochrane -recension om behandling av ADHD hos barn med tic -sjukdomar som Tourettes syndrom indikerade att stimulanser i allmänhet inte gör tics värre, men höga doser av dextroamfetamin kan förvärra tics hos vissa individer.

Förbättrad prestanda

Kognitiv förmåga

År 2015 fann en systematisk genomgång och en metaanalys av kliniska studier av hög kvalitet att amfetamin, vid användning vid låga (terapeutiska) doser, ger blygsamma men otvetydiga förbättringar i kognition, inklusive arbetsminne , långsiktigt episodiskt minne , hämmande kontroll , och vissa aspekter av uppmärksamhet , hos vanliga friska vuxna; dessa kognitionsförstärkande effekterna av amfetamin är kända för att vara delvis förmedlas genom indirekta aktivering av både dopamin receptor D ₁ och adrenoceptor a ₂ i prefrontala cortex . En systematisk granskning från 2014 visade att låga doser amfetamin också förbättrar minneskonsolidering , vilket i sin tur leder till förbättrad återkallelse av information . Terapeutiska doser av amfetamin förbättrar också kortikalt nätverkseffektivitet, en effekt som förmedlar förbättringar i arbetsminnet hos alla individer. Amfetamin och andra ADHD-stimulantia förbättrar också uppgiftshöjhet (motivation att utföra en uppgift) och ökar upphetsning (vakenhet), vilket i sin tur främjar målinriktat beteende. Stimulantia som amfetamin kan förbättra prestanda vid svåra och tråkiga uppgifter och används av vissa studenter som studie- och provtagningshjälpmedel. Baserat på studier av självrapporterad olaglig stimulansanvändning använder 5–35% av studenterna avledda ADHD-stimulantia, som främst används för att förbättra akademiska prestationer snarare än som fritidsdroger. Emellertid kan höga amfetamindoser som ligger över det terapeutiska intervallet störa arbetsminnet och andra aspekter av kognitiv kontroll.

Fysisk prestation

Amfetamin används av vissa idrottare för sina psykologiska och atletiska prestationshöjande effekter , såsom ökad uthållighet och vakenhet; Emellertid är icke-medicinsk amfetaminanvändning förbjuden vid sportevenemang som regleras av kollegiala, nationella och internationella antidopingbyråer. Hos friska människor vid orala terapeutiska doser har amfetamin visat sig öka muskelstyrka , acceleration, atletisk prestanda vid anaeroba förhållanden och uthållighet (dvs. det fördröjer uppkomsten av trötthet ), samtidigt som reaktionstiden förbättras . Amfetamin förbättrar uthållighet och reaktionstid främst genom återupptagningshämning och frisättning av dopamin i centrala nervsystemet. Amfetamin och andra dopaminerga läkemedel ökar också uteffekten vid fastställda nivåer av upplevd ansträngning genom att åsidosätta en "säkerhetsbrytare", vilket gör att kärntemperaturgränsen kan öka för att komma åt en reservkapacitet som normalt är utanför gränserna. Vid terapeutiska doser hämmar de negativa effekterna av amfetamin inte atletisk prestanda; vid mycket högre doser kan dock amfetamin framkalla effekter som allvarligt försämrar prestanda, såsom snabb muskelnedbrytning och förhöjd kroppstemperatur .

Kontraindikationer

Farmaceutiskt lisdexamfetamindimesylat är kontraindicerat hos patienter med överkänslighet mot amfetaminprodukter eller någon av formuleringens inaktiva ingredienser . Det är också kontraindicerat hos patienter som har använt en monoaminoxidashämmare (MAO -hämmare) under de senaste 14 dagarna. Amfetaminprodukter är kontraindicerade av United States Food and Drug Administration (USFDA) hos personer med tidigare missbruk , hjärtsjukdom eller svår agitation eller ångest, eller hos dem som för närvarande upplever åderförkalkning , glaukom , hypertyreoidism eller svår hypertoni . USFDA råder alla med bipolär sjukdom , depression , förhöjt blodtryck , lever- eller njurproblem, mani , psykos , Raynauds fenomen , anfall , sköldkörtelproblem , tics eller Tourettes syndrom att övervaka sina symtom när de tar amfetamin. Amfetamin är klassificerad i US graviditet kategori C . Detta innebär att skador på fostret har observerats i djurstudier och att adekvata studier på människor inte har genomförts; amfetamin kan fortfarande förskrivas till gravida kvinnor om de potentiella fördelarna överväger riskerna. Amfetamin har också visat sig passera över i bröstmjölk, så USFDA rekommenderar mödrar att undvika amning när de använder den. På grund av potentialen för hämmad tillväxt rekommenderar USFDA att övervaka höjden och vikten hos barn och ungdomar som förskrivit amfetamin. Förskrivningsinformation som godkänts av Australian Therapeutic Goods Administration kontraindicerar ytterligare anorexi.

Biverkningar

Produkter som innehåller lisdexamfetamin har en jämförbar läkemedelssäkerhetsprofil med de som innehåller amfetamin .

Interaktioner

• Försurande medel: Läkemedel som försurar urinen, till exempel askorbinsyra , ökar utsöndringen av dextroamfetamin via urinen, vilket minskar halveringstiden för dextroamfetamin i kroppen.
• Alkaliniseringsmedel: Läkemedel som alkaliserar urinen, såsom natriumbikarbonat , minskar urinutsöndringen av dextroamfetamin, vilket ökar halveringstiden för dextroamfetamin i kroppen.
• Monoaminoxidashämmare : Samtidig användning av MAO -hämmare och centrala nervsystemet som lisdexamfetamin kan orsaka hypertensiv kris.

Farmakologi

Handlingsmekanism

Farmakodynamik av amfetamin i en dopaminneuron v t e via AADC Amfetamin kommer in i den presynaptiska neuronen över neuronmembranet eller genom DAT . Väl inne binder den till TAAR1 eller går in i synaptiska vesiklar genom VMAT2 . När amfetamin kommer in i synaptiska vesiklar genom VMAT2, kollapsar det den vesikulära pH-gradienten, vilket i sin tur gör att dopamin släpps ut i cytosolen (ljusbrunt område) genom VMAT2. När amfetamin binder till TAAR1, minskar det avfyrningshastigheten för dopaminneuronen via kaliumkanaler och aktiverar proteinkinas A (PKA) och proteinkinas C (PKC), som därefter fosforylerar DAT. PKA-fosforylering får DAT att dra sig tillbaka till det presynaptiska neuronet ( internalisera ) och upphöra med transporten. PKC-fosforylerad DAT kan antingen fungera omvänt eller, liksom PKA-fosforylerad DAT, internalisera och upphöra med transport. Amfetamin är också känt för att öka intracellulärt kalcium, en effekt som är associerad med DAT -fosforylering genom en CAMKIIa -beroende väg, vilket i sin tur producerar dopaminutflöde.

Lisdexamfetamin är ett inaktivt prodrug som i kroppen omvandlas till dextroamfetamin, en farmakologiskt aktiv förening som är ansvarig för läkemedlets aktivitet. Efter oralt intag bryts lisdexamfetamin ned av enzymer i röda blodkroppar för att bilda L -lysin , en naturligt förekommande essentiell aminosyra och dextroamfetamin. Omvandlingen av elvanse till dextroamfetamin påverkas inte av mag pH och det är osannolikt att påverkas av förändringar i normala gastrointestinala transittider.

De optiska isomererna av amfetamin , dvs dextroamfetamin och levoamfetamin , är TAAR1 -agonister och vesikulära monoamintransportör 2 -hämmare som kan komma in i monoaminneuroner ; detta tillåter dem att släppa monoamin neurotransmittorer ( dopamin , noradrenalin och serotonin , bland andra) från sina lagringsplatser i presynaptiska neuronen , samt förhindra återupptaget av dessa signalsubstanser från synapsen .

Lisdexamfetamin utvecklades med målet att ge en lång effekt som är konsekvent hela dagen, med minskad risk för missbruk. Fästningen av aminosyran lysin saktar ner den relativa mängden dextroamfetamin som är tillgänglig för blodströmmen. Eftersom ingen fri dextroamfetamin finns i lisdexamfetaminkapslar, blir dextroamfetamin inte tillgängligt genom mekanisk manipulation, såsom krossning eller enkel extraktion. En relativt sofistikerad biokemisk process behövs för att producera dextroamfetamin från lisdexamfetamin. I motsats till Adderall , som innehåller ungefär lika delar av racemisk amfetamin och dextroamfetamin salter, är elvanse en enkel- enantiomer dextroamfetamin formel. Studier som utförts visar att lisdexamfetamindimesylat kan ha mindre missbrukspotential än dextroamfetamin och en missbruksprofil som liknar dietylpropion vid doser som är FDA-godkända för behandling av ADHD , men fortfarande har en hög missbrukspotential när denna dos överskrids med över 100%.

Farmakokinetik

Den orala biotillgängligheten för amfetamin varierar med gastrointestinal pH; det absorberas väl från tarmen, och biotillgängligheten är vanligtvis över 75% för dextroamfetamin. Amfetamin är en svag bas med ett p K _a av 9,9; följaktligen, när pH är grundläggande, är mer av läkemedlet i dess lipid löslig fri bas form och mer absorberas genom de lipidrika cellmembran i tarmen epitel . Omvänt betyder ett surt pH att läkemedlet övervägande finns i en vattenlöslig katjonisk (salt) form och att mindre absorberas. Ungefär 20% av amfetamin som cirkulerar i blodomloppet är bundet till plasmaproteiner . Efter absorption amfetamin lätt distribuerar in i de flesta vävnader i kroppen, med höga koncentrationer som förekommer i cerebrospinalvätska och hjärnvävnad.

De halveringstider av amfetamin enantiomererna skiljer sig och varierar med urin pH. Vid normalt urin-pH är halveringstiden för dextroamfetamin och levoamfetamin 9–11  timmar respektive 11–14  timmar. Mycket sur urin minskar halveringstiden för enantiomeren till 7 timmar; mycket alkalisk urin ökar halveringstiden upp till 34 timmar. Varianterna med omedelbar frisättning och förlängd frisättning av salter av båda isomerer når maximal plasmakoncentration vid 3 timmar respektive 7 timmar efter dos. Amfetamin elimineras via njurarna , där 30-40% av läkemedlet utsöndras oförändrat vid normalt urin -pH. När urinens pH är basalt finns amfetamin i sin fria basform, så mindre utsöndras. När urinens pH är onormalt kan urinåterhämtningen av amfetamin sträcka sig från lågt till 1% till högt till 75%, beroende mest på om urinen är för basisk respektive sur. Efter oral administrering visas amfetamin i urinen inom 3 timmar. Ungefär 90% av intaget amfetamin elimineras 3 dagar efter den sista orala dosen. 

Förläkemedlet lisdexamfetamin är inte lika känsligt för pH som amfetamin när det absorberas i mag -tarmkanalen; efter absorption in i blodströmmen, är det konverteras av röda blodkroppar -associerade enzymer till dextroamfetamin via hydrolys . Elimineringshalveringstiden för lisdexamfetamin är i allmänhet mindre än 1 timme.

CYP2D6 , dopamin β-hydroxylas (DBH), flavininnehållande monooxygenas 3 (FMO3), butyrat-CoA-ligas (XM-ligas) och glycin N- acyltransferas (GLYAT) är de enzymer som är kända för att metabolisera amfetamin eller dess metaboliter hos människor. Amfetamin har en mängd utsöndrade metaboliska produkter, inklusive 4-hydroxiametamin , 4-hydroxinorefedrin , 4-hydroxifenylaceton , bensoesyra , hippursyra , norefedrin och fenylaceton . Bland dessa metaboliter, de aktiva sympatomimetika är 4-hydroxiamfetamin , 4-hydroxynorephedrine , och norefedrin. De huvudsakliga metaboliska vägarna innefattar aromatisk para-hydroxylering, alifatisk alfa- och beta-hydroxylering, N- oxidation, N -ealkylering och deaminering. De kända metaboliska vägarna, detekterbara metaboliterna och metaboliserande enzymer hos människor inkluderar följande:

Metaboliska vägar för amfetamin hos människor 4-hydroxifenylaceton Fenylaceton Bensoesyra Hippursyra Amfetamin Norefedrin 4-hydroxiametamin 4-hydroxynorefedrin Para- Hydroxylering Para- Hydroxylering Para- Hydroxylering CYP2D6 CYP2D6 oidentifierad Beta- Hydroxylering Beta- Hydroxylering DBH DBH Oxidativ deaminering FMO3 Oxidation oidentifierad glycin Konjugering XM-ligas GLYAT De primära aktiva metaboliterna av amfetamin är 4-hydroxiametamin och norefedrin; vid normalt urin -pH utsöndras cirka 30-40% av amfetamin oförändrat och ungefär 50% utsöndras som inaktiva metaboliter (nedre raden). Resterande 10–20% utsöndras som de aktiva metaboliterna. Bensoesyra metaboliseras av XM-ligas till en mellanprodukt, bensoyl-CoA , som sedan metaboliseras av GLYAT till hippursyra.

Kemi

Lisdexamfetamin är en substituerad amfetamin med en amidbindning som bildas genom kondensering av dextroamfetamin med karboxylatgruppen i den essentiella aminosyran L -lysin . Reaktionen sker med bibehållande av stereokemi , så produkten lisdexamfetamin existerar som en enda stereoisomer . Det finns många möjliga namn för elvanse baserat på lUPAC-nomenklatur , men det är vanligen namnges som N - [(2 S ) -1-fenyl-2-propanyl] - L -lysinamide eller (2 S ) -2,6-diamino N -[(1 S ) -1-metyl-2-fenyletyl] hexanamid . Kondensreaktionen uppstår vid förlust av vatten:

( S )- PhCH
₂CH (CH
₃) NH
₂   +   ( S )- HOOCCH (NH
₂) CH
₂CH
₂CH
₂CH
₂NH
₂   → ( S , S )- PhCH
₂CH (CH
₃) NHC (O) CH (NH
₂) CH
₂CH
₂CH
₂CH
₂NH
₂   +   H
₂O

Aminfunktionella grupper är sårbara för oxidation i luft och därför formuleras läkemedel som innehåller dem vanligtvis som salter där denna grupp har protonerats . Detta ökar stabiliteten, vattenlösligheten, och genom att omvandla en molekylär förening till en jonisk förening ökar smältpunkten och säkerställer därmed en fast produkt. När det gäller lisdexamfetamin uppnås detta genom att reagera med två ekvivalenter metansulfonsyra för att producera di- mesylatsaltet , ett vattenlösligt (792 mg ml ^-1 ) pulver med en vit till benvit färg.

PhCH
₂CH (CH
₃) NHC (O) CH (NH
₂) CH
₂CH
₂CH
₂CH
₂NH
₂   + 2  CH
₃SÅ
₃H   →   [PhCH
₂CH (CH
₃) NHC (O) CH (NH⁺
₃) CH
₂CH
₂CH
₂CH
₂NH⁺
₃] [CH
₃SÅ^-
₃]
₂

Jämförelse med andra formuleringar

Lisdexamfetamindimesylat är en marknadsförd formulering som levererar dextroamfetamin. Följande tabell jämför läkemedlet med andra amfetaminläkemedel.

Historia, samhälle och kultur

Lisdexamfetamin utvecklades av New River Pharmaceuticals, som köptes av Takeda Pharmaceuticals genom förvärvet av Shire Pharmaceuticals , kort innan det började marknadsföras. Det utvecklades med avsikt att skapa en längre varaktig och mindre lättmissbrukad version av dextroamfetamin, eftersom kravet på omvandling till dextroamfetamin via enzymer i de röda blodkropparna fördröjer dess början, oavsett administreringsväg.

Den 23 april 2008 godkände FDA lisdexamfetamin för behandling av ADHD hos vuxna. Den 4 augusti 2009 godkände Health Canada marknadsföringen av 30 mg och 50 mg kapslar av lisdexamfetamin för receptbelagt bruk.

I januari 2015 godkändes lisdexamfetamin av USA: s Food and Drug Administration för behandling av binge eating disorder hos vuxna.

Produktionskvoterna för 2016 i USA var 29 750 kilo.

Namn

Lisdexamfetamin är en sammandragning av L -lysin - dextroamfetamin .

Elvanse vuxna kapslar 50 mg och 70 mg liggande på förpackningen (tyska)

I juli 2014 såldes lisdexamfetamin under följande märken: Elvanse, Samexid, Tyvense, Venvanse och Vyvanse.

Forskning

Depression

Vissa kliniska prövningar som använde lisdexamfetamin som tilläggsterapi med en selektiv serotoninåterupptagshämmare (SSRI) eller serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) för behandlingsresistent depression tyder på att detta inte är mer effektivt än att använda en SSRI eller SNRI ensam. Andra studier indikerade att psykostimulantia förstärkte antidepressiva medel och var underskrivna för behandlingstålig depression. I dessa studier visade patienterna signifikant förbättring av energi, humör och psykomotorisk aktivitet. I februari 2014 meddelade Shire att två sena kliniska prövningar hade visat att Vyvanse inte var en effektiv behandling för depression.

Anteckningar

Referensanteckningar

Referenser

externa länkar

• "Lisdexamfetamin" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.
• "Lisdexamfetamindimesylat" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.