Selegiline - Selegiline
 | |
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Uttal | / S ə l ɛ dʒ ɪ l jag n / sə- LEJ -i-leen |
| Handelsnamn | Eldepryl, Jumex, Zelapar, Emsam, andra |
| Andra namn | L -Deprenyl; ( R )-(-)- N , a-Dimetyl- N -2-propynylfenetylamin; ( R )-(-)- N- Metyl- N -2-propynylamfetamin; ( R )-(-)- N -2-propynylmetamfetamin |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a697046 |
| Licensdata | |
| graviditet kategori |
|
| Vägar administrering |
Genom munnen , transdermalt ( plåster ) |
| ATC -kod | |
| Rättslig status | |
| Rättslig status | |
| Farmakokinetiska data | |
| Biotillgänglighet | 10% (oral), 73% (patch) |
| Proteinbindning | 94% |
| Ämnesomsättning | Tarmar och lever |
| Metaboliter | N -Desmetylselegilin, levoamfetamin , levometamfetamin |
| Eliminering halveringstid | 1,5–3,5 timmar (oral), 18–25 timmar (transdermal) |
| Exkretion | Urin |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.109.269 
|
| Kemiska och fysiska data | |
| Formel | C 13 H 17 N |
| Molmassa | 187,281 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| |
| |
| (kontrollera) | |
Selegiline , även känd som L -deprenyl och säljs bland annat under varumärkena Eldepryl och Emsam , är ett läkemedel som används vid behandling av Parkinsons sjukdom och depression . Det tillhandahålls i form av en kapsel eller tablett som tas genom munnen för Parkinsons sjukdom och som en lapp applicerad på huden för depression.
Selegiline fungerar som en monoaminoxidashämmare och ökar halterna av monoamint neurotransmittorer i hjärnan . Vid typiska kliniska doser som används för Parkinsons sjukdom är selegilin en selektiv och irreversibel hämmare av monoaminoxidas B (MAO-B), vilket ökar nivåerna av dopamin i hjärnan. I större doser (mer än 20 mg/dag) tappar det sin specificitet för MAO-B och hämmar också MAO-A , vilket ökar serotonin- och noradrenalinhalterna i hjärnan.
Medicinsk användning
Parkinsons sjukdom
I sin pillerform används selegilin för att behandla symptom på Parkinsons sjukdom . Det används oftast som ett tillägg till läkemedel som levodopa ( L -DOPA), även om det har använts utanför märket som monoterapi. Motivet för att tillsätta selegilin till levodopa är att minska den nödvändiga dosen av levodopa och därmed minska de motoriska komplikationerna av levodopa -behandling. Selegiline fördröjer den punkt då levodopa -behandling blir nödvändig från cirka 11 månader till cirka 18 månader efter diagnosen. Det finns vissa bevis för att selegilin fungerar som ett neuroskyddande medel och minskar graden av sjukdomsprogression, även om detta är omtvistat.
Selegiline har också använts utanför märket som en palliativ behandling för demens vid Alzheimers sjukdom .
Depression
Selegiline levereras också via en depotplåster som används för behandling av depression . Administrering av transdermal selegilin kringgår hepatisk första -pass -metabolism. Detta undviker en hämning av gastrointestinal och hepatisk MAO-A-aktivitet som resulterar i en ökning av matburen tyramin i blodet och möjliga negativa effekter, medan tillräcklig mängd selegilin når hjärnan för en antidepressiv effekt.
En kvantitativ granskning som publicerades 2015 visade att för de sammanlagda resultaten av de avgörande försöken var antalet som behövs för att behandla (ett tecken på effektstorlek , så ett lågt antal är bättre) för plåstret för symptomreduktion 11, och för remission, var 9. Antalet som behövs för att skada (invers av NNT, ett högt antal här är bättre) varierade från 387 för sexuella biverkningar till 7 för reaktion på applikationsstället. När det gäller sannolikheten för att bli hjälpt eller skadad (LHH) visade analysen att selegilinplåstret var 3,6 gånger så sannolikt att leda till en remission kontra ett avbrott på grund av biverkningar; LHH för remission jämfört med förekomst av sömnlöshet var 2,1; LHH för remission mot avbrott på grund av sömnlöshet var 32,7. LHH för remission mot sömnlöshet och sexuell dysfunktion var båda mycket låga.
Särskilda populationer
För all mänsklig användning och alla former är selegiline graviditetskategori C: studier på gravida labbdjur har visat negativa effekter på fostret men det finns inga adekvata studier på människor.
Bieffekter
Biverkningar av tablettformen tillsammans med levodopa inkluderar, i minskande frekvens, illamående , hallucinationer , förvirring , depression , balansförlust , sömnlöshet , ökade ofrivilliga rörelser, agitation , långsam eller oregelbunden hjärtfrekvens , vanföreställningar , högt blodtryck , ny eller ökad angina pectoris och synkope . De flesta biverkningarna beror på en hög dopaminsignalering och kan lindras genom att minska dosen levodopa.
De viktigaste biverkningarna av plåsterformen för depression inkluderar reaktioner på applikationsstället , sömnlöshet , diarré och ont i halsen . Selegilinplåstret har en svart låda som varnar om en möjlig ökad risk för självmord , särskilt för unga, liksom alla antidepressiva läkemedel sedan 2007.
Interaktioner
Både den orala och lappformen kommer med starka varningar mot att kombinera selegilin med läkemedel som kan producera serotonergt syndrom , såsom SSRI och hostmedicinen dextrometorfan . Selegiline i kombination med det opioida smärtstillande petidinet rekommenderas inte, eftersom det kan leda till allvarliga negativa effekter. Flera andra syntetiska opioider som tramadol och metadon , liksom olika triptaner , är kontraindicerade på grund av potential för serotonergt syndrom.
P-piller som innehåller etinylestradiol och ett gestagen ökar biotillgängligheten för selegilin med 10 till 20 gånger. Höga nivåer kan leda till förlust av MAO-B-selektivitet, och selegilin kan också börja hämma MAO-A. Detta ökar benägenheten för biverkningar av icke-selektiva MAO-hämmare , såsom tyramin -inducerad hypertensiv kris och serotonin toxicitet när de kombineras med serotonerga läkemedel.
Båda formerna av läkemedlet innehåller varningar om livsmedelsrestriktioner för att undvika hypertensiv kris som är förknippad med MAO -hämmare. Plåsterformen skapades delvis för att övervinna matrestriktioner; kliniska prövningar visade att det var framgångsrikt. Vid övervakning efter marknadsföring från april 2006 till oktober 2010 gjordes endast 13 självrapporter om möjliga hypertensiva händelser eller hypertoni av 29 141 exponeringar för läkemedlet, och ingen åtföljdes av objektiva kliniska data. Den lägsta dosen av plåstermetoden, 6 mg/24 timmar, kräver inga kostrestriktioner. Högre doser av plåstret och orala formuleringar, antingen i kombination med den äldre icke-selektiva MAO-hämmare eller i kombination med den reversibla MAO-A-hämmare moklobemid , kräver en låg tyramin diet.
Farmakologi
Farmakodynamik
Selegiline är en selektiv MAO-B- hämmare och hämmar den irreversibelt genom att binda till den kovalent . Det utövar effekter genom att blockera nedbrytningen av dopamin, vilket ökar dess aktivitet. Dess möjliga neuroskyddande egenskaper kan bero på att skydda närliggande neuroner från de fria syreradikalerna som frigörs genom MAO-B-aktivitet. Vid högre doser förlorar selegilin sin selektivitet för MAO-B och hämmar också MAO-A .
Selegiline hämmar också CYP2A6 och kan öka effekten av nikotin som ett resultat. Selegilin verkar också aktivera σ 1 -receptorer , som har en relativt hög affinitet för dessa receptorer på cirka 400 nM.
Farmakokinetik
Selegiline har en oral biotillgänglighet på cirka 10%, vilket ökar vid intag tillsammans med en fet måltid, eftersom molekylen är fettlöslig. Selegiline och dess metaboliter binder i stor utsträckning till plasmaproteiner (med en hastighet av 94%). De passerar blod -hjärnbarriären och kommer in i hjärnan, där de mest koncentrerade sig på thalamus , basala ganglier , mitthjärna och cingulat gyrus .
Selegilin metaboliseras mestadels i tarmarna och levern ; det och dess metaboliter utsöndras i urinen.
Buckal administrering av selegilin resulterar i fem gånger högre biotillgänglighet, mer reproducerbar blodkoncentration och ger mindre amfetaminmetaboliter än den orala tablettformen.
Ämnesomsättning
Selegilin metaboliseras av cytokrom P450 till L -desmetylselegilin och levometamfetamin . Desmetylselegilin har viss aktivitet mot MAO-B, men mycket mindre än selegilins. Det antas metaboliseras ytterligare av CYP2C19 . Levometamfetamin (den mindre potenta av de två enantiomererna av metamfetamin) omvandlas till levoamfetamin (den mindre kraftfulla av de två enantiomererna av amfetamin, med avseende på psykologiska effekter).
På grund av förekomsten av dessa metaboliter kan personer som tar selegilin testa positivt för "amfetamin" eller "metamfetamin" på läkemedelsscreeningstester. Medan amfetaminmetaboliterna kan bidra till selegilins förmåga att hämma återupptag av neurotransmittorerna dopamin och noradrenalin , har de också associerats med ortostatisk hypotoni och hallucinationer . Amfetaminmetaboliterna hydroxyleras och konjugeras i fas II av glukuronyltransferas .
En nyare anti-Parkinson MAO-B-hämmare, rasagilin , metaboliseras till 1 ( R ) -aminoindan, som inte har några amfetaminliknande egenskaper.
Lappa
Efter applicering av plåstret på människor levereras i genomsnitt 25% till 30% av selegilininnehållet systemiskt under 24 timmar. Transdermal dosering resulterar i signifikant högre exponering för selegilin och lägre exponering för alla metaboliter jämfört med oral dosering; detta beror på den omfattande förstagångsmetabolismen i pillerformen och den låga förstapassagemetabolismen i plåsterformen. Platsen för ansökan är inte en signifikant faktor för hur läkemedlet distribueras. Hos människor ackumuleras selegilin inte i huden och metaboliseras inte heller där.
Kemi
Selegiline tillhör de kemiska familjerna fenetylamin och amfetamin . Det är också känt som L -deprenyl, liksom ( R )-(-)- N , α-dimetyl- N- (2-propynyl) fenetylamin eller ( R )-(-)- N -metyl- N -2 -propynylamfetamin. Föreningen är ett derivat av levomethamphetamine ( L -methamphetamine) med en propargyl -grupp bunden till kväveatomen . Denna detalj är lånad från pargyline , en äldre MAO-B-hämmare av fenetylamengruppen. Selegiline är den levoroterande enantiomeren för den racemiska blandningen deprenyl .
Selegilin syntetiseras genom alkylering av (-)-metamfetamin med hjälp av propargylbromid .
En annan kliniskt använd MAOI av amfetaminklassen är tranylcypromin .
Historia
Efter upptäckten att tuberkulos drogen iproniazid förhöjda stämningen människor tar det, och den efterföljande upptäckten att effekten var troligen på grund av hämning av MAO , många människor och företag börjat försöka upptäcka MAO-hämmare ska användas som antidepressiva medel. Selegiline upptäcktes av Zoltan Ecseri på det ungerska läkemedelsföretaget Chinoin (en del av Sanofi sedan 1993), som de kallade E-250. Chinoin fick patent på läkemedlet 1962 och föreningen publicerades först i den vetenskapliga litteraturen på engelska 1965. Arbetet med biologin och effekterna av E-250 hos djur och människor utfördes av en grupp ledd av József Knoll vid Semmelweis University som också fanns i Budapest .
Deprenyl är en racemisk förening en blandning av två isomerer som kallas enantiomerer . Ytterligare arbete bestämde att den levorotatoriska enantiomeren var en mer potent MAO -hämmare, som publicerades 1967, och efterföljande arbete utfördes med den enda enantiomeren L -deprenyl.
År 1971 visade Knoll att selegilin selektivt hämmar B-isoformen av monoaminoxidas (MAO-B) och föreslog att det är osannolikt att orsaka den ökända "osteffekten" ( hypertensiv kris till följd av intag av livsmedel som innehåller tyramin ) som uppstår med icke- selektiva MAO -hämmare. Några år senare insåg två Parkinsons sjukdomforskare baserade i Wien, Peter Riederer och Walther Birkmayer, att selegilin kan vara användbart vid Parkinsons sjukdom. En av deras kollegor, professor Moussa BH Youdim , besökte Knoll i Budapest och tog selegilin från honom till Wien. 1975 publicerade Birkmayers grupp den första artikeln om effekten av selegilin vid Parkinsons sjukdom.
På 1970-talet fanns det spekulationer om att det kan vara användbart som ett läkemedel mot åldrande eller afrodisiakum.
År 1987 lämnade Somerset Pharmaceuticals i New Jersey, som hade förvärvat USA: s rätt att utveckla selegilin, en ny läkemedelsansökan (NDA) till FDA för att marknadsföra läkemedlet mot Parkinsons sjukdom i USA. Medan NDA granskades förvärvades Somerset i ett joint venture av två generiska läkemedelsföretag, Mylan och Bolan Pharmaceuticals. Selegiline godkändes för Parkinsons sjukdom av FDA 1989.
På 1990 -talet inledde J. Alexander Bodkin vid McLean Hospital , ett medlemsförbund vid Harvard Medical School , ett samarbete med Somerset för att utveckla leverans av selegilin via en depotplåster för att undvika de välkända kostrestriktionerna för MAO -hämmare . Somerset fick FDA -godkännande för att marknadsföra plåstret 2006.
Samhälle och kultur
I E for Ecstasy (en bok som undersöker användningen av street drug ecstasy i Storbritannien) framhöll författaren, aktivisten och ecstasyförespråkaren Nicholas Saunders testresultat som visar att vissa sändningar av läkemedlet också innehöll selegiline. Sändningar av extas som kallas "Strawberry" innehöll vad Saunders beskrev som en "potentiellt farlig kombination av ketamin , efedrin och selegilin", liksom en sändning av "Sittand" Ecstasy -tabletter.
David Pearce skrev The Hedonistic Imperative sex veckor efter att ha börjat ta selegiline.
I Gregg Hurwitz roman Out of the Dark användes selegiline ( Emsam ) och tyraminhaltig mat för att mörda USA: s president.
Veterinär användning
Inom veterinärmedicin säljs selegilin under varumärket Anipryl (tillverkat av Zoetis ). Det används i hundar för att behandla canine kognitiv dysfunktion och, vid högre doser, hypofysen -beroende hyperadrenokorticism (PDH). Hundens kognitiva dysfunktion är en form av demens som efterliknar Alzheimers sjukdom hos människor. Geriatriska hundar behandlade med selegilin visar förbättringar i sömnmönster, minskad inkontinens och ökad aktivitetsnivå; de flesta visar förbättringar med en månad. Även om det är märkt endast för hundanvändning, har selegilin använts utanför märket för geriatriska katter med kognitiv dysfunktion.
Selegilines effekt vid behandling av hypofysberoende hyperadrenokorticism har bestridits. Teoretiskt fungerar det genom att öka dopaminnivåerna, vilket nedreglerar frisättningen av ACTH , vilket så småningom leder till minskade nivåer av kortisol . Vissa hävdar att selegilin endast är effektivt vid behandling av PDH orsakad av lesioner i främre hypofysen (som omfattar de flesta hundfall). Det största tecknet på förbättring är minskning av buken .
Biverkningar hos hundar är ovanliga, men de inkluderar kräkningar, diarré, nedsatt hörsel, saliv , minskad vikt och beteendeförändringar som hyperaktivitet, håglöshet, desorientering och repetitiva rörelser.
Selegiline verkar inte ha någon klinisk effekt på hästar .
Forskning
Selegiline har studerats begränsat vid behandling av uppmärksamhetsbrist hyperaktivitetsstörning (ADHD) hos både barn/ungdomar och vuxna. I en liten randomiserad studie av selegilin för behandling av ADHD hos barn skedde förbättringar i uppmärksamhet, hyperaktivitet och inlärning/minne, men inte i impulsivitet. I en annan liten randomiserad kontrollerad studie av selegilin för behandling av vuxen ADHD var en hög dos av medicinen under 6 veckor inte signifikant effektivare än placebo för att förbättra symtomen.