Finasteride - Finasteride
 | |
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Handelsnamn | Proscar, Propecia, Finide, andra |
| Andra namn | MK-906; YM-152; L-652 931; 17p- ( N -tert-butylkarbamoyl) -4-aza-5a-androst-1-en-3-on; N- (1,1-Dimetyletyl) -3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-karboxamid |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a698016 |
| Licensdata | |
| graviditet kategori |
|
| Vägar administrering |
Via mun |
| Drogklass | 5α-reduktashämmare |
| ATC -kod | |
| Rättslig status | |
| Rättslig status | |
| Farmakokinetiska data | |
| Biotillgänglighet | 65% |
| Proteinbindning | 90% |
| Ämnesomsättning | Lever ( CYP3A4 , ALDH ) |
| Eliminering halveringstid | Vuxna: 5–6 timmar Äldre:> 8 timmar |
| Exkretion |
Avföring : 57% Urin : 40% |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.149.445 
|
| Kemiska och fysiska data | |
| Formel | C 23 H 36 N 2 O 2 |
| Molmassa | 372,553 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| |
| |
| (kontrollera) | |
Finasteride , som bland annat säljs under varumärkena Proscar och Propecia , är ett läkemedel som används för att behandla håravfall och godartad prostatahyperplasi hos män. Det kan också användas för att behandla överdriven hårväxt hos kvinnor och som en del av hormonbehandling för transpersoner . Det tas genom munnen .
Finasterid är en 5α-reduktashämmare och därför ett antiandrogen . Det fungerar genom att minska den produktion av dihydrotestosteron (DHT) med ca 70%, även i prostatakörteln och hårbotten .
Förutom DHT hämmar finasterid också produktionen av flera antikonvulsiva neurosteroider inklusive allopregnanolon, androstanediol och THDOC.
Biverkningar från finasterid är sällsynta, men vissa män upplever sexuell dysfunktion , depression och bröstförstoring . Hos vissa män kan sexuell dysfunktion kvarstå efter att medicinen slutat. Det kan också dölja de tidiga symptomen på vissa former av prostatacancer .
Finasteride patenterades 1984 och godkändes för medicinsk användning 1992. Den finns som generisk medicinering . År 2019 var det den 86: e vanligaste förskrivna medicinen i USA, med mer än 8 miljoner recept.
Medicinsk användning
Finasterid är indicerat för behandling av symtomatisk godartad prostatahyperplasi (BPH) hos män med förstorad prostata och för behandling av håravfall hos män (androgenetisk alopeci) hos män.
Förstorad prostata
Läkare ordinerar ibland finasterid för behandling av godartad prostatahyperplasi (BPH), informellt känd som en förstorad prostata . Finasterid kan förbättra symtomen som är förknippade med BPH, såsom svårigheter att urinera, gå upp under natten för att kissa, tveka i början och slutet av urinering och minskat urinflöde. Det ger mindre symtomatisk lindring än alfa-1-blockerare som tamsulosin och symptomlindring är långsammare i början (sex månader eller mer behandling med finasterid kan krävas för att bestämma de terapeutiska resultaten av behandlingen). Symptomatiska fördelar ses främst hos personer med prostatavolym> 40 cm 3 . I långtidsstudier minskar finasterid men inte alfa-1-hämmare risken för akut urinretention (-57% vid 4 år) och behovet av operation (-54% vid 4 år). Om läkemedlet avbryts, reverseras eventuella terapeutiska fördelar inom cirka 6–8 månader.
Hårbortfall i hårbotten
Finasterid används också för att behandla skallighet hos män (androgen alopeci) hos män, ett tillstånd som utvecklas hos upp till 80% av kaukasiska män. I USA är finasterid och minoxidil de enda två FDA -godkända läkemedlen för behandling av håravfall från manliga mönster från och med 2017. Behandling med finasterid bromsar ytterligare håravfall och ger cirka 30% förbättring av håravfall efter sex månaders behandling, med effektiviteten kvarstår så länge läkemedlet tas. Att ta finasterid leder till en minskning av hårbotten och serum -DHT -nivåer; genom att sänka hårbottennivåerna av DHT kan finasterid bibehålla eller öka mängden terminala hårstrån i anagenfasen genom att hämma och ibland vända miniatyrisering av hårsäcken. Finasteride är mest effektivt på kronan men kan minska håravfall i alla delar av hårbotten. Finasteride har också testats för håravfall hos kvinnor; resultaten var dock inte bättre än placebo. Finasteride är mindre effektivt vid behandling av håravfall i hårbotten än dutasterid .
Prostatacancer
Hos män över 55 år minskar finasterid risken för låggradig prostatacancer men kan öka risken för högkvalitativ prostatacancer och har ingen effekt på den övergripande överlevnaden.
En granskning från 2010 visade en 25% minskning av risken för prostatacancer med 5α-reduktashämmare. En uppföljningsstudie av Medicare- påståenden från deltagare i ett 10-årigt försök att förebygga prostatacancer tyder på att minskningen av prostatacancer bibehålls även efter att behandlingen avbrutits. Emellertid har 5α-reduktashämmare visat sig öka risken att utveckla vissa sällsynta men aggressiva former av prostatacancer (27% riskökning), även om inte alla studier har observerat detta. Ingen påverkan av 5-α-reduktashämmare på överlevnad har hittats hos personer med prostatacancer.
Överdriven hårväxt
Finasterid har visat sig vara effektivt vid behandling av hirsutism (överdriven ansikts- och/eller kroppshårväxt) hos kvinnor. I en studie av 89 kvinnor med hyperandrogenism på grund av ihållande adrenarche syndrom gav finasterid en 93% minskning av ansikts hirsutism och en 73% minskning av kroppslig hirsutism efter 2 års behandling. Andra studier som använder finasterid för hirsutism har också funnit att det är klart effektivt.
Transgender hormonbehandling
Finasterid används ibland i hormonersättningsterapi för transpersoner på grund av dess antiandrogena effekter, i kombination med en form av östrogen . Emellertid har lite klinisk forskning av finasteridanvändning för detta ändamål utförts och bevis på säkerhet eller effekt är begränsade. Dessutom har försiktighet rekommenderats vid förskrivning av finasterid till transpersoner, eftersom finasterid kan ha samband med biverkningar som depression, ångest och självmordstankar, symtom som är särskilt utbredda hos transpersoner och hos andra med hög risk redan.
Biverkningar
En 2010 Cochrane -översyn av finasterid för BPH fann att biverkningar hos män med en vägd medelålder på 62,4 är "sällsynta; men män som tar finasterid löper ökad risk för impotens, erektil dysfunktion, minskad libido och ejakulationsstörning, kontra placebo." Från och med 2016 föreslog nya bevis att sådana effekter, tillsammans med störd neurosteroidproduktion , kan kvarstå efter användning av finasterid.
Finasterid är kontraindicerat under graviditet. Den Food and Drug Administration rekommenderar att donation av blod eller plasma skjutas upp minst en månad efter att ha tagit den sista dosen av finasterid.
FDA har lagt till en varning till 5α-reduktashämmare om en ökad risk för högkvalitativ prostatacancer , eftersom behandlingen av BPH sänker PSA ( prostata-specifikt antigen ), vilket kan dölja utvecklingen av prostatacancer. Även om den totala förekomsten av manlig bröstcancer i kliniska prövningar med finasterid 5 mg inte ökade, finns det rapporter efter bröstcancer i samband med dess användning, även om tillgängliga bevis inte ger klarhet om huruvida det finns ett orsakssamband mellan finasterid och dessa cancerformer. En metaanalys från 2018 fann ingen högre risk för bröstcancer med 5α-reduktashämmare. Vissa män utvecklar gynekomasti (bröstutveckling eller förstoring) efter användning av finasterid. Risken för gynekomasti med 5α-reduktashämmare är låg med cirka 1,5%. Depressiva symtom och självmord har rapporterats.
Sexuella negativa effekter
Användning av finasterid är förknippad med en ökad risk för sexuell dysfunktion inklusive erektil dysfunktion , minskad libido och ejakulatorisk dysfunktion. Sexuella negativa effekter av finasterid och dutasterid har kopplats till lägre livskvalitet och förmåga att upprätthålla en intim relation och kan orsaka stress i relationer.
De negativa effektprofilerna för finasterid är något annorlunda när det gäller indikationer på håravfall och BPH.
Finasterid för androgenetisk alopeci (håravfall hos män)
De vanligaste negativa effekterna av finasterid vid håravfall är: minskning av sexlust, erektil dysfunktion och minskning av mängden sperma.
Dessutom har finasterid rapporterats i fallrapporter som orsakar sexuella problem som kvarstår efter att läkemedlet har stoppats. En 2012 -uppdatering av FDA -etiketten noterade rapporter om minskad sexlust, problem med utlösning och svårigheter att uppnå erektion som fortsatte efter att medicinen slutat. Uppdateringen hänvisade också till rapporter om smärta i testiklar och "manlig infertilitet och/eller dålig kvalitet på sperma."
Finasterid för BPH
De vanligaste negativa sexuella effekterna av finasterid för BPH är: problem med att få eller behålla erektion, minskad sexlust, minskad volym av utlösning och ejakulationsstörningar.
En Cochrane -granskning 2010 visade att män som tar finasterid för BPH (med en medelålder på 62,4) löper ökad risk för impotens, erektil dysfunktion, minskad libido och utlösningstörning under det första behandlingsåret. Satserna blev oskiljbara från placebo efter 2–4 år och dessa biverkningar blev vanligtvis bättre med tiden.
Långsiktigt
Finasterid kan orsaka ihållande negativa sexuella, neurologiska och fysiska effekter hos en delmängd av män. En metastudie från 2019 undersökte litteraturen om reversibiliteten av finasterids biverkningar. Den identifierade tre studier som visade full reversibilitet av biverkningar och elva som beskriver patienter med irreversibla biverkningar. Resultaten var mest övertygande i en retrospektiv granskning av cirka 12 000 patienter att 1,4% av kohorten utvecklade ihållande ED.
Postfinasteridsyndrom
Män i USA och Kanada oroade över ihållande sexuella biverkningar "myntade uttrycket" post-finasteridesyndrom ", som de säger kännetecknas av sexuella, neurologiska, hormonella och psykologiska biverkningar som kan kvarstå hos män som har tagit finasterid för håravfall eller en förstorad prostata ”. Från och med 2016 var Merck svarande i cirka 1370 produktansvarsmål som hade väckts av kunder som påstod att de har upplevt ihållande sexuella biverkningar efter att behandlingen med finasterid upphörde.
En 2019 -ledare i The BMJ kallade post finasteridesyndrom "illa definierat och kontroversiellt". Det har gemensamma drag med andra självdiagnostiserade "mysteriesyndrom" som morgellonsyndrom eller multipel kemisk känslighet . Det finns ingen känd underliggande biologisk mekanism för det föreslagna syndromet, och dess förekomst är också oklar. Bristen på tydliga diagnostiska kriterier och den variabla rapporteringsfraktionen i olika vårdinställningar gör problemet utmanande att utvärdera.
Självrapporterade symptom av post-finasterid syndrom inkluderar penis atrofi och vävnadsförändringar, minskade ejakulationsvolym och kvalitet, libido förlust, erektil dysfunktion, förlust av penis känslighet, minskad orgasm känsla, torr hud, metaboliska förändringar, muskel och styrkeförlust, gynekomasti , depression, ångest, panikattacker, sömnlöshet, anhedoni , koncentrationsproblem, minnesstörning och självmordstankar .
Målsäganden har väckt över tusen rättsfall mot Merck över effekterna av finasterid. De flesta avgjordes 2018 när Merck betalade ett engångsbelopp på 4,3 miljoner US -dollar för att distribueras. Från och med september 2019 var 25 fall kvar i USA.
År 2019 rapporterade Reuters att felaktiga ändringar i domstolshandlingar avslöjade anklagelser från målsäganden om att Merck hade känt till ihållande biverkningar i sina ursprungliga kliniska prövningar men valde att inte avslöja dem i varningsetiketter.
Överdos
Finasterid har studerats hos människor vid enstaka doser på upp till 400 mg och vid kontinuerliga doser på upp till 80 mg/dag i tre månader, utan att biverkningar observerats. Det finns ingen specifik rekommenderad motgift för överdosering av finasterid.
Interaktioner
Inga signifikanta läkemedelsinteraktioner har observerats mellan finasterid och ett begränsat urval av läkemedel.
Farmakologi
Farmakodynamik
Finasterid är en 5α-reduktashämmare . Det är specifikt en selektiv inhibitor av typ II och III -isoformer av enzymet . Genom att hämma dessa två isozymer av 5α-reduktas minskar finasterid bildandet av det potenta androgen- dihydrotestosteron (DHT) från dess föregångare testosteron i vissa vävnader i kroppen, såsom prostatakörteln , huden och hårsäckarna . Som sådan är finasterid en typ av antiandrogen , eller mer specifikt, en androgensynteshämmare . Vissa författare definierar dock inte finasterid som ett "antiandrogen", en term som mer specifikt kan hänvisa till antagonister för androgenreceptorn .
Finasterid resulterar i en minskning av cirkulerande DHT -nivåer med cirka 65 till 70% med en oral dos på 5 mg/dag och DHT -nivåer i prostatakörteln med upp till 80 till 90% med en oral dosering av 1 eller 5 mg/dag . Parallellt ökar cirkulerande testosteronnivåer med cirka 10%, medan lokala koncentrationer av testosteron i prostatakörteln ökar med cirka 7-faldiga och lokala testosteronnivåer i hårsäckarna ökar med cirka 27 till 53%. En oral dos av finasterid på endast 0,2 mg/dag har visat sig uppnå nästan maximal undertryckning av DHT-nivåer (68,6% för 0,2 mg/dag relativt 72,2% för 5 mg/dag). Finasterid undertrycker inte DHT-produktionen helt eftersom den saknar signifikanta hämmande effekter på 5α-reduktas typ I- isoenzym, med mer än 100-faldigt mindre hämmande effekt för typ I jämfört med typ II ( IC 50 = 313 nM respektive 11 nM ). Detta är i motsats till hämmare av alla tre isoenzymerna av 5α-reduktas som dutasterid , vilket kan minska DHT-nivåer i hela kroppen med mer än 99%. Förutom att hämma 5α-reduktas har finasterid också visat sig hämma 5β-reduktas (AKR1D1) konkurrenskraftigt. Emellertid är dess affinitet för enzymet väsentligt mindre än för 5a-reduktas (en storleksordning mindre än för 5α-reduktas typ I ) och är därför osannolikt av klinisk betydelse.
Från och med 2012 är vävnaderna i vilka de olika isozymerna av 5α-reduktas uttrycks inte helt klara. Detta beror på att olika utredare har fått varierande resultat med olika reagenser , metoder och vävnader undersökta. De olika isozymerna av 5α-reduktas tycks emellertid komma till uttryck i stor utsträckning, med anmärkningsvärda vävnader inklusive prostatakörteln, sädesblåsor , testiklar , epididymider , hud, hårsäckar, lever , njurar och hjärna , bland andra.
Genom att hämma 5α-reduktas och därmed förhindra DHT-produktion minskar finasterid androgensignalering i vävnader som prostatakörteln och hårbotten. I prostata minskar detta prostatavolymen, vilket förbättrar BPH och minskar risken för prostatacancer. Finasterid minskar prostatavolymen med 20 till 30% hos män med godartad prostatahyperplasi. Hämning av 5α-reduktas minskar också epididymal vikt och minskar motilitet och normal morfologi hos spermier i epididymis.
Neurosteroider som 3α-androstanediol (härrörande från DHT) och allopregnanolon (härledda från progesteron ) aktiverar GABA A- receptorn i hjärnan ; eftersom finasterid förhindrar bildandet av neurosteroider fungerar det som en neurosteroidogeneshämmare och kan bidra till en minskning av GABA A -aktivitet. Reduktion av GABA A -receptoraktivering av dessa neurosteroider har varit inblandad i depression , ångest och sexuell dysfunktion .
Farmakokinetik
Den genomsnittliga orala biotillgängligheten för finasterid är cirka 65%. Den absorption av finasterid påverkas inte av föda. Vid steady-state med ett mg / dag finasterid, genomsnittliga toppkoncentrationerna av finasterid var 9,2 ng / ml (25 nmol / L). Omvänt, efter en enda dos på 5 mg finasterid, var genomsnittliga toppnivåer för finasterid 37 ng/ml (99 nmol/L) och plasmakoncentrationerna ökade med 47 till 54% efter 2,5 veckors fortsatt daglig administrering. Den distributionsvolym av finasterid är 76 L. Dess plasmaproteinbindningen är 90%. Läkemedlet har befunnits passera blod -hjärnbarriären , medan halterna i sperma befanns vara odetekterbara.
Finasterid metaboliseras i stor utsträckning i levern , först genom hydroxylering via CYP3A4 och sedan genom aldehyddehydrogenas . Den har två huvudmetaboliter , som är tert - butyl- sidokedja monohydroxylerade och monokarboxylsyra- metaboliter. Dessa metaboliter visar cirka 20% av finasterids inhiberande aktivitet på 5α-reduktas. Därför är metaboliterna av finasterid inte särskilt aktiva. Läkemedlet har en terminal halveringstid på 5 till 6 timmar hos vuxna män (18–60 år) och en terminal halveringstid på 8 timmar eller mer hos äldre män (mer än 70 år). Det elimineras eftersom dess metaboliter 57% i avföringen och 40% i urinen .
Kemi
Finasterid, även känd som 17β- ( N -tert-butylkarbamoyl) -4-aza-5α-androst-1-en-3-on, är en syntetisk androstan steroid och 4-azasteroid . Det är en analog av androgen steroidhormoner som testosteron och DHT. Som en okonjugerad steroid är finasterid en mycket lipofil förening.
Historia
År 1942 observerade James Hamilton att kastration före förlossningen förhindrar senare utveckling av manlig skallighet hos mogna män. 1974 deltog Julianne Imperato-McGinley från Cornell Medical College i New York på en konferens om fosterskador. Hon rapporterade om en grupp intersexiga barn i Karibien som uppträdde sexuellt tvetydiga vid födseln, och som ursprungligen växte upp som flickor, men sedan växte yttre manliga könsorgan och andra maskulina egenskaper efter puberteten. Dessa barn, trots att de växte upp som flickor fram till puberteten, var i allmänhet heterosexuella och kallades " Guevedoces " av sitt lokalsamhälle, vilket betyder "penis vid tolv" på spanska. Hennes forskargrupp fann att dessa barn delade en genetisk mutation som orsakade brist på 5α-reduktasenzymet och manligt hormon dihydrotestosteron (DHT), vilket visade sig ha varit etiologin bakom abnormiteter i manlig sexuell utveckling. Vid mognad observerades att dessa individer hade mindre prostata som var underutvecklade och observerades också sakna förekomst av manlig skallighet.
År 1975 sågs kopior av Imperato-McGinleys presentation av P. Roy Vagelos , som då fungerade som chef för Mercks grundforskning. Han var fascinerad av tanken att minskade nivåer av DHT ledde till utvecklingen av mindre prostata. Dr Vagelos försökte sedan skapa ett läkemedel som kunde efterlikna tillståndet hos dessa barn för att behandla äldre män som led av godartad prostatahyperplasi.
Finasteride utvecklades av Merck under kodnamnet MK-906. Ett team under ledning av kemisten Gary Rasmusson och biologen Jerry Brooks utvecklade potentiella 5α-reduktashämmare baserade på övergångshämmare, med hjälp av en iterativ process för molekylär design, testning och redesign. År 1992 godkändes finasterid (5 mg) av US Food and Drug Administration (FDA) för behandling av BPH, som Merck marknadsförde under varumärket Proscar. Rasmusson och Brooks tilldelades IPO: s pris "Årets uppfinnare" 1993 för sitt arbete med finasterid. 1997 lyckades Merck få FDA -godkännande för en andra indikation på finasterid (1 mg) för behandling av håravfall med manligt mönster, som marknadsfördes under varumärket Propecia. Det var den första 5α-reduktashämmaren som introducerades och följdes av dutasterid 2001. Den första studien av finasterid vid behandling av hirsutism hos kvinnor publicerades 1994.
Samhälle och kultur
Generiska namn
Finasteride är det generiska namnet på läkemedlet och dess INN , USAN , BAN och JAN , medan finastéride är dess DCF . Det är också känt av sina tidigare utvecklingskodnamn MK-906 , YM-152 och L-652 931 .
Märkesnamn
Finasterid marknadsförs främst under varumärkena Propecia för håravfall, och Proscar för BPH, som båda är produkter från Merck & Co . Det finns 1 mg finasterid i Propecia och 5 mg i Proscar. Mercks patent på finasterid för behandling av BPH gick ut i juni 2006. Merck tilldelades ett separat patent för användning av finasterid för att behandla håravfall och det gick ut i november 2013. Finasteride marknadsförs också under en mängd andra märken i hela värld.
Friidrott
Från 2005 till 2009 förbjöd World Anti-Doping Agency finasterid eftersom det upptäcktes att läkemedlet kunde användas för att dölja steroidmissbruk . Den togs bort från listan från och med 1 januari 2009, efter att förbättringar av testmetoder gjorde förbudet onödigt. Idrottare som använde finasterid och blev uteslutna från internationell tävling inkluderar skelettracer Zach Lund , bobsledare Sebastien Gattuso , fotbollsspelare Romário och ishockeymålvakt José Théodore .
Diverse
US Food and Drug Administration rekommenderar att donation av blod eller plasma skjuts upp i minst en månad efter att ha tagit den sista dosen finasterid. Storbritannien har också en uppskovsperiod på en månad.
Harold Bornstein , den tidigare personliga läkaren för USA: s president Donald Trump , uppgav 2017 att Trump tog finasterid för att främja hårväxt.
Forskning
Preliminär forskning tyder på att aktuell finasterid kan vara effektiv vid behandling av håravfall . Aktuell finasterid, liksom det orala preparatet, minskar serum -DHT.
DHT kan vara inblandad i orsaken till akne , och 5α-reduktashämmare kan vara effektiva vid behandling av tillståndet. En liten retrospektiv studie rapporterade att finasterid var effektivt vid behandling av akne hos kvinnor med normala testosteronnivåer . En randomiserad kontrollerad studie visade att finasterid var mindre effektivt än flutamid eller etinylestradiol/cyproteronacetat p -piller vid behandling av akne hos kvinnor med höga androgennivåer .
Androgener och östrogener kan vara inblandade i orsaken till hidradenitis suppurativa (acne inversa). Två fallserier har rapporterat att finasterid är effektivt vid behandling av hidradenitis suppurativa hos flickor och kvinnor.
Finasterid och andra antiandrogener kan vara användbara vid behandling av tvångssyndrom , men mer forskning behövs.
Referenser
externa länkar
- "Finasteride" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.