Neuromuskulärt blockerande läkemedel - Neuromuscular-blocking drug

Global vy över en neuromuskulär korsning:
1. Axon
2. Motorändplatta
3. Muskelfiber
4. Myofibril

Detaljerad vy över en neuromuskulär korsning:
1. Presynaptisk terminal
2. Sarcolemma
3. Synaptisk vesikel
4. Nikotinacetylkolinreceptor
5. Mitokondrion

Neuromuskulärt blockerande läkemedel blockerar neuromuskulär överföring vid den neuromuskulära korsningen och orsakar förlamning av de drabbade skelettmusklerna . Detta uppnås via deras verkan på de postsynaptiska acetylkolin (Nm) -receptorerna.

Vid klinisk användning används neuromuskulärt block i tillägg till anestesi för att producera förlamning , först för att lamslå stämbanden och möjliggöra intubation av luftrören och för det andra att optimera det kirurgiska fältet genom att hämma spontan ventilation och orsaka avslappning av skelettmusklerna. Eftersom lämplig dos av neuromuskulärt blockerande läkemedel kan förlama muskler som krävs för andning (dvs membranet), bör mekanisk ventilation vara tillgänglig för att upprätthålla adekvat andning .

Patienterna är fortfarande medvetna om smärta även efter att ett fullständigt ledningsblock har inträffat; Därför måste allmänbedövning och/eller smärtstillande medel också ges för att förhindra anestesimedvetenhet .

Nomenklatur

Neuromuskulärt blockerande läkemedel klassificeras ofta i två stora klasser:

• Pachycurares, som är skrymmande molekyler med icke -avpolariserande aktivitet
• Leptocurares, som är tunna och flexibla molekyler som tenderar att ha depolariserande aktivitet.

Det är också vanligt att klassificera dem baserat på deras kemiska struktur.

• Acetylkolin, suxametonium och decametonium

Suxametonium syntetiserades genom att ansluta två acetylkolinmolekyler och har samma antal tunga atomer mellan methonium huvuden som dekametonium . Precis som acetylkolin, succinylkolin, dekametonium och andra polymetylen kedjor av lämplig längd och med två methonium, huvuden har små trimetyl onium huvuden och flexibla länkar. De uppvisar alla ett depolariserande block.

• Aminosteroider

Pancuronium , vecuronium , rocuronium , rapacuronium , dacuronium , malouètine , duador , dipyrandium , pipecuronium , chandonium (HS-310), HS-342 och andra HS- föreningar är aminosteroida medel. De har gemensamt steroidkonstruktionen , som ger en styv och skrymmande kropp. De flesta av agenterna i denna kategori skulle också klassificeras som icke-depolariserande.

• Tetrahydroisokinolinderivat

Föreningar baserade på tetrahydroisokinolindelen såsom atracurium , mivacurium och doxacurium skulle falla inom denna kategori. De har en lång och flexibel kedja mellan oniumhuvudena , förutom dubbelbindningen av mivacurium . D-tubocurarine och dimethyltubocurarine finns också i denna kategori. De flesta av agenterna i denna kategori skulle klassificeras som icke-depolariserande.

• Gallamin och andra kemiska klasser

Gallamin är en trikvaternär eter med tre etoniumhuvuden fästa vid en fenylring genom en eterbindning. Många andra olika strukturer har använts för deras muskelavslappnande effekt, såsom alkuronium (alloferin), anatruxonium , diadonium , fazadinium (AH8165) och tropeinium .

• Nya NMB -agenter

Under de senaste åren har mycket forskning ägnats åt nya typer av kvaternära ammonium -muskelavslappnande medel. Dessa är asymmetriska diesterisokinoliniumföreningar och bis-bensyltropiniumföreningar som är bistropiniumsalter av olika disyror . Dessa klasser har utvecklats för att skapa muskelavslappnande medel som är snabbare och kortare. Både den asymmetriska strukturen för diesterisokinoliniumföreningar och de acyloxylerade bensylgrupperna på bisbensyltropiniumerna destabiliserar dem och kan leda till spontan nedbrytning och därför möjligen en kortare verkningstid.

Klassificering

Dessa läkemedel delas in i två grupper:

• Icke-depolariserande blockerande medel : Dessa medel utgör majoriteten av de kliniskt relevanta neuromuskulära blockerarna. De verkar genom att konkurrenskraftigt blockera bindningen av ACh till dess receptorer, och i vissa fall blockerar de också direkt den jonotropa aktiviteten hos ACh -receptorerna.
• Depolariserande blockerande medel : Dessa medel verkar genom depolariserande den sarcolemma av skelettmuskelfiber . Denna ihållande depolarisering gör muskelfibrerna resistenta mot ytterligare stimulering av ACh.

Icke-depolariserande blockerande medel

Ett neuromuskulärt icke-depolariserande medel är en form av neuromuskulär blockerare som inte depolariserar den motoriska ändplattan .

De kvaternära ammoniummuskelavslappnande medlen tillhör denna klass. Kvaternära ammoniummuskelavslappnande medel är kvaternära ammoniumsalter som används som läkemedel för muskelavslappning , oftast i anestesi . Det är nödvändigt att förhindra spontan rörelse av muskler under kirurgiska operationer . Muskelavslappnande medel hämmar neuronöverföring till muskler genom att blockera den nikotiniska acetylkolinreceptorn . Vad de har gemensamt och är nödvändigt för deras effekt är den strukturella närvaron av kvartära ammoniumgrupper, vanligtvis två. Några av dem finns i naturen och andra är syntetiserade molekyler.

Mind Map som visar en sammanfattning av neuromuskulärt icke -polarisationsmedel

Nedan finns några mer vanliga medel som fungerar som konkurrenskraftiga antagonister mot acetylkolin på platsen för postsynaptiska acetylkolinreceptorer.

Tubocurarine , som finns i curare från den sydamerikanska växten Pareira, Chondrodendron tomentosum , är den prototypiska icke-depolariserande neuromuskulära blockeraren. Den har en långsam start (> 5 min) och en lång varaktighet (30 minuter). Biverkningar inkluderar hypotoni , som delvis förklaras av dess effekt av att öka histaminfrisättningen , en vasodilatator , liksom dess effekt av att blockera autonoma ganglier . Det utsöndras i urinen .

Detta läkemedel måste blockera cirka 70–80% av ACh -receptorerna för att neuromuskulär ledning ska misslyckas, och därför måste en effektiv blockad inträffa. I detta skede kan slutplattpotentialer (EPP) fortfarande detekteras, men är för små för att nå den tröskelpotential som behövs för aktivering av muskelfiberkontraktion.

Depolariserande blockerande medel

Ett depolariserande neuromuskulärt blockerande medel är en form av neuromuskulär blockerare som depolariserar motorändplattan .

Ett exempel är succinylkolin .

Mind Map som visar en sammanfattning av neuromuskulärt depolariseringsmedel

Depolariserande blockerande medel fungerar genom att depolarisera plasmamembranet i muskelfibern, liknande acetylkolin . Dessa medel är emellertid mer motståndskraftiga mot nedbrytning av acetylkolinesteras , enzymet som ansvarar för nedbrytning av acetylkolin, och kan därmed mer ihållande depolarisera muskelfibrerna. Detta skiljer sig från acetylkolin, som snabbt bryts ner och endast övergående depolariserar muskeln.

Det finns två faser till depolariseringsblocket. Under fas I ( depolariseringsfas ) orsakar de muskulära fascikulationer (muskelryckningar) medan de depolariserar muskelfibrerna. Så småningom, efter att tillräcklig depolarisering har inträffat, sätter fas II ( desensibiliserande fas ) in och muskeln reagerar inte längre på acetylkolin som frigörs av motoneuronerna . Vid denna tidpunkt har fullt neuromuskulärt block uppnåtts.

Det prototypiska depolariserande blockerande läkemedlet är succinylkolin (suxametonium). Det är det enda läkemedlet som används kliniskt. Det börjar snabbt (30 sekunder) men mycket kort verkningstid (5-10 minuter) på grund av hydrolys av olika kolinesteraser (såsom butyrylkolinesteras i blodet). Succinylkolin var ursprungligen känd som diacetylkolin eftersom det strukturellt består av två acetylkolinmolekyler förenade med en metylgrupp. Decamethonium används ibland, men sällan, i klinisk praxis.

Jämförelse av droger

Den största skillnaden är i omvändningen av dessa två typer av neuromuskulärt blockerande läkemedel.

• Icke-depolariserande blockerare reverseras av acetylkolinesterashämmare, eftersom icke-depolariserande blockerare är konkurrenskraftiga antagonister vid ACh-receptorn så kan reverseras genom ökningar av ACh.
• De depolariserande blockerarna har redan ACh-liknande verkningar, så dessa medel har långvarig effekt under påverkan av acetylkolinesterashämmare. Administrering av depolariserande blockerare ger initialt fascikulationer (en plötslig ryckning precis innan förlamning inträffar). Detta beror på depolarisering av muskeln. Postoperativ smärta är också associerad med depolariserande blockerare.

Den tetaniska blekningen är musklernas misslyckande att upprätthålla en sammansmält tetany vid tillräckligt höga frekvenser av elektrisk stimulering.

• Icke-depolariserande blockerare har denna effekt på patienter, troligen genom en effekt på presynaptiska receptorer.
• Depolariserande blockerare orsakar inte tetanisk blekning. En kliniskt liknande manifestation som kallas fas II -block uppträder dock med upprepade doser av suxametonium.

Denna skillnad är diagnostiskt användbar vid berusning av ett okänt neuromuskulärt blockerande läkemedel.

Handlingsmekanism

Fig.1 En enkel illustration av hur två acetylkolinmolekyler binder till dess mottagliga platser på den nikotiniska receptorn

Kvaternära muskelavslappnande medel binder till den nikotiniska acetylkolinreceptorn och hämmar eller stör bindningen och effekten av ACh till receptorn . Varje ACh-receptor har två mottagliga platser och aktivering av receptorn kräver bindning till dem båda. Varje receptorplats är belägen vid en av de två a-subenheterna i receptorn. Varje mottaglig plats har två undersidor, en anjonisk plats som binder till det katjoniska ammoniumhuvudet och en plats som binder till blockeringsmedlet genom att donera en vätebindning .

Icke-depolariserande medel En minskning av bindningen av acetylkolin leder till en minskning av dess effekt och neuronöverföring till muskeln är mindre sannolikt. Det är allmänt accepterat att icke-depolariserande medel blockerar genom att fungera som reversibla konkurrerande hämmare . Det vill säga, de binder till receptorn som antagonister och som lämnar färre receptorer tillgängliga för acetylkolin att binda.

Depolariseringsmedel Depolariserande medel producerar sitt block genom att binda till och aktivera ACh -receptorn, först orsakar muskelsammandragning, sedan förlamning. De binder till receptorn och orsakar depolarisering genom att öppna kanaler precis som acetylkolin gör. Detta orsakar repetitiv excitation som varar längre än en normal acetylkolin -excitation och förmodligen förklaras av resistensen hos depolariserande medel mot enzymet acetylkolinesteras . Den konstanta depolariseringen och triggningen av receptorerna håller ändplattan motståndskraftig mot aktivering av acetylkolin. Därför kan en normal neuronöverföring till muskel inte orsaka sammandragning av muskeln eftersom ändplattan depolariseras och därmed muskeln förlamad.

Bindning till nikotinreceptorn Kortare molekyler som acetylkolin behöver två molekyler för att aktivera receptorn, en vid varje mottaglig plats. Decamethonium-kongener, som föredrar raka linje-konformationer (deras lägsta energitillstånd), täcker vanligtvis de två mottagliga platserna med en molekyl (bindande inter-site). Längre kongener måste böjas vid mottagning av mottagliga platser.

Ju större energi en molekyl behöver för att böja och passa brukar resultera i lägre styrka.

Strukturell och konformationell handlingsrelation

Konformationsstudie på neuromuskulärt blockerande läkemedel är relativt ny och utvecklande. Traditionella SAR -studier specificerar inte miljöfaktorer på molekyler. Computer -baserade konforma sökningar antar att molekylerna i vakuum , vilket inte är fallet in vivo . Solvationsmodeller tar hänsyn till effekten av ett lösningsmedel på molekylens konformation. Inget lösningssystem kan emellertid efterlikna effekten av kroppens komplexa vätskekomposition.

Uppdelningen av muskelavslappnande medel till stel och icke-stel är högst kvalitativ. Den energi som krävs för konformationsförändringar kan ge en mer exakt och kvantitativ bild. Energi som krävs för att minska oniumhuvudavståndet i de längre muskelavslappnande kedjorna kan kvantifiera deras förmåga att böja och passa dess mottagliga platser. Med hjälp av datorer är det möjligt att beräkna den lägsta energitillståndskonformatorn och därmed den mest befolkade och bäst representerande molekylen. Detta tillstånd kallas det globala minimumet. Det globala minimumet för några enkla molekyler kan upptäckas ganska enkelt med säkerhet. Såsom för dekametonium är raklinjekonformat klart det lägsta energitillståndet. Vissa molekyler har å andra sidan många roterbara bindningar och deras globala minimum kan bara approximeras.

Molekylär längd och styvhet

Fig.2 En enkel illustration av hur dekametonium binder till den nikotiniska receptorn. Oniumhuvudena binder till två separata underenheter av jonkanalen

Neuromuskulärt blockerande medel måste passa in i ett utrymme nära 2 nanometer, vilket liknar decametoniums molekylära längd. Vissa molekyler av dekametoniumkongener kan binda endast till ett mottagligt ställe. Flexibla molekyler har större chans att passa mottagliga platser. Den mest befolkade konformationen är dock kanske inte den som passar bäst. Mycket flexibla molekyler är faktiskt svaga neuromuskulära hämmare med platta dos-svarskurvor. Å andra sidan tenderar styva eller styva molekyler att passa bra eller inte alls. Om den lägsta energikonformationen passar har föreningen hög styrka eftersom det finns en stor koncentration av molekyler nära den lägsta energikonformationen. Molekyler kan vara tunna men ändå styva. Decamethonium behöver till exempel relativt hög energi för att ändra N - N -avståndet.

I allmänhet bidrar molekylär stelhet till styrkan, medan storleken påverkar huruvida en muskelavslappnande uppvisar en polariserande eller en depolariserande effekt. Katjoner måste kunna flöda genom jonkanalens trans-membranrör för att depolarisera ändplattan. Små molekyler kan vara styva och potenta men kan inte uppta eller blockera området mellan de mottagliga platserna. Stora molekyler kan å andra sidan binda till båda mottagliga ställena och hindra depolariserande katjoner oberoende av om jonkanalen är öppen eller stängd nedan. Att ha en lipofil yta pekad mot synapsen förstärker denna effekt genom att stöta bort katjoner. Betydelsen av denna effekt varierar mellan olika muskelavslappnande medel och att klassificera depolarisering från icke-depolariserande block är en komplex fråga. Oniumhuvudena hålls vanligtvis små och kedjorna som förbinder huvuden håller vanligtvis NN -avståndet vid 10 N eller O -atomer. Med tanke på avståndet kan kedjans struktur variera (dubbelbindad, cyklohexyl, bensyl, etc.)

Succinylkolin har ett 10- atomavstånd mellan sina N- atomer, som dekametonium. Ändå har det rapporterats att det krävs två molekyler, som med acetylkolin, för att öppna en nikotinjonkanal . Konformationsförklaringen för detta är att varje acetylkolindel av succinylkolin föredrar gauche (bent, cis) tillstånd. Attraktionen mellan N- och O -atomerna är större än oniumhuvudets avstötning. I detta mest befolkade tillstånd är NN -avståndet kortare än det optimala avståndet för tio kolatomer och för kort för att uppta båda mottagliga platserna. Denna likhet mellan succinyl- och acetylkolin förklarar också dess acetylkolinliknande biverkningar. Jämförelse av molekylära längder, pachycurares dimetyltubokurarin och d-tubokurarin är båda mycket styva och mäter nära 1,8 nm i total längd. Pancuronium och vecuronium mäter 1,9 nm, medan pipecuronium är 2,1 nm. Styrkan hos dessa föreningar följer samma ordningsgrad som deras längd. På samma sätt föredrar leptocurares en liknande längd. Decamethonium, som mäter 2 nm, är det mest potenta i sin kategori, medan C11 är något för långt. Gallamin trots låg volym och styvhet är den mest potenta i sin klass, och den mäter 1,9 nm. Baserat på denna information kan man dra slutsatsen att den optimala längden för neuromuskulärt blockerande medel, depolariserande eller inte, bör vara 2 till 2,1 nm.

CAR för långkedjiga biskvaternära tetrahydroisokinoliner som atracurium, cisatracurium, mivacurium och doxacurium är svårt att avgöra på grund av deras skrymmande oniumhuvuden och stora antal roterbara bindningar och grupper . Dessa medel måste följa samma mottagliga topologi som andra, vilket innebär att de inte passar mellan de mottagliga platserna utan att böjas. Mivacurium har till exempel en molekylär längd på 3,6 nm när den är utsträckt, långt från det optimala 2 till 2,1 nm. Mivacurium, atracurium och doxacurium har större NN-avstånd och molekylär längd än d-tubocurarine även när de är böjda. För att få dem att passa har de flexibla anslutningar som ger sina oniumhuvuden en chans att positionera sig fördelaktigt. Detta böjda NN -scenario gäller förmodligen inte laudexium och dekametylenbisatropium , som föredrar en rak konformation.

Öl och rikets lag

Det har kommit fram till att acetylkolin och besläktade föreningar måste vara i gauche (böjd) konfiguration när de är bundna till den nikotiniska receptorn. Öl och Reichs studier av kolinerga receptorer 1970 visade ett samband som påverkade huruvida en förening var muskarin eller nikotin . De visade att avståndet från mitten av den kvaternära N-atomen till van der Waals förlängning av respektive O-atom (eller en ekvivalent H-bindningsacceptor) är en avgörande faktor. Om avståndet är 0,44 nm visar föreningen muskarinegenskaper - och om avståndet är 0,59 nm dominerar nikotinegenskaperna.)

Rationell design

Pancuronium är fortfarande en av få muskelavslappnande medel logiskt och rationellt utformat utifrån struktur-handling / effekter-relationsdata. Ett steroidskelett valdes på grund av dess lämpliga storlek och styvhet. Acetylkolindelar infördes för att öka receptoraffiniteten. Även om det hade många oönskade biverkningar, en långsam verkan och återhämtningshastighet var det en stor framgång och då det mest potenta neuromuskulära läkemedlet som finns. Pancuronium och några andra neuromuskulära blockerande medel blockerar M2-receptorer och påverkar därför vagusnerven , vilket leder till hypotoni och takykardi . Denna muskarinblockerande effekt är relaterad till acetylkolindelen på A -ringen på pancuronium. Genom att göra N -atomen på A -ringen tertiär förlorar ringen sin acetylkolindel, och den resulterande föreningen, vecuronium, har nästan 100 gånger mindre affinitet till muskarinreceptorer samtidigt som den bibehåller sin nikotinaffinitet och en liknande verkningstid. Vecuronium är därför fritt från kardiovaskulära effekter. D -ringen visar utmärkta egenskaper som validerar öl och rikets styre med stor precision. Som ett resultat har vecuronium den största styrkan och specificiteten av alla monokvaternära föreningar.

Potens

Två funktionella grupper bidrar avsevärt till aminosteroidal neuromuskulär blockerande styrka, det antas kunna göra det möjligt för dem att binda receptorn vid två punkter. Ett bis-kvaternärt tvåpunktsarrangemang på A och D-ring (bindande inter-site) eller en D-ring acetylkolindel (bindning vid två punkter intra-site) är mest sannolikt att lyckas. En tredje grupp kan ha varierande effekter. De kvartära och acetylgrupperna på A- och D-ringen av pipecuronium hindrar den från att binda intra-site (bindning till två punkter på samma ställe). Istället måste den binda som bis-kvaternär (inter-site). Dessa strukturer skiljer sig mycket från acetylkolin och fria pipecuronium från nikotiniska eller muskariniska biverkningar kopplade till acetylkolindel. De skyddar också molekylen från hydrolys av kolinesteraser, vilket förklarar dess typ av njurutsöndring. De fyra metylgrupperna på de kvaternära N-atomerna gör det mindre lipofilt än de flesta aminosteroider. Detta påverkar också pipecuroniums metabolism genom att motstå leverupptag, metabolism och gallutskillnad . Molekylens längd (2,1 nm, nära ideal) och dess styvhet gör pipecuronium till det mest kraftfulla och rena en-bulk bis-kvaternära. Även om NN-avståndet (1,6 nm) är långt borta från vad som anses vara idealiskt, är dess oniumhuvuden väl exponerade, och de kvartära grupperna hjälper till att samla oniumhuvudena till de anjoniska centren i receptorerna utan kiralitetsproblem.

Att lägga till mer än två oniumhuvuden generellt ökar inte styrkan. Även om det tredje oniumhuvudet i gallamin verkar hjälpa till att placera de två ytterhuvudena nära den optimala molekyllängden, kan det störa ogynnsamt och gallamin visar sig vara en svag muskelavslappnande, liksom alla flerkvaternära föreningar. Med tanke på acetylkolin skulle en kvaterniseringsgrupp större än metyl och en acylgrupp större än acetyl minska molekylens styrka. Den laddade N- och karbonyl -O -atomerna är distanserade från strukturer de binder till på mottagliga ställen och minskar därmed styrkan. Karbonyl-O i vecuronium tvingas till exempel utåt för att anbringa H-bindningsgivaren för det mottagliga stället. Detta hjälper också till att förklara varför gallamin, rokuronium och rapakuronium har relativt låg styrka. I allmänhet är metylkvaternisering optimal för styrkan, men i motsats till denna regel har trimetylderivaten av gallamin en lägre styrka än gallamin. Anledningen till detta är att gallamin har ett suboptimalt NN -avstånd. Att ersätta etylgrupperna med metylgrupper skulle göra molekyllängden också kortare än optimal. Metoxylering av tetrahydroisokinoliniummedel verkar förbättra deras styrka. Hur metoxylering förbättrar styrkan är fortfarande oklart. Histaminfrisättning är ett vanligt attribut för bensylisokinolinium muskelavslappnande medel. Detta problem minskar i allmänhet med ökad styrka och mindre doser. Behovet av större doser ökar graden av denna biverkning. Konformations- eller strukturella förklaringar till histaminfrisättning är inte klara.

Farmakokinetik

Metabolism och eliminering av Hofmann

Fig.3 En enkel illustration av hur vekuronium binder till den nikotiniska receptorn. Dess D-ring binder till receptorn vid två punkter och den lipofila sidan av molekylen avvisar katjoner från att flöda genom jonkanalen

Deacetylering av vecuronium vid position 3 resulterar i en mycket aktiv metabolit. När det gäller rapacuronium är den 3- deacylerade metaboliten ännu starkare än rapacuronium. Så länge D-ringen acetylkolindelen är oförändrad behåller de sin muskelavslappnande effekt. Mono -quaternary aminosteroider framställda med deacylering i position 17 å andra sidan är i allmänhet svaga muskelavslappnande medel. Vid utvecklingen av atracurium var huvudidén att använda Hofmann för att eliminera muskelavslappnande medel in vivo . När man arbetar med bisbenzyl-isokinolinium-typer av molekyler och sätter in lämpliga egenskaper i molekylen, till exempel en lämplig elektronuttagande grupp, bör Hofmann-eliminering ske vid betingelser in vivo . Atracurium, den resulterande molekylen , bryts ned spontant i kroppen till inaktiva föreningar och är särskilt användbar för patienter med njure- eller leversvikt . Cis -atracurium liknar mycket atracurium förutom att det är mer potent och har en svagare tendens att orsaka histaminfrisättning .

Strukturera relationerna till starttiden

Effekten av struktur på verkans början är inte särskilt välkänd förutom att tidpunkten för uppträdandet verkar omvänt relaterad till styrka. I allmänhet mono -quaternary aminosteroider är snabbare än bis -quaternary föreningar, vilket innebär att de också är av lägre potens. En möjlig förklaring till denna effekt är att läkemedelsleverans och receptorbindning har en annan tidsram. Svagare muskelavslappnande medel ges i större doser så fler molekyler i det centrala facket måste diffundera in i effektfacket , vilket är utrymmet i receptorns mun, i kroppen. Efter leverans till effektfacket verkar alla molekyler snabbt. Terapeutiskt sett är detta förhållande mycket obekvämt eftersom låg styrka, vilket ofta betyder låg specificitet kan minska säkerhetsmarginalen och därmed öka risken för biverkningar . Dessutom, även om låg styrka vanligtvis accelererar början av verkan , garanterar det inte en snabb debut. Gallamin , till exempel, är svagt och långsamt. När snabb start är nödvändig är succinylkolin eller rokuronium vanligtvis att föredra.

Eliminering

Muskelavslappnande medel kan ha väldigt olika metaboliska vägar och det är viktigt att läkemedlet inte ackumuleras om vissa eliminationsvägar inte är aktiva, till exempel vid njursvikt .

Biverkningar

Eftersom dessa läkemedel kan orsaka förlamning av membranet bör mekanisk ventilation finnas till hands för att ge andning.

Dessutom kan dessa läkemedel uppvisa kardiovaskulära effekter, eftersom de inte är helt selektiva för nikotinreceptorn och därför kan ha effekter på muskarinreceptorer . Om nikotinreceptorer i de autonoma ganglierna eller adrenal medulla blockeras kan dessa läkemedel orsaka autonoma symptom. Neuromuskulära blockerare kan också underlätta histaminfrisättning , vilket orsakar hypotoni, rodnad och takykardi.

Succinylkolin kan också utlösa malign hypertermi i sällsynta fall hos patienter som kan vara mottagliga.

Vid depolarisering av muskulaturen kan suxametonium utlösa en övergående frigöring av stora mängder kalium från muskelfibrer. Detta utsätter patienten för livshotande komplikationer, såsom hyperkalemi och hjärtarytmier .

Vissa läkemedel som aminoglykosidantibiotika och polymyxin och vissa fluorokinoloner har också neuromuskulär blockerande verkan som deras bieffekt.

Uppskattande effekt

Metoder för att uppskatta graden av neuromuskulärt block innefattar värdering av muskelsvar på stimuli från ytelektroder, såsom i tåg-av-fyra- testet, där fyra sådana stimuli ges i snabb följd. Utan någon neuromuskulär blockad har de resulterande muskelsammandragningarna samma styrka, men minskar gradvis vid neuromuskulär blockad. Det rekommenderas vid användning av neuromuskulärt blockerande medel för kontinuerlig infusion på intensivvård .

Omkastning

Effekten av icke-depolariserande neuromuskulärt blockerande läkemedel kan reverseras med acetylkolinesterashämmare , neostigmin och edrofonium , som vanligt förekommande exempel. Av dessa har edrofonium en snabbare verkan än neostigmin, men det är opålitligt när det används för att motverka djup neuromuskulärt block. Acetylkolinesterashämmare ökar mängden acetylkolin i den neuromuskulära korsningen, så en förutsättning för deras effekt är att det neuromuskulära blocket inte är komplett, för om varje acetylkolinreceptor är blockerad spelar det ingen roll hur mycket acetylkolin som finns.

Sugammadex är ett nyare läkemedel för att vända neuromuskulärt block av rokuronium och vecuronium i narkos . Det är det första selektiva avslappnande bindemedlet (SRBA).

Historia

Curare är en rå extrakt från vissa sydamerikanska växter i släktena Strychnos och Chondrodendron ursprungligen kom till Europa med upptäcktsresande som Walter Raleigh Det var känt i 19-talet har en förlamande effekt , delvis på grund av studier av vetenskapsmän som Claude Bernard . D-tubokurarin en mono -quaternary alkaloid isolerades från Chondrodendron tomentosum i 1942, och det visade sig vara den huvudsakliga beståndsdelen i curare ansvarar för att producera den förlamande verkan. Vid den tiden var det känt att curare och därför d-tubocurarine fungerade vid den neuromuskulära korsningen . Isolering av tubokurarin och dess marknadsföring som läkemedlet Intocostrin ledde till mer forskning inom neuromuskulärt blockerande läkemedel. Forskare kom på att styrkan hos tubokurarin var relaterad till separationsavståndet mellan de två kvartära ammoniumhuvudena .

Ytterligare forskning ledde till utvecklingen av syntetiserade molekyler med olika kurariforma effekter, beroende på avståndet mellan de kvartära ammoniumgrupperna . En av de syntetiserade bis -kvaternärerna var dekametonium en bis -kvaternär förening med 10 kol . Efter forskning med dekametonium utvecklade forskare suxametonium , som är en dubbel acetylkolinmolekyl som var ansluten vid acetyländen . Upptäckten och utvecklingen av suxametonium ledde till ett Nobelpris i medicin 1957. Suxamethonium visade olika blockerande effekt genom att dess effekt uppnåddes snabbare och förstärkte ett svar i muskeln före block. Tubokararineffekter var också kända för att vara reversibla av acetylkolinesterashämmare , medan dekametonium och suxametoniumblock inte var reversibla.

En annan förening malouétine som var en bis -kvaternär steroid isolerades från växten Malouetia bequaertiana och visade curariform aktivitet. Detta ledde till det syntetiska läkemedlet pancuronium , en bis -kvaternär steroid, och därefter andra läkemedel som hade bättre farmakologiska egenskaper. Forskning om dessa molekyler bidrog till att förbättra förståelsen för neuroners och receptors fysiologi .

Se även

• Ganglionblockerare
• Kolinergiskt blockerande läkemedel

Referenser

externa länkar

• Neuromuskulära+blockerande+agenter vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)