Jon kanal - Ion channel

Får inte förväxlas med jon -tv eller jonimplantation .
Schematiskt diagram över en jonkanal. 1 - kanaldomäner (vanligtvis fyra per kanal), 2 - yttre vestibulen, 3 - selektivitetsfilter , 4 - selektivitetsfiltrets diameter, 5 - fosforyleringsplats , 6 - cellmembran .

Jonkanaler är porbildande membranproteiner som tillåter joner att passera genom kanalporen. Deras funktioner inkluderar att upprätta en vilande membranpotential , forma åtgärdspotentialer och andra elektriska signaler genom att gata flödet av joner över cellmembranet , kontrollera flödet av joner över sekretoriska och epitelceller och reglera cellvolymen . Jonkanaler finns i alla cellars membran. Jonkanaler är en av de två klasserna av jonoforiska proteiner, den andra är jontransportörer .

Studiet av jonkanaler involverar ofta biofysik , elektrofysiologi och farmakologi , medan man använder tekniker inklusive spänningsklämma , lappklämma , immunhistokemi , röntgenkristallografi , fluoroskopi och RT-PCR . Deras klassificering som molekyler kallas kanalomik .

Grundläggande funktioner

Selektivitetsfilter som endast tillåter kaliumjoner genom kaliumkanalen ( PDB: 1K4C ).

Det finns två särdrag hos jonkanaler som skiljer dem från andra typer av jontransportproteiner:

  1. Hastigheten för jontransport genom kanalen är mycket hög (ofta 10 6 joner per sekund eller högre).
  2. Joner passerar genom kanaler ner sin elektrokemiska gradient , som är en funktion av jonkoncentrationen och membranpotential, "downhill", utan ingången (eller hjälp) av metabolisk energi (t.ex. ATP , co-transportmekanismer, eller aktiva transportmekanismer).

Jonkanaler är belägna i membranet på alla exciterbara celler och i många intracellulära organeller . De beskrivs ofta som smala, vattenfyllda tunnlar som endast tillåter joner av en viss storlek och/eller laddning att passera igenom. Denna egenskap kallas selektiv permeabilitet . Den arketypiska kanalporen är bara en eller två atomer bred vid den smalaste punkten och är selektiv för specifika jontyper, såsom natrium eller kalium . Vissa kanaler kan emellertid vara genomsläppliga för passage av mer än en jontyp, som vanligtvis delar en gemensam laddning: positiv ( katjoner ) eller negativ ( anjoner ). Joner rör sig ofta genom segmenten i kanalporen i en enda fil nästan lika snabbt som jonerna går genom en gratis lösning. I många jonkanaler styrs passagen genom poren av en "grind", som kan öppnas eller stängas som svar på kemiska eller elektriska signaler, temperatur eller mekanisk kraft.

Jonkanaler är integrerade membranproteiner , typiskt bildade som sammansättningar av flera individuella proteiner. Sådana "multi- subenhet " -anordningar innefattar vanligtvis ett cirkulärt arrangemang av identiska eller homologa proteiner som är tätt packade runt en vattenfylld pore genom membranets eller lipid-skiktets plan . För de flesta spänningsstyrda jonkanalerna kallas den eller de porbildande subenheterna för a-subenheten, medan hjälpenheterna betecknas β, γ, och så vidare.

Biologisk roll

Eftersom kanaler ligger till grund för nervimpulsen och eftersom "sändaraktiverade" kanaler förmedlar ledning över synapserna , är kanaler särskilt framträdande komponenter i nervsystemet . Faktum är att många toxiner som organismer har utvecklats för att stänga ner rovdjurs och bytes nervsystem (t.ex. gift som produceras av spindlar, skorpioner, ormar, fiskar, bin, havssniglar och andra) fungerar genom att modulera jonkanalkonduktans och/eller kinetik. Dessutom är jonkanaler nyckelkomponenter i en mängd olika biologiska processer som involverar snabba förändringar i celler, såsom sammandragning av hjärt- , skelett- och glattmuskulatur , epiteltransport av näringsämnen och joner, T- cellaktivering och pankreas beta- cellinsulin släpp. I jakten på nya läkemedel är jonkanaler ett frekvent mål.

Mångfald

Det finns över 300 typer av jonkanaler bara i cellerna i innerörat. Jonkanaler kan klassificeras efter arten av deras gating , arten av joner som passerar genom dessa grindar, antalet portar (porer) och lokalisering av proteiner.

Ytterligare heterogenitet hos jonkanaler uppstår när kanaler med olika konstitutiva subenheter ger upphov till en specifik typ av ström. Frånvaro eller mutation av en eller flera av de bidragande typerna av kanalunderenheter kan resultera i förlust av funktion och, eventuellt, ligga till grund för neurologiska sjukdomar.

Klassificering genom gating

Jonkanaler kan klassificeras genom gating, dvs vad som öppnar och stänger kanalerna. Till exempel öppnas eller stängs spänningsstyrda jonkanaler beroende på spänningsgradienten över plasmamembranet, medan ligandstyrda jonkanaler öppnas eller stängs beroende på bindning av ligander till kanalen.

Spänningsstyrd

Huvudartikel: Spänningsstyrd jonkanal

Spänningsstyrda jonkanaler öppnas och stängs som svar på membranpotential .

  • Spänningsstyrda natriumkanaler : Denna familj innehåller minst 9 medlemmar och är till stor del ansvarig för skapande och förökning av åtgärdspotential . De porbildande a-subenheterna är mycket stora (upp till 4000 aminosyror ) och består av fyra homologa upprepade domäner (I-IV) som vardera omfattar sex transmembransegment (S1-S6) för totalt 24 transmembransegment. Medlemmarna i denna familj samlas också med hjälp -β -subenheter, som var och en spänner över membranet en gång. Både a- och p -subenheterna är i hög grad glykosylerade .
  • Spänningsstyrda kalciumkanaler : Denna familj innehåller 10 medlemmar, även om dessa är kända för att samsas med α 2 δ, β och γ-subenheter. Dessa kanaler spelar en viktig roll för både att koppla ihop muskelexcitation med kontraktion såväl som neuronal excitation med sändarfrisättning. A -subenheterna har en övergripande strukturell likhet med natriumkanalernas och är lika stora.
  • Spänningsstyrda kaliumkanaler (K V ): Denna familj innehåller nästan 40 medlemmar, som ytterligare är indelade i 12 underfamiljer. Dessa kanaler är främst kända för sin roll i repolarisering av cellmembranet efter åtgärdspotentialer . A -subenheterna har sex transmembransegment, homologa med en enda domän av natriumkanalerna. På motsvarande sätt samlas de som tetramerer för att producera en fungerande kanal.
  • Vissa transienta receptorpotentialkanaler : Denna grupp av kanaler, som normalt bara kallas TRP -kanaler, är uppkallad efter deras roll i Drosophila fototransduktion. Denna familj, som innehåller minst 28 medlemmar, är otroligt mångsidig i sin aktiveringsmetod. Vissa TRP -kanaler verkar vara konstitutivt öppna, medan andra är grindade av spänning , intracellulärt Ca 2+ , pH, redoxtillstånd, osmolaritet och mekanisk stretch . Dessa kanaler varierar också beroende på jon (erna) de passerar, vissa är selektiva för Ca 2+ medan andra är mindre selektiva och fungerar som katjonkanaler. Denna familj är indelad i 6 underfamiljer baserade på homologi: klassisk ( TRPC ), vanilloidreceptorer ( TRPV ), melastatin ( TRPM ), polycystiner ( TRPP ), mucolipiner ( TRPML ) och ankyrin transmembranprotein 1 ( TRPA ).
  • Hyperpolarisationsaktiverade cykliska nukleotid-gateda kanaler : Öppningen av dessa kanaler beror på hyperpolarisering snarare än på depolarisationen som krävs för andra cykliska nukleotid-gateda kanaler. Dessa kanaler är också känsliga för de cykliska nukleotiderna cAMP och cGMP , som förändrar spänningskänsligheten för kanalens öppning. Dessa kanaler är permeabla för de monovalenta katjonerna K + och Na + . Det finns 4 medlemmar i denna familj, som alla bildar tetramerer av sex-transmembrana a-subenheter. Eftersom dessa kanaler öppnas under hyperpolariserande förhållanden fungerar de som pacemakanaler i hjärtat, särskilt SA -noden .
  • Spänningsgrindade protonkanaler : Spänningsgrindade protonkanaler öppnas med depolarisering, men på ett starkt pH-känsligt sätt. Resultatet är att dessa kanaler bara öppnas när den elektrokemiska gradienten är utåt, så att deras öppning bara tillåter protoner att lämna celler. Deras funktion tycks alltså vara syraxtrudering från celler. En annan viktig funktion uppträder i fagocyter (t.ex. eosinofiler , neutrofiler , makrofager ) under "andningsutbrottet". När bakterier eller andra mikrober uppslukas av fagocyter, samlas enzymet NADPH -oxidas i membranet och börjar producera reaktiva syrearter (ROS) som hjälper till att döda bakterier. NADPH -oxidas är elektrogent, rör sig elektroner över membranet och protonkanaler öppnas för att låta protonflödet balansera elektronrörelsen elektriskt.

Ligand-gated (neurotransmitter)

Huvudartikel: Ligand-gated ion channel

Även känd som jonotropa receptorer , öppnar denna grupp av kanaler som svar på specifika ligandmolekyler som binder till den extracellulära domänen hos receptorproteinet. Ligandbindning orsakar en konformationsförändring i kanalproteinets struktur som slutligen leder till öppningen av kanalporten och efterföljande jonflöde över plasmamembranet. Exempel på sådana kanaler inkluderar den katjonpermeabla "nikotiniska" acetylkolinreceptorn , jonotropa glutamat-gateda receptorer , syrakänsliga jonkanaler ( ASIC ), ATP-gateda P2X-receptorer och den anjongenomsläppliga y-aminosmörsyra-gateda GABA A- receptorn .

Jonkanaler aktiverade av andra budbärare kan också kategoriseras i denna grupp, även om ligander och andra budbärare annars skiljer sig från varandra.

Lipidgrindad

Huvudartikel: Lipid-gated jonkanaler

Denna grupp av kanaler öppnas som svar på specifika lipidmolekyler som binder till kanalens transmembrandomän vanligtvis nära plasmamembranets inre broschyr. Fosfatidylinositol 4,5-bisfosfat ( PIP 2 ) och fosfatidsyra ( PA ) är de bäst karaktäriserade lipiderna för att styra dessa kanaler. Många av de läckande kaliumkanalerna är grindade av lipider inklusive kaliumkanalerna inåt-likriktare och två kaliumkanaler med pore-domän TREK-1 och TRAAK. KCNQ kaliumkanalfamilj är grindade av PIP 2 . Den spänningsaktiverade kaliumkanalen (Kv) regleras av PA. Dess mittpunkt för aktivering skiftar +50 mV vid PA -hydrolys, nära vilande membranpotentialer. Detta tyder på att Kv kan öppnas genom lipidhydrolys oberoende av spänning och kan kvalificera denna kanal som dubbel lipid och spänningsgrindad kanal.

Annan grind

Gating inkluderar också aktivering och inaktivering av andra budbärare från insidan av cellmembranet - snarare än från utsidan av cellen, som i fallet för ligander.

  • Några kaliumkanaler:
    • Inåt-likriktare kaliumkanaler : Dessa kanaler tillåter kaliumjoner att strömma in i cellen på ett "inåt korrigerande" sätt: kalium strömmar mer effektivt in än ut ur cellen. Denna familj består av 15 officiella och 1 inofficiella medlemmar och är ytterligare indelad i 7 underfamiljer baserade på homologi. Dessa kanaler påverkas av intracellulärt ATP , PIP 2 , och G-protein Py-subenheter. De är involverade i viktiga fysiologiska processer som pacemakeraktivitet i hjärtat, insulinfrisättning och kaliumupptag i glialceller . De innehåller endast två transmembransegment, motsvarande de kärn porbildande segment av de K V och K Ca -kanaler. Deras a -subenheter bildar tetramerer.
    • Kalciumaktiverade kaliumkanaler : Denna kanalfamilj aktiveras av intracellulärt Ca 2+ och innehåller 8 medlemmar.
    • Tandem pordomän kaliumkanal : Denna familj på 15 medlemmar bildar så kallade läckekanaler , och de visar Goldman-Hodgkin-Katz (öppen) rättelse . I motsats till det vanliga namnet "Två-pore-domän kaliumkanaler" har dessa kanaler endast en pore men två poredomäner per subenhet.
  • Tvåporiga kanaler inkluderar ligand-gated och spänning-gated katjon kanaler, så kallade eftersom de innehåller två porbildande subenheter. Som namnet antyder har de två porer.
  • Ljusgrindade kanaler som channelrhodopsin öppnas direkt av fotoner .
  • Mekanokänsliga jonkanaler öppnas under påverkan av stretch, tryck, skjuvning och förskjutning.
  • Cykliska nukleotidgateda kanaler : Denna superfamilj av kanaler innehåller två familjer: de cykliska nukleotidgateda (CNG) kanalerna och de hyperpolarisationsaktiverade, cykliska nukleotidgateda (HCN) kanalerna. Denna gruppering är funktionell snarare än evolutionär.
    • Cykliska nukleotidgateda kanaler: Denna kanalfamilj kännetecknas av aktivering av antingen intracellulärt cAMP eller cGMP . Dessa kanaler är primärt permeabla för monovalenta katjoner såsom K + och Na + . De är också permeabla för Ca 2+ , även om det fungerar för att stänga dem. Det finns 6 medlemmar i denna familj, som är uppdelad i 2 underfamiljer.
    • Hyperpolarisationsaktiverade cykliska nukleotidgrindade kanaler
  • Temperaturreglerade kanaler: Medlemmar av den övergående receptorpotentialjonkanalens superfamilj, såsom TRPV1 eller TRPM8 , öppnas antingen av varma eller kalla temperaturer.

Klassificering efter jontyp

Klassificering efter mobil lokalisering

Jonkanaler klassificeras också enligt deras subcellulära lokalisering. Plasmamembranet står för cirka 2% av det totala membranet i cellen, medan intracellulära organeller innehåller 98% av cellens membran. De viktigaste intracellulära avdelningarna är endoplasmatisk retikulum , Golgi -apparat och mitokondrier . Baserat på lokalisering klassificeras jonkanaler som:

  • Plasmamembrankanaler
    • Exempel: Spänningsstyrda kaliumkanaler (Kv), Natriumkanaler (Nav), Kalciumkanaler (Cav) och Kloridkanaler (ClC)
  • Intracellulära kanaler, som ytterligare klassificeras i olika organeller
    • Endoplasmatiska retikulumkanaler : RyR, SERCA, ORAi
    • Mitokondriella kanaler: mPTP, KATP, BK, IK, CLIC5, Kv7.4 vid det inre membranet och VDAC och CLIC4 som yttre membrankanaler.

Andra klassificeringar

Vissa jonkanaler klassificeras efter varaktigheten av deras svar på stimuli:

  • Transienta receptorpotentialkanaler : Denna grupp av kanaler, som normalt bara kallas TRP -kanaler, är uppkallad efter deras roll i Drosophila visuell fototransduktion. Denna familj, som innehåller minst 28 medlemmar, har olika aktiveringsmekanismer. Vissa TRP -kanaler förblir konstitutivt öppna, medan andra är grindade av spänning , intracellulärt Ca 2+ , pH , redoxtillstånd , osmolaritet och mekanisk töjning . Dessa kanaler varierar också beroende på de jon (er) de passerar, vissa är selektiva för Ca 2+ medan andra är mindre selektiva katjonkanaler. Denna familj är indelad i 6 underfamiljer baserade på homologi: kanoniska TRP ( TRPC ), vanilloidreceptorer ( TRPV ), melastatin ( TRPM ), polycystiner ( TRPP ), mucolipiner ( TRPML ) och ankyrin transmembranprotein 1 ( TRPA ).

Detaljerad struktur

Kanaler skiljer sig åt med avseende på jonen de släpper igenom (till exempel Na + , K + , Cl - ), hur de kan regleras, antalet subenheter som de består av och andra aspekter av strukturen. Kanaler som tillhör den största klassen, som inkluderar de spänningsgrindade kanalerna som ligger till grund för nervimpulsen, består av fyra subenheter med sex transmembranspiraler vardera. Vid aktivering rör sig dessa spiraler och öppnar poren. Två av dessa sex spiraler separeras av en slinga som leder porerna och är den primära determinanten för jonselektivitet och konduktans i denna kanalklass och några andra. Existensen och mekanismen för jonselektivitet postulerades först i slutet av 1960 -talet av Bertil Hille och Clay Armstrong . Tanken med den joniska selektiviteten för kaliumkanaler var att karbonyloxygen i proteinraden i "selektivitetsfiltret" (namngiven av Bertil Hille ) effektivt skulle kunna ersätta vattenmolekylerna som normalt skyddar kaliumjoner, men att natriumjoner var mindre och inte kan vara helt uttorkad för att tillåta sådan avskärmning och kunde därför inte passera igenom. Denna mekanism bekräftades slutligen när den första strukturen för en jonkanal var klargjord. En bakteriell kaliumkanal KcsA, som bara består av selektivitetsfiltret, "P" -slingan och två transmembranhelikrar användes som en modell för att studera permeabiliteten och selektiviteten hos jonkanaler i Mackinnon -labbet. Bestämningen av molekylstrukturen för KcsA av Roderick MacKinnon med hjälp av röntgenkristallografi vann en andel av 2003 års Nobelpris i kemi .

På grund av deras lilla storlek och svårigheten att kristallisera integrerade membranproteiner för röntgenanalys är det först mycket nyligen som forskare har kunnat direkt undersöka hur kanaler "ser ut". Särskilt i fall där kristallografin krävde avlägsnande av kanaler från sina membran med tvättmedel, anser många forskare att bilder som har erhållits är preliminära. Ett exempel är den efterlängtade kristallstrukturen hos en spänningsstyrd kaliumkanal, som rapporterades i maj 2003. En oundviklig oklarhet om dessa strukturer relaterar till det starka beviset på att kanaler ändrar konformation när de fungerar (de öppnas och stängs, till exempel ), så att strukturen i kristallen kan representera vilket som helst av dessa driftstillstånd. Det mesta av vad forskare har dragit fram om kanaldrift hittills har de fastställt genom elektrofysiologi , biokemi , gensekvensjämförelse och mutagenes .

Kanaler kan ha enkla (CLIC) till flera transmembran (K -kanaler, P2X -receptorer, Na -kanaler) domäner som sträcker sig över plasmamembran för att bilda porer. Pore ​​kan bestämma kanalens selektivitet. Port kan bildas antingen inuti eller utanför porregionen.

Farmakologi

Huvudartikel: Kanalmodulator

Kemiska ämnen kan modulera jonkanalernas aktivitet, till exempel genom att blockera eller aktivera dem.

Jonkanalblockerare

Huvudartikel: Jonkanalblockerare

En mängd olika jonkanalblockerare (oorganiska och organiska molekyler) kan modulera jonkanalaktivitet och konduktans. Några vanliga blockerare inkluderar:

Jonkanalaktivatorer

Huvudartikel: Jonkanalöppnare

Flera föreningar är kända för att främja öppning eller aktivering av specifika jonkanaler. Dessa klassificeras efter kanalen på vilken de agerar:

Sjukdomar

Det finns ett antal störningar som stör normal funktion av jonkanaler och har katastrofala konsekvenser för organismen. Genetiska och autoimmuna störningar i jonkanaler och deras modifierare är kända som kanalopatier . Se kategori: Channelopathies för en fullständig lista.

Historia

De grundläggande egenskaperna hos strömmar som förmedlas av jonkanaler analyserades av de brittiska biofysikerna Alan Hodgkin och Andrew Huxley som en del av deras Nobelprisvinnande forskning om åtgärdspotentialen , publicerad 1952. De byggde vidare på andra fysiologers arbete, till exempel Cole och Bakers forskning om spänningsreglerade membranporer från 1941. Förekomsten av jonkanaler bekräftades på 1970-talet av Bernard Katz och Ricardo Miledi med hjälp av brusanalys . Det visades sedan mer direkt med en elektrisk inspelningsteknik känd som " patch clamp ", vilket ledde till ett Nobelpris till Erwin Neher och Bert Sakmann , teknikens uppfinnare. Hundratals om inte tusentals forskare fortsätter att sträva efter en mer detaljerad förståelse för hur dessa proteiner fungerar. Under de senaste åren har utvecklingen av automatiska patch -clamp -enheter bidragit till att avsevärt öka genomströmningen i jonkanalscreening.

Nobelpriset i kemi 2003 tilldelades Roderick MacKinnon för hans studier om de fysikalisk-kemiska egenskaperna hos jonkanalens struktur och funktion, inklusive röntgenkristallografiska strukturstudier .

Kultur

Födelse av en idé (2007) av Julian Voss-Andreae . Skulpturen beställdes av Roderick MacKinnon baserat på molekylens atomkoordinater som bestämdes av MacKinnons grupp 2001.

Roderick MacKinnon beställde Birth of an Idea , en 1,5 meter hög skulptur baserad på KcsA-kaliumkanalen . Konstverket innehåller ett trådobjekt som representerar kanalens inre med ett föremål i blåst glas som representerar kanalstrukturens huvudhålighet.

Se även

Referenser

externa länkar