Episodisk ataxi - Episodic ataxia

Klassificering	D OMIM : 160120 108500 606554 606552 ; MeSH : C580065 C580065, C580065 ; Sjukdomar DB : 32380 ; SNOMED CT : 421455009 ;
Externa resurser	eMedicine : neuro/556 ;

Episodisk ataxi
Episodisk ataxi
Specialitet	Nervkanalmutationer i nervsystemet ( Channelopathies )

Episodisk ataxi ( EA ) är en autosomal dominerande störning som kännetecknas av sporadiska anfall av ataxi (svår diskoordinering) med eller utan myokymi (kontinuerlig muskelrörelse). Det finns sju typer som erkänns men majoriteten beror på två erkända enheter. Ataxi kan provoceras av psykisk stress eller förskräckelse eller kraftig ansträngning, inklusive träning. Symtom kan uppträda först i barndomen. Det finns minst sex loci för EA, varav 4 är kända gener. Vissa patienter med EA har också migrän eller progressiva cerebellära degenerativa störningar, symptomatiska för antingen familjär hemiplegisk migrän eller spinocerebellär ataxi . Vissa patienter svarar på acetazolamid men andra inte.

tecken och symtom

Typiskt presenteras episodisk ataxi som anfall av ataxi inducerad av skräck, stress eller ansträngning. Vissa patienter har också kontinuerliga skakningar från olika motoriska grupper, kända som myokymia . Andra patienter har nystagmus , yrsel , tinnitus , diplopi eller anfall .

Orsak

De olika symptomen på EA orsakas av dysfunktion i olika områden. Ataxi, det vanligaste symptomet, beror på felaktig avfyrning av Purkinje -celler i lillhjärnan . Detta beror antingen på direkt fel på dessa celler, till exempel i EA2, eller felaktig reglering av dessa celler, till exempel i EA1. Anfall är sannolikt på grund av förändrad avfyrning av hippocampala neuroner (KCNA1 null möss har kramper av detta skäl).

Patofysiologi

EA1: KCNA1

Figur 1. Schematisk struktur för K _V 1.1 med episodiska ataxi typ 1 mutationer noterade i rött.

Typ 1 episodisk ataxi (EA1) kännetecknas av attacker av generaliserad ataxi inducerad av känslor eller stress, med myokymi både under och mellan attackerna. Denna sjukdom är också känd som episodisk ataxi med myokymi (EAM), ärftlig paroxysmal ataxi med neuromyotoni och Isaacs-Mertens syndrom. EA1 uppträder under tidig barndom till tonåren och kvarstår under patientens liv. Attacker varar från sekunder till minuter. Mutationer av genen KCNA1 , som kodar för den spänningsstyrda kaliumkanalen K _V 1.1, är ansvariga för denna subtyp av episodisk ataxi. K _V 1.1 uttrycks starkt i korgceller och interneuroner som bildar GABAergiska synapser på Purkinje -celler . Kanalerna hjälper till i repolariseringsfasen av åtgärdspotentialer, vilket påverkar därmed inhiberande inmatning i Purkinje -celler och därmed all motoreffekt från lillhjärnan . EA1 är ett exempel på en synaptopati . Finns det för närvarande 17 K _V 1.1 mutationer associerade med EA1, Tabell 1 och Figur 1. 15 av dessa mutationer har varit åtminstone delvis kännetecknat av cellodling baserade elektrofysiologiska analyser vari 14 av dessa 15 mutationer har visat drastiska förändringar i kanalfunktionen. Som beskrivs i tabell 1, de flesta av de kända EA1 associerade mutationer resulterar i en drastisk minskning i mängden av ström genom K _V 1.1 kanaler. Vidare tenderar dessa kanaler att aktiveras med mer positiva potentialer och långsammare hastigheter, demonstrerat av positiva förändringar i deras V½ -värden respektive långsammare τ -aktiveringstidskonstanter. Några av dessa mutationer producerar dessutom kanaler som inaktiveras med snabbare hastigheter (inaktivering τ), vilket också skulle resultera i minskad ström genom dessa kanaler. Även om dessa biofysiska förändringar i kanalegenskaper sannolikt ligger till grund för en del av minskningen av strömmen som observerats i experiment, verkar många mutationer också resultera i felveckade eller på annat sätt felaktiga kanaler, vilket sannolikt kommer att vara den främsta orsaken till dysfunktion och sjukdomspatogenes. Det antas, men ännu inte bevisat, att minskning av K _V 1.1 -medierad ström leder till förlängda åtgärdspotentialer i interneuroner och korgceller. Eftersom dessa kanaler är viktiga för regleringen av Purkinje -cellaktivitet är det troligt att detta resulterar i ökad och avvikande inhiberande inmatning i Purkinje -celler och därmed störd Purkinje -cellavfyrning och cerebellum -produktion.

Tabell 1. Mutationer i *KCNA1* relaterade till episodisk ataxi typ-1
Mutation	Placera	Strömamplitud (% vildtyp)	Aktivering		Inaktivering (τ)	Övrig	Referenser
Mutation	Placera	Strömamplitud (% vildtyp)	V½	τ	Inaktivering (τ)	Övrig	Referenser
V174F	S1	7,6%	25mV positiv	Oförändrad	Oförändrad		^,^,^,
I177N	S1	5,9%	60mV positiv	Långsammare	Snabbare	Kortare betyder öppetid och mindre enkanals konduktans	^,
F184C	S1	15,1%	24mV positiv	Långsammare	Långsammare	Färre kanaler vid membranet	^,^,^,
T226A	S2	5%	15mV positiv	Långsammare	Långsammare		^,
T226M	S2	5%	15mV positiv	Långsammare	Långsammare		^,
T226R	S2	3%	?	?	?
R239S	S2	0%	NA	NA	NA	Felaktig människohandel	^,^,
A242P	S2	10%	4mV Negativ	Långsammare	Långsammare
P244H	S2-3	Oförändrad	Oförändrad	Oförändrad	Oförändrad
F249I	S2-3	1%	Oförändrad	Oförändrad	Långsammare	Felaktig människohandel	^,^,
G311S	S3-4	22,9%	30mV positiv	Oförändrad	Oförändrad
E325D	S5	7,7%	52,4mV positiv	Snabbare	Snabbare	Nedsatt översättning eller stabilitet	^,^,^,^,^,
L329I	S5	?	?	?	?
S342I	S5	?	?	?	?
V404I	S6	Oförändrad	12mV positiv	Långsammare	Långsammare		^,
V408A	C-terminal	68%	Oförändrad	Snabbare	Snabbare	Kortare medelöppningstid, fler och större sIPSC i möss	^,^,^,^,^,^,^,
R417X	C-terminal	2%	9mV positiv	Långsammare	Snabbare	Misfolds och bildar membranösa aggregat	^,
Strömamplitud avser mängden ström genom mutant kontra vildtypskanaler i cellodling eller oocytanalyser. Aktivering V½ är potentialen vid vilken kanalpopulationen är maximalt maximalt aktiverad, vilket medföljer τ är tidskonstanten för populationsaktiveringen. Deaktivering τ liknar aktivering, och hänvisar istället till tidskonstanten för befolkningens stängning. sIPSC är spontana hämmande postsynaptiska strömmar. Celler med röd bakgrund indikerar att den här egenskapen kommer att resultera i minskad K _V 1.1 -ström medan celler med en grön bakgrund indikerar ökad ström genom denna kanal.

EA2: CACNA1A

Figur 2. Schematisk struktur för Ca _V 2.1 med episodiska ataxi typ 2 mutationer noterade i rött.

Typ 2 episodisk ataxi (EA2) kännetecknas av acetazolamid-reagerande attacker av ataxi med eller utan migrän. Patienter med EA2 kan också uppvisa progressiv cerebellär atrofi, nystagmus , yrsel, synstörningar och dysartri. Dessa symtom varar från timmar till dagar, i motsats till EA1, som varar från sekunder till minuter. Attacker kan åtföljas av ökad hjärtfrekvens och blodtryck, måttlig till svår skakning och stamning. Precis som EA1 kan attacker utlösas av träning, känslomässig stress/agitation, fysisk stress eller värme (överhettad kroppstemperatur) men också av kaffe och alkohol . EA2 orsakas av mutationer i CACNA1A , som kodar för P/Q-typ spänningsstyrd kalciumkanal Ca _V 2.1, och är också den gen som är ansvarig för att orsaka spinocerebellär ataxi typ-6 och familjär hemiplegisk migrän typ-1. EA2 kallas också episodisk ataxi med nystagmus, ärftlig paroxysmal cerebellopati, familjär paroxysmal ataxi och acetazolamid-responsiv ärftlig paroxysmal cerebellär ataxi (AHPCA). Det finns för närvarande 19 mutationer associerade med EA2, även om endast 3 har karaktäriserats elektrofysiologiskt, tabell 2 och figur 2. Av dessa resulterar alla i minskad ström genom dessa kanaler. Det antas att de andra mutationerna, särskilt splitsnings- och ramförskjutningsmutationerna, också resulterar i en drastisk minskning av Ca _V 2.1 -strömmar, även om detta kanske inte är fallet för alla mutationer. CACNA1A uttrycks starkt i Purkinje -celler i lillhjärnan där det är involverat i koppling av åtgärdspotentialer med neurotransmittorfrisättning. Således förväntas minskning av Ca ²⁺ -inträde genom Ca _V 2.1 -kanaler resultera i minskad produktion från Purkinje -celler, även om de kommer att avfyra med en lämplig hastighet. Den växlande musen är en mycket använd modell för att studera EA2, eftersom den utvecklade en spontan homolog mutation i Cacna1a i början av 1960 -talet. Alternativt resulterar vissa CACNA1A-mutationer, såsom de som ses i familjen hemiplegisk migrän typ-1, i ökad Ca ²⁺ -inträde och därmed avvikande sändarfrisättning. Detta kan också resultera i excitotoxicitet, som kan förekomma i vissa fall av spinocerebellär ataxi typ 6 .

Tabell 2. Mutationer i *CACNA1A* relaterade till Episodic ataxia type-2
Mutation	Placera	Effekt	Cerebellar tecken	Referenser
H253Y	D1-por	?	Ja
C271Y *	D1-por	Minskad maximal ström på grund av proteininstabilitet	Ja
G293R *	D1-por	Minskad maximal ström på grund av proteininstabilitet	Ja	^,
F624LfsX657	D2S5	?	Ja
Q681RfsX780	D2-porer	?	Ja
S753fsX780	D2S6	?	Ja
P1266LfsX1293	D3S1	?	Ja	^,
R1278X	D3S1-2	?	Ja
F1391LfsX1429	D3S5	?	Ja
Y1443X	D3-porer	?	Ja
F1490K	D3S6	Ingen ström, men uttryckt	Ja
R1546X	D4S1	?	Ja
A1593_Y1594delinsD	D4S2	?	Ja
R1661H	D4S4	?	Ja
R1664Q *	D4S4	?	Ja
E1756K	D4-por	?	Ja
Skarvning	Intron 11	?	Ja
Skarvning	Intron 26	?	Ja
Skarvning	Intron 28	?	Ja
*	Diagnostiseras också som Spinocerebellar ataxi typ-6

EA3: 1q42

Episodisk ataxi typ 3 (EA3) liknar EA1 men uppvisar ofta även tinnitus och yrsel . Patienter uppträder vanligtvis med anfall av ataxi som varar mindre än 30 minuter och uppträder en eller två gånger dagligen. Under attacker har de också yrsel, illamående, kräkningar, tinnitus och diplopi . Dessa attacker åtföljs ibland av huvudvärk och utlöses av stress, trötthet, rörelse och upphetsning efter sömn. Attacker börjar vanligtvis i tidig barndom och pågår under patienternas livstid. Administrering av acetazolamid har visat sig framgångsrik hos vissa patienter. Eftersom EA3 är extremt sällsynt finns det för närvarande ingen känd orsakande gen. Platsen för denna sjukdom har kartlagts till den långa armen på kromosom 1 (1q42).

EA4

Även känd som periodisk vestibulocerebellär ataxi, typ-4 episodisk ataxi (EA4) är en extremt sällsynt form av episodisk ataxi som skiljer sig från andra former genom början i tredje till sjätte generationen av liv, defekt smidig förföljelse och blickframkallad nystagmus. Patienter upplever också yrsel och ataxi. Det finns bara två kända familjer med EA4, båda belägna i North Carolina . Loket för EA4 är okänt.

EA5: CACNB4

Det finns två kända familjer med typ-5 episodisk ataxi (EA5).

Dessa patienter kan uppvisa en överlappande fenotyp av ataxi och anfall som liknar juvenil myoklonisk epilepsi . I själva verket är juvenil myoklonisk epilepsi och EA5 alleliska och producerar proteiner med liknande dysfunktion.

Patienter med ren EA5 har återkommande episoder av ataxi med yrsel. Mellan attackerna har de nystagmus och dysartri . Dessa patienter reagerar på acetazolamid .

Både juvenil myoklonisk epilepsi och EA5 är ett resultat av mutationer i CACNB4 , en gen som kodar för kalciumkanal- β ₄ subenhet. Denna subenhet samsas med α-subenheter och producerar kanaler som långsamt inaktiveras efter öppnandet.

EA5 patienter har en cystein till fenylalanin mutation vid position 104.

Således resulterar i kanaler med 30% större ström än vildtyp.

Eftersom denna subenhet uttrycks i cerebellum antas det att en sådan ökad ström resulterar i neuronal hyperexcitabilitet

Kodande och icke-kodande variation av den humana kalciumkanal beta4-subenhetsgenen CACNB4 hos patienter med idiopatisk generaliserad epilepsi och episodisk ataxi.

EA6: SLC1A3

Typ-6 episodisk ataxi (EA6) är en sällsynt form av episodisk ataxi, som initialt identifierades hos en 10-årig pojke som först fick 30 minuters anfall av minskad muskelton under barndomen. Han krävde "balansterapi" som ett litet barn för att hjälpa till med promenader och har ett antal ataxiska attacker, var och en separerad med månader till år. Dessa attacker utlöstes av feber. Han har cerebellär atrofi och subkliniska anfall. Under senare attacker uppvisade han också snedvridningar av vänster halvfält, ataxi, suddigt tal följt av huvudvärk. Efter att ha skrivit in sig i skolan utvecklade han rytmiska armryckningar med samtidig förvirring, som också varade i cirka 30 minuter. Han har också presenterat migrän vid olika tidpunkter. Denna patient bär en prolin till argininsubstitution i det femte transmembranspannande segmentet av genen SLC1A3 . Denna gen kodar för det excitatoriska aminosyratransportör 1 (EAAT1) -proteinet, som är ansvarigt för glutamatupptag . I cellodlingsanalyser resulterar denna mutation i drastiskt minskat glutamatupptag på ett dominant-negativt sätt. Detta beror troligen på minskad syntes eller proteinstabilitet. Eftersom detta protein uttrycks starkt i hjärnstammen och cerebellum , är det troligt att denna mutation resulterar i excitotoxicitet och/eller hyperexcitabilitet som leder till ataxi och anfall. Mutationer i EAAT1 (GLAST) har därefter identifierats i en familj med episodisk ataxi.

Diagnos

Behandling

Beroende på undertyp tycker många patienter att behandling med acetazolamid är användbar för att förebygga attacker. I vissa fall leder ihållande attacker till senförkortning, vilket kräver operation.

Languages

In other projects