Epitelnatriumkanal - Epithelial sodium channel
| Amiloridkänslig natriumkanal | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Struktur av mänskligt ENaC.
| |||||||||||
| Identifierare | |||||||||||
| Symbol | ASC | ||||||||||
| Pfam | PF00858 | ||||||||||
| InterPro | IPR001873 | ||||||||||
| PROSIT | PDOC00926 | ||||||||||
| SCOP2 | 6BQN / SCOPe / SUPFAM | ||||||||||
| TCDB | 1.A.6 | ||||||||||
| OPM superfamilj | 181 | ||||||||||
| OPM -protein | 4fz1 | ||||||||||
| |||||||||||
Den epiteliala natriumkanalen (kort: ENaC , även: amilorid-känsliga natriumkanalen ) är ett membran-bundet jonkanal som är selektivt permeabelt för de joner av natrium ( Na+
) och som är sammansatt som en heterotrimer sammansatt av tre homologa subenheter α eller δ, β och γ, Dessa subenheter kodas av fyra gener: SCNN1A , SCNN1B , SCNN1G och SCNN1D . Det är involverade primärt i reabsorption av natriumjoner vid samlingsrör hos njuren talet nefroner . Förutom att vara inblandad i sjukdomar där vätskebalans över epitelmembran störs, inklusive lungödem, cystisk fibros, KOL och COVID-19, fungerar proteolyserade former av ENaC som receptor för humant salt.
De apikala membranen hos många täta epitel innehåller natriumkanaler som främst kännetecknas av deras höga affinitet för den diuretiska blockeraren amilorid . Dessa kanaler förmedlar det första steget av aktiv natriumreabsorption som är avgörande för underhåll av kroppssalt och homeostas i vatten. Hos ryggradsdjur kontrollerar kanalerna reabsorption av natrium i njur-, kolon-, lung- och svettkörtlar; de spelar också en roll i smakuppfattningen.
Epitelnatriumkanalerna är strukturellt och troligen evolutionära relaterade till P2X -purinoreceptorer , smärtreceptorer som aktiveras när de detekterar ATP.
Plats och funktion
ENaC är beläget i det apikala membranet hos polariserade epitelceller, särskilt i njuren (främst i uppsamlingsröret), lungan , huden, de manliga och kvinnliga reproduktionskanalerna och tjocktarmen . Epiteliala natriumkanaler underlättar Na⁺ -reabsorption över epikelns apikala membran i distala nefron , andnings- och reproduktionsvägar och exokrina körtlar . Eftersom Na⁺ -jonkoncentrationen är en viktig faktor för extracellulär vätske -osmolaritet påverkar förändringar i Na2 -koncentrationen vätskornas rörelse och därmed vätskevolymen och blodtrycket. ENaC: s aktivitet i tjocktarmen och njurarna moduleras av mineralkortikoid aldosteron . Det kan blockeras av antingen triamteren eller amilorid , som används medicinskt för att fungera som diuretika . I njuren hämmas den av förmaks natriuretisk peptid , vilket orsakar natriures och diures.
Epitel Na+ -kanaler (ENaC) i hjärnan spelar en betydande roll för reglering av blodtryck. Vasopressin (VP) neuroner spelar en avgörande roll för att samordna neuroendokrina och autonoma svar för att upprätthålla kardiovaskulär homeostas. Högt saltintag i kosten orsakar en ökning av uttrycket och aktiviteten hos ENaC vilket resulterar i steady state -depolarisering av VP -neuroner. Detta är en av de mekanismer som ligger till grund för hur saltintaget i kosten påverkar VP -neurons aktivitet via ENaC -aktivitet. ENaC -kanaler i hjärnan är inblandade i blodtryckssvaret på natrium i kosten.
Högupplösta immunfluorescensstudier avslöjade att ENaC i luftvägarna och det kvinnliga reproduktionsorganet är beläget längs hela cilia längden som täcker ytan på multicilierade celler. Därför fungerar ENaC i dessa epitel med rörliga flimmerhår som en regulator för periciliär vätskans osmolaritet, och dess funktion är väsentlig för att hålla vätskevolymen på ett djup som är nödvändigt för rörets rörlighet. I luftvägarna är denna rörelse avgörande för att rensa slemhinnans yta , och i den kvinnliga reproduktiva kanalen är rörlighet i cilia avgörande för rörelsen av oocyter.
Till skillnad från ENaC finns inte CFTR som reglerar kloridjontransport på cilia. Dessa fynd motsäger en tidigare hypotes om att ENaC nedregleras genom direkt interaktion med CFTR. Hos patienter med cystisk fibros (CF) kan CFTR inte nedreglera ENaC, vilket orsakar hyperabsorption i lungorna och återkommande lunginfektioner. Det har föreslagits att det kan vara en ligandstyrd jonkanal .
I hudens epidermala lager uttrycks ENaC i keratinocyter, talgkörtlar och glatta muskelceller. I dessa celler finns ENaC mestadels i cytoplasman. I de ekrina svettkörtlarna är ENaC främst beläget i det apikala membranet som vetter mot svettkanalernas lumen. Den huvudsakliga funktionen för ENaC i dessa kanaler är återupptagning av Najoner som utsöndras i svett. Hos patienter med ENaC -mutationer som orsakar systemisk pseudohypoaldosteronism typ I kan patienterna förlora en betydande mängd Na⁺ -joner, särskilt under heta klimat.
ENaC finns också i smakreceptorer , där det spelar en viktig roll för saltuppfattning . Hos gnagare förmedlas praktiskt taget hela saltsmaken av ENaC, medan det verkar spela en mindre betydande roll hos människor: Ungefär 20 procent kan ackrediteras till epitelialnatriumkanalen.
Protoelyserade varianter av ENaC fungerar också som humana saltsmakreceptorer. Denna roll bekräftades först med hjälp av mänskliga sensoriska studier för att utvärdera effekten av 4-propylfenyl 2-furoat på uppfattningen av saltsmaken av bordsalt, natriumklorid (NaCl). 4-propylfenyl 2-furoat är en förening som upptäcktes för att aktivera proteolyserad ENaC.
Jon selektivitet
Studier visar att ENaC -kanalen är permeabel för Na+
och Li+
joner, men har mycket liten permeabilitet för K+
, Cs+
eller Rb+
joner.
Transportreaktion
Den generaliserade transportreaktionen för Na+
kanaler är:
-
Na+
(ut) → Na+
(i)
Det för degenerinerna är:
- Katjon (ut) → katjon (in)
Strukturera
ENaC består av tre olika underenheter: α, β, γ. Alla tre subenheterna är väsentliga för transport till membranet av funktionella kanaler på membranet. C-terminalen för varje ENaC-subenhet innehåller ett PPXY-motiv som, när det muteras eller raderas i antingen β- eller γ-ENaC-subenheten, leder till Liddles syndrom, en mänsklig autosomal dominant form av hypertoni. Den cryoEM struktur ENaC indikerar att kanalen är en heterotrimert protein som den syrakännande jonkanal 1 (ASIC1) , som hör till samma familj. Var och en av subenheterna består av två transmembranhelices och en extracellulär slinga. Amino- och karboxiterminerna för alla tre polypeptiderna finns i cytosolen .
Kristallstruktur för ASIC1 och platsriktade mutagenesstudier tyder på att ENaC har en central jonkanal belägen längs den centrala symmetriaxeln mellan de tre subenheterna.
När det gäller struktur består proteinerna som tillhör denna familj av cirka 510 till 920 aminosyrarester. De är gjorda av en intracellulär N-terminalregion följt av en transmembrandomän, en stor extracellulär slinga, ett andra transmembransegment och en C-terminal intracellulär svans.
δ-subenhet
Dessutom finns det en fjärde, så kallad δ-subenhet, som delar betydande sekvenslikhet med a-subenheten och kan bilda en funktionell jonkanal tillsammans med β- och γ-subenheterna. Sådana δ-, β-, γ-ENaC förekommer i bukspottkörteln , testiklar , lungor och äggstockar . Deras funktion är ännu okänd.
Familjer
Medlemmar av epitelet Na+
kanal (ENaC) -familj faller in i fyra underfamiljer, kallade alfa, beta, gamma och delta. Proteinerna uppvisar samma skenbara topologi, var och en med två transmembrana (TM) -spannande segment (TMS), separerade med en stor extracellulär slinga. I de flesta ENaC-proteiner som har studerats hittills är de extracellulära domänerna mycket konserverade och innehåller många cysteinrester, med flankerande C-terminala amfipatiska TM-regioner, postulerade för att bidra till bildandet av de hydrofila porerna i de oligomera kanalproteinkomplexen. Man tror att de välbevarade extracellulära domänerna fungerar som receptorer för att styra kanalernas aktiviteter.
Ryggradsdjurens ENaC -proteiner från epitelceller kluster tätt ihop på det fylogenetiska trädet; spänningskänsliga ENaC-homologer finns också i hjärnan. De många sekvenserade C. elegans -proteinerna, inklusive maskdegenerinerna, är avlägset släkt med såväl ryggradsdjursproteinerna som varandra. Vertebrate ENaC-proteiner liknar degeneriner av Caenorhabditis elegans : deg-1, del-1, mec-4, mec-10 och unc-8. Dessa proteiner kan muteras för att orsaka neuronal nedbrytning, och man tror också att de bildar natriumkanaler.
Superfamilj
Epitelnatrium ( Na+
) channel (ENaC) -familjen tillhör ENaC/P2X -överfamiljen. ENaC- och P2X-receptorer har liknande 3D-strukturer och är homologa.
Gener
Exon -intronarkitekturen för de tre generna som kodar för de tre subenheterna i ENaC har förblivit starkt bevarade trots att deras sekvenser skiljer sig åt.
Det finns fyra relaterade amiloridkänsliga natriumkanaler:
Stabil ENaC -cellinje
Uttryck av ENaC i däggdjurscellkulturer är cytotoxiskt, vilket resulterar i natriumupptag, cellsvullnad och celldöd, vilket komplicerar produktionen av stabila cellinjer för att studera ENaC. Chromovert -teknik möjliggjorde produktion av en stabil ENaC -cellinje med fluorogena signalprober och flödescytometri för att skanna många celler för att isolera sällsynta kloner som kan fungera, stabilt och livskraftigt uttryck för ENaC.
Klinisk signifikans
ENaC -interaktion med CFTR är av viktig patofysiologisk relevans vid cystisk fibros . CFTR är en transmembrankanal som är ansvarig för kloridtransport och defekter i detta protein orsakar cystisk fibros, delvis genom uppreglering av ENaC -kanalen i frånvaro av funktionell CFTR.
I luftvägarna tillåter CFTR utsöndring av klorid, och natriumjoner och vatten följer passivt. Men i avsaknad av funktionell CFTR uppregleras ENaC -kanalen och minskar ytterligare salt- och vattensekretion genom att återabsorbera natriumjoner. Som sådan orsakas andningskomplikationerna vid cystisk fibros inte enbart av bristen på kloridsekretion utan istället av ökningen av natrium- och vattenreabsorption. Detta resulterar i avsättning av tjockt, uttorkat slem, som samlas i luftvägarna, stör gasutbytet och möjliggör insamling av bakterier. Ändå korrigerar en uppreglering av CFTR inte påverkan av ENaC med hög aktivitet. Förmodligen är andra interagerande proteiner nödvändiga för att upprätthålla en funktionell jonhomeostas i epitelvävnad i lungan, som kaliumkanaler, akvaporiner eller Na/K-ATPas.
I svettkörtlar ansvarar CFTR för reabsorptionen av klorid i svettkanalen. Natriumjoner följer passivt genom ENaC som ett resultat av den elektrokemiska gradienten som orsakas av kloridflöde. Detta minskar salt- och vattenförlust. I avsaknad av kloridflöde vid cystisk fibros rinner inte natriumjoner genom ENaC, vilket leder till större salt- och vattenförlust. (Detta är sant trots uppreglering av ENaC -kanalen, eftersom flödet i svettkanalerna begränsas av den elektrokemiska gradienten som uppstår genom kloridflöde genom CFTR.) Som sådan smakar patientens hud salt, och detta används vanligtvis för att diagnostisera sjukdom, både tidigare och idag genom moderna elektriska tester.
Förstärkning av funktionsmutationer till β- och γ -subenheterna är associerade med Liddles syndrom .
Amilorid och triamteren är kaliumsparande diuretika som fungerar som epiteliala natriumkanalblockerare .
Referenser
externa länkar
- Epitel+natrium+kanal vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)