Atriell natriuretisk peptid - Atrial natriuretic peptide

atriell natriuretisk peptid
Identifierare
Alias ANP
Externa ID: n GeneCards : [1]
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez

n/a

n/a
Ensembl

n/a

n/a
UniProt

n
a

n/a
RefSeq (mRNA)

n/a

n/a
RefSeq (protein)

n/a

n/a
Plats (UCSC) n/a n/a
PubMed sökning n/a n/a
Wikidata
Visa/redigera människa
Elektronmikrograf av ventrikulär (vänster) och förmaksmyocyt (höger) som visar platsen för ANP -lagringskorn i en musmodell. Fångad av Dr Stephen C. Pang från Queen's University .

Atriell natriuretisk peptid ( ANP ) eller förmaks natriuretisk faktor (ANF) är ett natriuretiskt peptidhormon som utsöndras från hjärtatrierna som hos människor kodas av NPPA -genen . Natriuretiska peptider (ANP, BNP och CNP ) är en familj av hormon/parakrinfaktorer som är strukturellt relaterade. Den huvudsakliga funktionen för ANP orsakar en reduktion i expanderad extracellulär vätska (ECF) volym genom ökning renal natriumutsöndring. ANP syntetiseras och utsöndras av hjärtmuskelceller i väggarna i förmaken i hjärtat . Dessa celler innehåller volym receptorer som svarar på ökade sträckning av förmaksväggen på grund av ökad förmaksblodvolym .

Minskning av blodvolymen med ANP kan resultera i sekundära effekter såsom minskning av extracellulär vätska (ECF) volym, förbättrad hjärt ejektionsfraktion med resulterande förbättrad organperfusion, minskat blodtryck och ökad serumkalium . Dessa effekter kan vara trubbiga eller förkastade av olika motregleringsmekanismer som fungerar samtidigt på var och en av dessa sekundära effekter.

Brain natriuretisk peptid (BNP) - en felaktig benämning; det utsöndras av hjärtmuskelceller i hjärtkammarna - liknar ANP i dess effekt. Det verkar via samma receptorer som ANP gör, men med 10 gånger lägre affinitet än ANP. Den biologiska halveringstiden för BNP är dock dubbelt så lång som för ANP, och den för NT-proBNP är ännu längre, vilket gör dessa peptider till bättre val än ANP för diagnostiskt blodprov.

Upptäckt

Upptäckten av en natriuretisk faktor (en som främjar njurutsöndring av salt och vatten) rapporterades först av de Bold 1981 när råttkraftsekstrakter visade sig innehålla ett ämne som ökade salt- och urinproduktionen i njuren. Senare renades ämnet från hjärtvävnad av flera grupper och fick namnet atriell natriuretisk faktor (ANF) eller ANP.

Strukturera

ANP är en 28-aminosyrapeptid med en 17-aminosyraring i mitten av molekylen. Ringen bildas av en disulfidbindning mellan två cysteinrester vid positionerna 7 och 23. ANP är nära besläktad med BNP ( hjärnan natriuretisk peptid ) och CNP ( C-typ natriuretisk peptid ), som alla delar en liknande aminosyraringsstruktur. ANP är en i en familj med nio strukturellt liknande natriuretiska hormoner: sju har förmaksfrämjande ursprung.

Produktion

ANP syntetiseras som en inaktiv preprohormon , kodad av den mänskliga NPPA -genen som finns på den korta armen i kromosom 1 . Den NPPA genen uttrycks primärt i atriella myocyter och består av 2 introner och tre exoner , med översättning av denna gen ger en hög molekylmassa 151 aminosyror polypeptid känd som preproANP. Den preprohormone aktiveras via post-translationell modifiering som involverar klyvning av 25 aminosyrasignalsekvens för att producera proANP, en 126 aminosyror lång peptid som är den huvudsakliga formen av ANP lagras i intracellulära granuler av förmaken . Efter stimulering av atriella celler, proANP släpps och omvandlas snabbt till den 28-amino-syra C-terminala mogna ANP på cellytan genom hjärt transmembrana serin proteas corin. Nyligen upptäcktes att ANP också kan O -glykosyleras .

ANP utsöndras som svar på:

Receptorer

Tre typer av förmaks natriuretiska peptidreceptorer har identifierats på vilka natriuretiska peptider verkar. De är alla cellytreceptorer och betecknas:

  • guanylylcyklas-A (GC-A) även känd som natriuretisk peptidreceptor-A (NPRA/ANP A ) eller NPR1
  • guanylylcyklas-B (GC-B) även känd som natriuretisk peptidreceptor-B (NPRB/ANP B ) eller NPR2
  • natriuretisk peptidklarationsreceptor (NPRC/ANP C ) eller NPR3

NPR-A och NPR-B har ett enda membranspannande segment med en extracellulär domän som binder liganden . Den intracellulära domänen upprätthåller två konsensuskatalytiska domäner för guanylylcyklasaktivitet. Bindning av en natriuretisk peptid inducerar en konformationsförändring i receptorn som orsakar receptor dimerisering och aktivering.

Bindningen av ANP till dess receptor orsakar omvandling av GTP till cGMP och höjer intracellulärt cGMP. Som en konsekvens aktiverar cGMP ett cGMP-beroende kinas ( PKG eller cGK) som fosforylerar proteiner vid specifika serin- och treoninrester. I den medullära uppsamlingskanalen kan cGMP genererat som svar på ANP verka inte bara genom PKG utan också via direkt modulering av jonkanaler.

NPR-C fungerar huvudsakligen som en clearance-receptor genom att binda och avskilja ANP från cirkulationen. Alla natriuretiska peptider är bundna av NPR-C.

Fysiologiska effekter

Underhåll av ECF -volymen (utrymme), och dess underfack det kärlutrymme, är avgörande för överlevnad. Dessa fack hålls inom ett snävt område, trots stora variationer i natriumintag i kosten. Det finns tre volymreglerande system: två saltbesparande system, renin angiotensin aldosteronsystemet ( RAAS ) och det renala sympatiska systemet (RSS); och saltutsöndrande natriuretisk peptid (NP) hormonsystem. När kärlutrymmet drar ihop sig är RAAS och RSS "påslagna"; när förmaken expanderar "slås på" NP: er. Varje system undertrycker också sitt / sina motverkande system. NP bildas i hjärt-, tarm-, njur- och binjurvävnad: ANP i en av en familj av hjärt -NP: andra vid BNP , CNP och DNP .

ANP binder till en specifik uppsättning receptorer - ANP -receptorer . Receptor- agonist -bindning förorsakar ökningen i njurnatriumutsöndringen, vilket resulterar i en minskad ECF och blodvolym. Sekundära effekter kan vara en förbättring av hjärtutstötningsfraktionen och minskning av systemiskt blodtryck.

Njur

ANP verkar på njuren för att öka utsöndringen av natrium och vatten ( natriuresis ) på följande sätt:

  • Den medullära uppsamlingskanalen är huvudplatsen för ANP -reglering av natriumutsöndring. ANP påverkar natriumkanaler på både apikala och basolaterala sidor. ANP hämmar ENaC på den apikala sidan och natriumkalium-ATPas-pumpen på den basolaterala sidan på ett cGMP PKG- beroende sätt vilket resulterar i mindre natriumåterabsorption och mer natriumutsöndring.
  • ANP ökar glomerulär filtreringshastighet och glomerulär permeabilitet. ANP vidgar direkt afferenta arteriole och motverkar noradrenalin inducerade vasokonstriktion av afferenta arteriole. Vissa studier tyder på att ANP också förtränger den efferenta arteriolen, men detta är inte ett enhälligt fynd. ANP hämmar effekten av Angiotensin II på mesangialcellerna och slappnar därmed av. ANP ökar radien och antalet glomerulära porer, vilket ökar glomerulär permeabilitet och resulterar i större filterbelastning av natrium och vatten.
  • Ökar blodflödet genom vasa recta, vilket kommer att tvätta lösta ämnen (natriumklorid (NaCl) och urea) ur medullär interstitium. Den lägre osmolariteten hos det medullära interstitiet leder till mindre reabsorption av tubulär vätska och ökad utsöndring.
  • Minskar natriumreabsorption åtminstone i den tjocka stigande extremiteten (interaktion med NKCC2 ) och kortikal uppsamlingskanal hos nefronet via guanosin 3 ', 5'-cyklisk monofosfat ( cGMP ) beroende fosforylering av ENaC .
  • Det hämmar reninsekretionen och hämmar därigenom produktionen av angiotensin och aldosteron .
  • Det hämmar det renala sympatiska nervsystemet .

ANP har motsatt effekt av angiotensin II på njuren: angiotensin II ökar natriumretentionen i njurarna och ANP ökar natriumförlusten i njurarna.

Binjurar

  • Minskar aldosteronsekretion av zona glomerulosa i binjurebarken .

Kärl

Avslappnar vaskulär glatt muskulatur i arterioler och venuler genom att:

  • Membranreceptormedierad förhöjning av vaskulär glatt muskel cGMP
  • Hämning av effekterna av katekolaminer

Främjar ombyggnad av livmoderns spiralartär, vilket är viktigt för att förhindra graviditetsinducerad hypertoni.

Hjärt

  • ANP hämmar hjärthypertrofi vid hjärtsvikt såväl som fibros. Fibros hämmas genom att hindra fibroblaster från att komma in i hjärtvävnad och replikera, samt minska inflammation. ANP förhindrar hypertrofi genom att hämma kalciuminflödet som orsakas av noradrenalin.
  • Återuttryck av NPRA räddar fenotypen.

Fettvävnad

  • Ökar frisättningen av fria fettsyror från fettvävnad. Plasmakoncentrationer av glycerol och icke -förestrade fettsyror ökas genom IV -infusion av ANP hos människor.
  • Aktiverar adipocytplasmamembran typ A guanylylcyklasreceptorer NPR-A
  • Ökar intracellulära cGMP-nivåer som inducerar fosforylering av ett hormonkänsligt lipas och perilipin A via aktivering av ett cGMP-beroende proteinkinas -I (cGK-I)
  • Modulerar inte cAMP -produktion eller PKA -aktivitet.

Immunförsvar

ANP produceras lokalt av flera immunceller. ANP har visat sig reglera flera funktioner hos det medfödda och adaptiva immunsystemet samt har cytoprotektiva effekter.

  • ANP modulerar medfödd immunitet genom att öka försvaret mot extracellulära mikrober och hämma frisättningen av proinflammatoriska markörer och uttryck av vidhäftningsmolekyler.
  • Det finns tecken på cytoprotektiva effekter av ANP i myokard-, vaskulära, endotel-, hepatocyter och tumörceller.

Degradering

Modulering av effekterna av ANP uppnås genom gradvis nedbrytning av peptiden med enzymneutralt endopeptidas (NEP) . Nyligen har NEP -hämmare utvecklats, såsom Sacubitril och Sacubitril/valsartan . De kan vara kliniskt användbara vid behandling av patienter med hjärtsvikt med reducerad utkastningsfraktion.

Biomarkör

Fragment härledda från ANP-prekursorn, inklusive signalpeptiden, N-terminal pro-ANP och ANP, har detekterats i humant blod. ANP och relaterade peptider används som biomarkörer för hjärt -kärlsjukdomar såsom stroke, kranskärlssjukdom, hjärtinfarkt och hjärtsvikt. En specifik ANP-prekursor som kallas mid-regional pro-atrial natriuretic peptide (MRproANP) är en mycket känslig biomarkör vid hjärtsvikt. MRproANP -nivåer under 120 pmol/L kan användas för att effektivt utesluta akut hjärtsvikt.

Stora mängder ANP -utsöndring har noterats orsaka elektrolytstörningar (hyponatremi) och polyuri. Dessa indikationer kan vara en markör för ett stort förmaksmyxom.

Terapeutisk användning och läkemedelsutveckling

Åsikterna om användningen av ANP för behandling av akut hjärtsvikt och njursjukdom är olika. Även om denna molekyl har visat sig framgångsrikt återställa vissa hemodynamiska parametrar efter hjärtsvikt och ge klinisk förbättring för njurskada, är det okänt om det i slutändan minskar dödligheten och dess långtidseffekter. Därför måste fler studier genomföras för att bättre förstå de terapeutiska effekterna av ANP. Nyssyntetiserade homologer av ANP -molekyl utvärderas för behandling av akut hjärtsvikt. Preliminär forskning om en av sådana molekyler, ularitide, har visat att detta läkemedel är säkert, tolereras väl och effektivt vid behandling av akut hjärtsvikt.

Andra natriuretiska peptider

Brain natriuretisk peptid (BNP) - en felaktig benämning; det utsöndras av ventrikelmyocyter - liknar ANP i dess effekt. Det verkar via förmaks natriuretiska peptidreceptorer men med 10 gånger lägre affinitet än ANP. Den biologiska halveringstiden för BNP är dock dubbelt så lång som för ANP, och den för NT-proBNP är ännu längre, vilket gör dessa peptider till bättre val än ANP för diagnostiskt blodprov.

Förutom däggdjurs natriuretiska peptider (ANP, BNP , CNP ) har andra natriuretiska peptider med liknande struktur och egenskaper isolerats någon annanstans i djurriket. En lax natriuretisk peptid som kallas lax hjärtpeptid har beskrivits och dendroaspis natriuretisk peptid (DNP) har hittats i den gröna mambas gift , liksom en NP i en art afrikansk orm.

Förutom dessa fyra har ytterligare fem natriuretiska peptider identifierats: långtidsverkande natriuretisk peptid (LANP), kärldilatator, kaliuretisk peptid, urodilatin och adrenomedullin .

Farmakologisk modulering

Neutralt endopeptidas (NEP), även känt som neprilysin, är enzymet som metaboliserar natriuretiska peptider. Flera hämmare av NEP utvecklas för närvarande för att behandla sjukdomar som sträcker sig från högt blodtryck till hjärtsvikt. De flesta av dem är dubbla hämmare (NEP och ACE ). År 2014 publicerades PARADIGM-HF-studie i NEJM. Denna studie betraktades som en milstolpsstudie vid behandling av hjärtsvikt. Studien var dubbelblindad; jämförde LCZ696 kontra enalapril hos patienter med hjärtsvikt. Studien visade lägre dödlighet av alla orsaker, kardiovaskulär dödlighet och sjukhusvistelse i LCZ696 -armen . Omapatrilat (dubbel hämmare av NEP och angiotensin-konverterande enzym ) som utvecklats av BMS fick inte FDA-godkännande på grund av angioödem säkerhetsproblem. Andra dubbla hämmare av NEP med ACE/angiotensinreceptor utvecklas (2003) av läkemedelsföretag.

Synonymer

ANP kallas också atrial natriuretic factor ( ANF ), atrial natriuretic hormone ( ANH ), cardionatrine , cardiodilatin ( CDD ) och atriopeptin .

Anteckningar

Referenser

externa länkar