Kloridkanal - Chloride channel
| Spänningsgrindad kloridkanal | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||
| Identifierare | |||||||||
| Symbol | Spänning_CLC | ||||||||
| Pfam | PF00654 | ||||||||
| InterPro | IPR014743 | ||||||||
| SCOP2 | 1kpl / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| TCDB | 2.A.49 | ||||||||
| OPM superfamilj | 10 | ||||||||
| OPM -protein | 1 poäng | ||||||||
| CDD | cd00400 | ||||||||
| |||||||||
Kloridkanaler är en överfamilj av dåligt förstådda jonkanaler specifika för klorid . Dessa kanaler kan leda många olika joner, men är uppkallade efter klorid eftersom dess koncentration in vivo är mycket högre än andra anjoner. Flera familjer med spänningsstyrda kanaler och ligand-gated kanaler (t.ex. CaCC- familjerna) har karakteriserats hos människor.
Spänningsstyrda kloridkanaler visar en mängd viktiga fysiologiska och cellulära roller som inkluderar reglering av pH, volymhomeostas, organisk löst transport, cellmigration, cellproliferation och differentiering. Baserat på sekvenshomologi kan kloridkanalerna delas in i ett antal grupper.
Allmänna funktioner
Spänningsstyrda kloridkanaler är viktiga för att ställa in cellens vilande membranpotential och upprätthålla korrekt cellvolym. Dessa kanaler leder Cl-
eller andra anjoner såsom HCO-
3, Jag-
, SCN-
, och nej-
3. Strukturen för dessa kanaler är inte som andra kända kanaler. Kloridkanalunderenheterna innehåller mellan 1 och 12 transmembransegment. Vissa kloridkanaler aktiveras endast av spänning (dvs spänningsstyrd), medan andra aktiveras av Ca 2+ , andra extracellulära ligander eller pH.
CLC -familj
CLC -familjen av kloridkanaler innehåller 10 eller 12 transmembranspiraler . Varje protein bildar en enda por. Det har visat sig att vissa medlemmar i denna familj bildar homodimerer . När det gäller den primära strukturen är de inte relaterade till kända katjonkanaler eller andra typer av anjonkanaler. Tre CLC -underfamiljer finns hos djur. CLCN1 är involverad i att ställa in och återställa skelettmuskelns vilande membranpotential, medan andra kanaler spelar viktiga delar i lösta koncentrationsmekanismer i njuren. Dessa proteiner innehåller två CBS -domäner . Kloridkanaler är också viktiga för att upprätthålla säkra jonkoncentrationer i växtceller.
Struktur och mekanism
CLC-kanalstrukturen har ännu inte lösts, men strukturen för CLC- växlarna har lösts med röntgenkristallografi . Eftersom kanalernas och växlarnas primära struktur är så lika är de flesta antaganden om kanalernas struktur baserade på strukturen som fastställts för bakteriebytarna.
Varje kanal eller växlare består av två liknande subenheter - en dimer - varje subenhet som innehåller en por. Proteinerna bildas av två kopior av samma protein - en homodimer - även om forskare har artificiellt kombinerat subenheter från olika kanaler för att bilda heterodimerer. Varje subenhet binder joner oberoende av den andra, vilket betyder att ledning eller utbyte sker oberoende i varje subenhet.
Varje subenhet består av två relaterade halvor orienterade i motsatta riktningar och bildar en "antiparallell" struktur. Dessa halvor samlas för att bilda anjonporen. Poren har ett filter genom vilket klorid och andra anjoner kan passera, men släpper in lite annat. Dessa vattenfyllda porer filter anjoner via tre bindningsställen -S int , S CEN och S ext -som binder klorid och andra anjoner. Namnen på dessa bindningsställen motsvarar deras positioner inom membranet. S int exponeras för intracellulär vätska, S cen ligger inuti membranet eller i mitten av filtret och S ext exponeras för extracellulär vätska. [4] Varje bindningsställe binder olika kloridanjoner samtidigt. I växlarna interagerar dessa kloridjoner inte starkt med varandra på grund av kompenserande interaktioner med proteinet. I kanalerna skyddar proteinet inte kloridjoner vid ett bindningsställe från de närliggande negativt laddade kloriderna. Varje negativ laddning utövar en frånstötande kraft på de negativa laddningarna bredvid den. Forskare har föreslagit att denna ömsesidiga avstötning bidrar till den höga ledningshastigheten genom porerna.
CLC -transportörer kör H + över membranet. H + -banan i CLC -transportörer använder två glutamatrester - en på den extracellulära sidan, Glu ex , och en på den intracellulära sidan, Glu in . Glu ex tjänar också till att reglera kloridutbytet mellan proteinet och den extracellulära lösningen. Detta innebär att kloriden och protonen delar en gemensam väg på den extracellulära sidan, men avviker från den intracellulära sidan.
CLC -kanaler är också beroende av H + , men för gating snarare än Cl - utbyte. I stället för att använda gradienter för att byta ut två Cl - för en H + , transporterar CLC -kanalerna en H + samtidigt som de transporterar miljontals anjoner. Detta motsvarar en cykel av den långsamma grinden.
Eukaryota CLC -kanaler innehåller också cytoplasmatiska domäner . Dessa domäner har ett par CBS -motiv, vars funktion ännu inte är fullständigt karakteriserad. Även om dessa domäners exakta funktion inte är fullständigt karakteriserad, illustreras deras betydelse av patologierna som följer av deras mutation. Thomsens sjukdom , Dents sjukdom , infantil malign osteopetros och Bartters syndrom är alla genetiska störningar på grund av sådana mutationer.
Åtminstone en roll cytoplasma CBS domäner gäller förordning via adenosin nukleotider . Särskilda CLC -transportörer och proteiner har modulerad aktivitet när de är bundna med ATP , ADP , AMP eller adenosin vid CBS -domänerna. Den specifika effekten är unik för varje protein, men implikationen är att vissa CLC -transportörer och proteiner är känsliga för cellens metaboliska tillstånd.
Selektivitet
S cen fungerar som det primära selektivitetsfiltret för de flesta CLC -proteiner, vilket gör att följande anjoner kan passera, från de mest utvalda till minst: SCN - , Cl - , Br - , NO-
3, Jag - . Att ändra en serinrest vid selektivitetsfiltret, märkt Ser cen , till en annan aminosyra förändrar selektiviteten.
Gating och kinetik
Gating sker genom två mekanismer: protopore eller snabb gating och vanlig eller långsam gating. Gemensam gating innebär att båda proteinunderenheterna stänger sina porer samtidigt (samarbete), medan protopore gating innebär oberoende öppning och stängning av varje por. Som namnen antyder sker snabb gating i mycket snabbare takt än långsam gating. Exakta molekylära mekanismer för gating studeras fortfarande.
För kanalerna, när den långsamma grinden är stängd, tränger inga joner genom poren. När den långsamma porten är öppen öppnas de snabba portarna spontant och oberoende av varandra. Således kan proteinet ha båda grindarna öppna, eller båda grindarna stängda, eller bara en av de två grindarna öppna. Enkanaliga patch-clamp-studier visade denna biofysiska egenskap redan innan den dubbla porstrukturen för CLC-kanaler hade lösts. Varje snabbport öppnas oberoende av den andra och jonkonduktansen som mäts under dessa studier speglar en binomial fördelning.
H + transport främjar öppning av den gemensamma grinden i CLC -kanaler. För varje öppning och stängning av den gemensamma grinden transporteras en H + över membranet. Den gemensamma porten påverkas också av bindningen av adenosinnukleotider till de intracellulära CBS -domänerna. Hämning eller aktivering av proteinet av dessa domäner är specifikt för varje protein.
Fungera
CLC -kanalerna tillåter klorid att flöda ner i dess elektrokemiska gradient när den är öppen. Dessa kanaler uttrycks på cellmembranet. CLC -kanaler bidrar till upphetsning av dessa membran samt transportjoner över membranet.
CLC -växlarna är lokaliserade till intracellulära komponenter som endosomer eller lysosomer och hjälper till att reglera pH i deras fack.
Patologi
Bartters syndrom , som är förknippat med njurarsaltavfall och hypokalemisk alkalos , beror på den defekta transporten av kloridjoner och associerade joner i Henles tjocka stigande slinga . CLCNKB har varit inblandad.
En annan ärftlig sjukdom som påverkar njurorganen är Dent's Disease , kännetecknad av proteinuri med låg molekylvikt och hyperkalciuri där mutationer i CLCN5 är inblandade.
Thomsens sjukdom är associerad med dominerande mutationer och Beckers sjukdom med recessiva mutationer i CLCN1 .
Gener
- CLCN1 , CLCN2 , CLCN3 , CLCN4 , CLCN5 , CLCN6 , CLCN7 , CLCNKA , CLCNKB
- BSND - kodar barttin, tillbehörsunderenhet beta för CLCNKA och CLCNKB
E-ClC-familj
| CLCA, N-terminal | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifierare | |||||||||
| Symbol | CLCA_N | ||||||||
| Pfam | PF08434 | ||||||||
| InterPro | IPR013642 | ||||||||
| TCDB | 1.A.13 | ||||||||
| |||||||||
Medlemmar i Epithelial Chloride Channel (E-ClC) Family (TC# 1.A.13) katalyserar dubbelriktad transport av kloridjoner. Däggdjur har flera isoformer (minst 6 olika genprodukter plus skarvvarianter) av epitelkloridkanalproteiner, katalogiserade i kloridkanaltillbehör (CLCA) -familjen. Den första medlemmen i denna familj som karakteriserades var ett respiratoriskt epitel, Ca2 + -reglerat, kloridkanalprotein isolerat från bovint trakealapikala membran. Det karakteriserades biokemiskt som ett 140 kDa -komplex. Bovint EClC -protein har 903 aminosyror och fyra förmodade transmembransegment. Det renade komplexet, när det rekonstituerades i ett plant lipid-tvåskikt, betedde sig som en anjon-selektiv kanal. Det reglerades av Ca 2+ via en kalmodulinkinas II-beroende mekanism. Avlägsna homologer kan finnas i växter, ciliater och bakterier, Synechocystis och Escherichia coli , så åtminstone vissa domäner inom E-ClC-familjens proteiner har ett uråldrigt ursprung.
Gener
CLIC familj
| Klorid intracellulär jonkanal | |
|---|---|
| Identifierare | |
| Symbol | KLICKA |
| InterPro | IPR002946 |
| TCDB | 1.A.12 |
Familjen Chloride Intracellular Ion Channel (CLIC) (TC# 1.A.12) består av sex konserverade proteiner hos människor ( CLIC1 , CLIC2 , CLIC3 , CLIC4 , CLIC5 , CLIC6 ). Medlemmar existerar som både monomera lösliga proteiner och integrerade membranproteiner där de fungerar som kloridselektiva jonkanaler. Dessa proteiner tros fungera vid reglering av membranpotentialen och i transepitelial jonabsorption och utsöndring i njuren. De är medlem i superfamiljen glutation S-transferas (GST).
Strukturera
De har ett eller två förmodade transmembrana α-spiralformade segment (TMS). Det bovina p64-proteinet är 437 aminoacylrester i längd och har de två förmodade TMS: erna vid positionerna 223-239 och 367-385. N- och C-terminalerna är cytoplasmatiska, och den stora centrala luminala öglan kan vara glykosylerad . Det mänskliga kärnproteinet (CLIC1 eller NCC27) är mycket mindre (241 rester) och har bara en förmodad TMS vid positionerna 30-36. Det är homologt med andra halvan av p64.
Strukturstudier visade att i den lösliga formen antar CLIC -proteiner en GST -vikning med ett aktivt ställe som uppvisar ett konserverat glutaredoxin -monotiolmotiv, liknande GST -värdena i omega -klass. Al Khamici et al. visat att CLIC-proteiner har glutaredoxinliknande glutationberoende oxidoreduktas enzymatisk aktivitet . CLICs 1, 2 och 4 visar typisk glutaredoxinliknande aktivitet med användning av 2-hydroxietyl-disulfid som ett substrat. Denna aktivitet kan reglera CLIC -jonkanalens funktion.
Transportreaktion
Den generaliserade transportreaktionen som antas vara katalyserade kloridkanaler är:
- Cl - (cytoplasma) → Cl - (intraorganellärt utrymme)
CFTR
CFTR är en kloridkanal som tillhör ABC -transportörernas superfamilj . Varje kanal har två transmembrandomäner och två nukleotidbindande domäner. ATP -bindning till båda nukleotidbindningsdomänerna gör att dessa domäner associeras, vilket ytterligare orsakar förändringar som öppnar jonporen. När ATP hydrolyseras dissocieras nukleotidbindningsdomänerna igen och poren stängs.
Patologi
Cystisk fibros orsakas av mutationer i CFTR -genen på kromosom 7, den vanligaste mutationen är deltaF508 (en radering av ett kodon som kodar för fenylalanin, som intar den 508: e aminosyrapositionen i den normala CFTR -polypeptiden). Vilka som helst av dessa mutationer kan förhindra korrekt vikning av proteinet och inducera dess efterföljande nedbrytning, vilket resulterar i minskat antal kloridkanaler i kroppen. Detta orsakar uppbyggnad av slem i kroppen och kroniska infektioner.
Andra kloridkanaler och familjer
Referenser
Vidare läsning
- Schmidt-Rose T, Jentsch TJ (augusti 1997). "Rekonstituering av funktionella spänningsgrindade kloridkanaler från komplementära fragment av CLC-1" . Journal of Biological Chemistry . 272 (33): 20515–21. doi : 10.1074/jbc.272.33.20515 . PMID 9252364 .
- Zhang J, George AL, Griggs RC, Fouad GT, Roberts J, Kwieciński H, Connolly AM, Ptácek LJ (oktober 1996). "Mutationer i den mänskliga skelettmuskelkloridkanalgenen (CLCN1) associerad med dominant och recessiv myotonia congenita". Neurologi . 47 (4): 993–8. doi : 10.1212/wnl.47.4.993 . PMID 8857733 . S2CID 45062016 .
- Mindell JA, Maduke M (2001). "ClC -kloridkanaler" . Genombiologi . 2 (2): REVIEWS3003. doi : 10.1186/gb-2001-2-2-recensioner3003 . PMC 138906 . PMID 11182894 .
- Singh H (maj 2010). "Två decennier med dimorfa klorid intracellulära kanaler (CLIC)" . FEBS brev . 584 (10): 2112–21. doi : 10.1016/j.febslet.2010.03.013 . PMID 20226783 . S2CID 21056278 .
externa länkar
- Klorid+kanaler vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- UMich Orientering av proteiner i membranfamiljer /superfamilj -10 - CLC -kloridkanaler
Från och med denna redigering använder denna artikel innehåll från "1.A.13 The Epithelial Chloride Channel (E-ClC) Family" , som är licensierat på ett sätt som tillåter återanvändning enligt Creative Commons Erkännande-Dela Lika 3.0 Unported-licens , men inte under GFDL . Alla relevanta villkor måste följas. Från och med denna redigering använder denna artikel innehåll från "1.A.12 The Intracellular Chloride Channel (CLIC) Family" , som är licensierat på ett sätt som tillåter återanvändning under Creative Commons Erkännande-Dela Lika 3.0 Unported-licens , men inte under GFDL . Alla relevanta villkor måste följas.