Butyrylkolinesteras - Butyrylcholinesterase
Butyrylkolinesteras ( HGNC symbol BChE ; EC 3.1.1.8), även känd som BChE , BuChE , pseudokolinesteras , eller plasma (cholin) esteras , är en icke-specifik kolinesteras enzym som hydrolyserar många olika kolin -baserade estrar . Hos människor tillverkas det i levern, som huvudsakligen finns i blodplasma och kodas av BCHE -genen .
Det liknar mycket det neuronala acetylkolinesteraset , som också är känt som RBC eller erytrocytkolinesteras. Termen "serumkolinesteras" används i allmänhet med hänvisning till ett kliniskt test som återspeglar nivåerna av båda dessa enzymer i blodet. Analys av butyrylkolinesterasaktivitet i plasma kan användas som ett leverfunktionstest eftersom både hyperkolinesterasemi och hypokolinesterasemi indikerar patologiska processer. Halveringstiden för BCHE är cirka 10 till 14 dagar.
Butyrylkolin är en syntetisk förening som inte förekommer i kroppen naturligt. Det används som ett verktyg för att skilja mellan acetylkolinesteras och butyrylkolinesteras.
Potentiell fysiologisk roll
Butyrylkolinesteras kan vara en fysiologisk ghrelinregulator.
Klinisk signifikans
Pseudokolinesterasbrist resulterar i fördröjd metabolism av endast några få föreningar av klinisk betydelse, inklusive följande: succinylkolin , mivacurium , prokain , heroin och kokain . Av dessa är dess mest kliniskt viktiga substrat det depolariserande neuromuskulära blockeringsmedlet, succinylkolin , som pseudokolinesterasenzymet hydrolyserar till succinylmonokolin och sedan till bärnstenssyra.
Hos individer med normala plasmanivåer av normalt fungerande pseudokolinesterasenzym sker hydrolys och inaktivering av cirka 90-95% av en intravenös dos succinylkolin innan den når den neuromuskulära korsningen. De återstående 5-10% av succinylkolindosen fungerar som en acetylkolinreceptoragonist vid den neuromuskulära korsningen, vilket orsakar långvarig depolarisering av den postsynaptiska korsningen av motorändplattan. Denna depolarisering utlöser initialt fascikulation av skelettmuskler. Som ett resultat av långvarig depolarisering, producerar endogen acetylkolin som frigörs från motorneurons presynaptiska membran ingen ytterligare förändring av membranpotentialen efter bindning till dess receptor på myocyten. Slap förlamning av skelettmuskler utvecklas inom 1 minut. Hos normala ämnen återgår skelettmuskelfunktionen till det normala cirka 5 minuter efter en enda bolusinjektion av succinylkolin när den passivt diffunderar bort från den neuromuskulära korsningen. Pseudokolinesterasbrist kan leda till att högre nivåer av intakta succinylkolinmolekyler når receptorer i den neuromuskulära korsningen, vilket gör att den paralytiska effektens varaktighet fortsätter så länge som 8 timmar. Detta tillstånd känns igen kliniskt när förlamning av andnings- och andra skelettmuskler inte spontant försvinner efter att succinylkolin administrerats som ett tilläggsförlamande medel under anestesiprocedurer. I sådana fall krävs andningshjälp.
Mutanta alleler på BCHE -locus är ansvariga för suxametoniumkänslighet . Homozygota personer får långvarig apné efter administrering av muskelavslappnande suxametonium i samband med kirurgisk anestesi . Aktiviteten av pseudokolinesteras i serumet är låg och dess substratbeteende är atypiskt. I avsaknad av avslappnande medel har homozygoten ingen känd nackdel.
Slutligen resulterar pseudokolinesterasmetabolism av prokain i bildning av paraaminobensoesyra (PABA). Om patienten som får prokain använder sulfonamidantibiotika, såsom bactrim, kommer antibiotikaeffekten att motverkas genom att tillhandahålla en ny källa till PABA till mikroben för efterföljande syntes av folsyra .
Profylaktisk motåtgärd mot nervmedel
Butyrylkolinesteras är en profylaktisk motåtgärd mot organofosfat nervmedel . Det binder nervmedel i blodet innan det kan utöva effekter i nervsystemet. Eftersom det är en biologisk avlägsnare (och universellt mål), är det för närvarande det enda terapeutiska medlet som är effektivt för att ge fullständigt stökiometriskt skydd mot hela spektrumet av organofosfatnerver.
Profylaktisk mot kokainberoende
Ett experimentellt nytt läkemedel utvecklades för potentiell behandling av kokainmissbruk och överdosering baserat på pseudokolinesterasstrukturen (det var en human BChE -mutant med förbättrad katalytisk effektivitet). Det visade sig ta bort kokain från kroppen 2000 gånger så snabbt som den naturliga formen av BChE. Studier på råttor har visat att läkemedlet förhindrade kramper och dödsfall vid överdosering av kokain.
Transplantation av hudceller modifierade för att uttrycka den förbättrade formen av butyrylkolinesteras till möss möjliggör långsiktig frisättning av enzymet och skyddar mössen effektivt från kokainsökande beteende och överdosering av kokain.
Interaktiv vägkarta
Klicka på gener, proteiner och metaboliter nedan för att länka till respektive artiklar.
Hämmare
- Cymserin och derivat
- Profenamin
- Rivastigmin
- Tacrine
- (+)-ZINC-12613047: IC 50 human BChE 13nM, hög selektivitet över AChE .
- Hybrid/bitopiska ligander
Nomenklatur
De nomenklaturella variationerna av BCHE och av kolinesteraser diskuteras generellt i kolinesteras § Typer och nomenklatur .
Se även
Referenser
Vidare läsning
- Bodur E, Cokugras AN (dec 2005). "Effekterna av indol-3-ättiksyra på humant och hästserumbutyrylkolinesteras". Kemisk-biologiska interaktioner . 157–158 (16): 375–378. doi : 10.1016/j.cbi.2005.10.061 . PMID 16429500 .
- Lockridge O (okt 1988). "Struktur av humant serumkolinesteras" (PDF) . BioEssays . 9 (4): 125–8. doi : 10.1002/bies.950090406 . hdl : 2027,42/50189 . PMID 3067729 . S2CID 29779511 .
- Allderdice PW, Gardner HA, Galutira D, Lockridge O, LaDu BN, McAlpine PJ (okt 1991). "Den klonade butyrylkolinesteras (BCHE) -genen kartlägger till en enda kromosomplats, 3q26". Genomik . 11 (2): 452–4. doi : 10.1016/0888-7543 (91) 90154-7 . hdl : 2027.42/29109 . PMID 1769657 .
- Gaughan G, Park H, Priddle J, Craig I, Craig S (oktober 1991). "Förfining av lokaliseringen av humant butyrylkolinesteras till kromosom 3q26.1-q26.2 med användning av en PCR-härledd sond". Genomik . 11 (2): 455–8. doi : 10.1016/0888-7543 (91) 90155-8 . PMID 1769658 .
- Arpagaus M, Kott M, Vatsis KP, Bartels CF, La Du BN, Lockridge O (jan 1990). "Genets struktur för humant butyrylkolinesteras. Bevis för en enda kopia". Biokemi . 29 (1): 124–31. doi : 10.1021/bi00453a015 . PMID 2322535 .
- Nogueira CP, McGuire MC, Graeser C, Bartels CF, Arpagaus M, Van der Spek AF, Lightstone H, Lockridge O, La Du BN (maj 1990). "Identifiering av en ramförskjutningsmutation som är ansvarig för den tysta fenotypen av humant serumkolinesteras, Gly 117 (GGT ---- GGAG)" . American Journal of Human Genetics . 46 (5): 934–42. PMC 1683584 . PMID 2339692 .
- McGuire MC, Nogueira CP, Bartels CF, Lightstone H, Hajra A, Van der Spek AF, Lockridge O, La Du BN (feb 1989). "Identifiering av den strukturella mutationen som är ansvarig för den dibukainresistenta (atypiska) variantformen av humant serumkolinesteras" . Förfaranden vid National Academy of Sciences i USA . 86 (3): 953–7. Bibcode : 1989PNAS ... 86..953M . doi : 10.1073/pnas.86.3.953 . PMC 286597 . PMID 2915989 .
- Prody CA, Zevin-Sonkin D, Gnatt A, Goldberg O, Soreq H (juni 1987). "Isolering och karakterisering av cDNA-kloner i full längd som kodar för kolinesteras från fetala mänskliga vävnader" . Förfaranden vid National Academy of Sciences i USA . 84 (11): 3555–9. Bibcode : 1987PNAS ... 84.3555P . doi : 10.1073/pnas.84.11.3555 . PMC 304913 . PMID 3035536 .
- Lockridge O, Adkins S, La Du BN (sep 1987). "Plats för disulfidbindningar inom sekvensen av humant serumkolinesteras" . Journal of Biological Chemistry . 262 (27): 12945–52. doi : 10.1016/S0021-9258 (18) 45149-6 . PMID 3115973 .
- McTiernan C, Adkins S, Chatonnet A, Vaughan TA, Bartels CF, Kott M, Rosenberry TL, La Du BN, Lockridge O (okt 1987). "Hjärn -cDNA -klon för humant kolinesteras" . Förfaranden vid National Academy of Sciences i USA . 84 (19): 6682–6. Bibcode : 1987PNAS ... 84.6682M . doi : 10.1073/pnas.84.19.6682 . PMC 299147 . PMID 3477799 .
- Lockridge O, Bartels CF, Vaughan TA, Wong CK, Norton SE, Johnson LL (jan 1987). "Komplett aminosyrasekvens för humant serumkolinesteras" . Journal of Biological Chemistry . 262 (2): 549–57. doi : 10.1016/S0021-9258 (19) 75818-9 . PMID 3542989 .
- Jbilo O, Toutant JP, Vatsis KP, Chatonnet A, Lockridge O (aug 1994). "Promoter och transkriptionsstartplats för humana och kaninbutyrylkolinesterasgener" . Journal of Biological Chemistry . 269 (33): 20829–37. doi : 10.1016/S0021-9258 (17) 31897-5 . PMID 8063698 .
- Mattes C, Bradley R, Slaughter E, Browne S (1996). "Kokain och butyrylkolinesteras (BChE): bestämning av enzymatiska parametrar". Biovetenskap . 58 (13): PL257–61. doi : 10.1016/0024-3205 (96) 00065-3 . PMID 8622553 .
- Iida S, Kinoshita M, Fujii H, Moriyama Y, Nakamura Y, Yura N, Moriwaki K (1996). "Mutationer av human butyrylkolinesterasgen i en familj med hypokolinesterasemi". Mänsklig mutation . 6 (4): 349–51. doi : 10.1002/humu.1380060411 . PMID 8680411 . S2CID 86734543 .
- Kamendulis LM, Brzezinski MR, Pindel EV, Bosron WF, Dean RA (nov 1996). "Metabolism av kokain och heroin katalyseras av samma humana leverkarboxylesteraser". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 279 (2): 713–7. PMID 8930175 .
- Hidaka K, Iuchi I, Tomita M, Watanabe Y, Minatogawa Y, Iwasaki K, Gotoh K, Shimizu C (nov 1997). "Genetisk analys av en japansk patient med butyrylkolinesterasbrist". Annals of Human Genetics . 61 (Pt 6): 491–6. doi : 10.1046/j.1469-1809.1997.6160491.x . PMID 9543549 . S2CID 23291616 .
- Browne SP, Slaughter EA, Couch RA, Rudnic EM, McLean AM (juli 1998). "Inverkan av plasmabutyrylkolinesteras koncentration på in vitro hydrolys av kokain i human plasma". Biopharmaceutics & Drug Disposition . 19 (5): 309–14. doi : 10.1002/(SICI) 1099-081X (199807) 19: 5 <309 :: AID-BDD108> 3.0.CO; 2-9 . PMID 9673783 .
- Altamirano CV, Lockridge O (okt 1999). "Konserverade aromatiska rester av C-terminalen av humant butyrylkolinesteras förmedlar associering av tetramerer". Biokemi . 38 (40): 13414–22. doi : 10.1021/bi991475+ . PMID 10529218 .
- Darvesh S, Kumar R, Roberts S, Walsh R, Martin E (juni 2001). "Butyrylkolinesteras-medierad förstärkning av trypsins enzymatiska aktivitet". Cellulär och molekylär neurobiologi . 21 (3): 285–96. doi : 10.1023/A: 1010947205224 . PMID 11569538 . S2CID 9861675 .
- Barta C, Sasvari-Szekely M, Devai A, Kovacs E, Staub M, Enyedi P (dec 2001). "Analys av mutationer i plasmakolinesterasgenen hos patienter med en historia av förlängt neuromuskulärt block under anestesi". Molekylär genetik och metabolism . 74 (4): 484–8. doi : 10.1006/mgme.2001.3251 . PMID 11749053 .
externa länkar
- Butyrylkolinesteras vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Plats för mänskligt BCHE -genom och BCHE -geninformation i UCSC -genomläsaren .