Progestininducerad virilisering - Progestin-induced virilization
| Progestin-inducerad virilisering | |
|---|---|
| Specialitet |
Gynekologi , endokrinologi 
|
Maternal användning av androgener eller höga doser av vissa svagt androgena syntetiska progestogener ( progestiner ) strukturellt besläktade med testosteron kan masculinize (virilize) de yttre genitalia hos en kvinnlig foster under mottagliga tider i graviditeten .
En viss grad av fusion av labioskrotala veck och urogenitala veck och klitorisförstoring kan uppstå om exponering inträffar från 8: e till 12: e graviditetsveckan , men endast klitorisförstoring kan uppstå om exponering inträffar efter 12: e veckan. Detta kan i vissa fall leda till tvetydiga könsorgan .
Fostermaskulinisering av kvinnliga yttre könsorgan beror vanligtvis på enzymabnormiteter som är involverade i biosyntes av binjure , vilket resulterar i medfödd adrenal hyperplasi (CAH); fetal maskulinisering av kvinnliga yttre könsorgan är mycket mindre ofta på grund av moderns användning av androgena steroider.
Fostermaskulinisering av kvinnliga yttre könsorgan på grund av moderns användning av androgena steroider är i allmänhet mindre avancerad än den på grund av CAH, och till skillnad från CAH, orsakar den inte progressiv virilisering.
Berörda kvinnor mognar normalt med normal fertilitet , det finns nästan total regression av könsanomalin i fall av enkel klitorisförstoring, och i även de allvarligaste fallen är kirurgisk korrigering av labioskrotal fusion relativt enkel.
Dosering
Förekomsten av fetal maskulinisering av kvinnliga yttre könsorgan varierar med läkemedlet och dosen.
Androgener
Den enda könssteroiden som för närvarande används hos kvinnor som kan orsaka virilisering av kvinnliga foster vid administrering i vanligtvis administrerade doser är androgen danazol , ett derivat av etisteron (etinyltestosteron).
Fostermaskulinisering av kvinnliga yttre könsorgan har resulterat från doser av danazol så låga som 200 mg / dag, medan 800 mg / dag är den vanliga initialdosen när danazol används för att behandla svår endometrios .
Gestagener
I allmänhet viriliserar inte gravidanderivat (t.ex. progesteron , dydrogesteron , hydroxiprogesteronkaproat , medroxiprogesteronacetat , megestrolacetat ) inte ens i hög dos; testosteronderivat ( etisteron ) och 19-nortestosteron ( noretisteron , noretisteronacetat , etc.) viriliserar i allmänhet, men det finns undantag (t.ex. noretynodrel , allylestrenol ) som inte gör det.
De enda progestogenerna som för närvarande används under graviditeten (t.ex. för lutealt stöd i IVF- protokoll eller för att förhindra för tidig födelse hos gravida kvinnor med en historia av minst en spontan för tidig födsel) är: progesteron, hydroxiprogesteronkaproat, dydrogesteron och allylestrenol.
Doser av 19-nortestosteroner som krävs för virilisering är 10 till 20 mg / dag, långt över de som är associerade med oavsiktlig preventivmedel under graviditet. Könsmässig tvetydighet på grund av exponering för progestin under graviditet är därför mest ett historiskt problem.
Historia
Androgener
De första drogerna som rapporterades orsaka fostermaskulinisering var androgenerna metandriol och metyltestosteron i mitten av 1950-talet.
Den 21 juni 1976 godkände FDA androgen danazol (Danocrine), ett derivat av etisteron , för behandling av endometrios, med en varning om att dess användning under graviditet är kontraindicerad på grund av risken för maskulinisering av yttre könsorgan hos kvinnliga foster.
Den första fallrapporten om fetal maskulinisering av de yttre könsorganen hos ett kvinnligt spädbarn som föds till en mor som oavsiktligt behandlades under graviditet med danazol publicerades 1981.
Mellan 1975 och 1990 fick tillverkaren av Danocrine, Winthrop Laboratories , rapporter över hela 129 gravida kvinnor som exponerats för danazol, med 94 avslutade graviditeter och födelsen av 57 kvinnliga spädbarn - 23 (40%) varav viriliserade med ett mönster av klitoromegali , smält labia och urogenital sinusbildning, med genital rekonstruktiv kirurgi som vanligtvis, men inte alltid, krävs i barndomen. Det är troligt att den verkliga förekomsten är mycket mindre än 40%, eftersom många fall med normalt resultat inte skulle rapporteras. Inga könsanomalier rapporterades där behandlingen med danazol avbröts före 8: e graviditetsveckan.
Varningarna mot användning av danazol stärktes successivt på 1980-talet. 1991 krävde FDA en svart låda som varnade för att användning av danazol under graviditet är kontraindicerat eftersom exponering för danazol i utero kan leda till androgena effekter på det kvinnliga fostret och orsaka yttre könsmaskulinisering. Den svarta lådan varning rekommenderar en känslig hCGp-subenheten graviditetstest omedelbart före start danazol terapi och användning av en icke-hormonell metod för kontraception under behandlingen.
Från och med 2000 hade rapporter publicerats om fetal maskulinisering av kvinnliga yttre könsorgan i:
- 23 fall associerade med danazol (alla från oavsiktlig användning 1975–1990)
- 13 fall associerade med metandriol (alla från användning på 1950- och 1960-talet)
- 11 fall associerade med metyltestosteron (allt från användning på 1950- och 1960-talet)
Gestagener
Tidigare användning för att förebygga missfall
På 1940-talet föreslog vissa studier att progesteron kunde förhindra hotad abort och kan förhindra vanlig abort , men oral biotillgänglighet av progesteron är låg och injektioner av progesteron kan vara smärtsamma, så oralt aktiva progestiner försöktes med början med etisteron , följt av andra progestiner när de blev tillgängligt: noretynodrel (Enovid) och noretisteron (Norlutin) 1957, medroxiprogesteronacetat (Provera) 1959, noretisteronacetat (Norlutate) 1961 och dydrogesteron (Duphaston) 1962.
De första fallrapporterna om fostermaskulinisering av yttre könsorgan hos kvinnliga spädbarn födda till mödrar som behandlades under graviditet med högdosetisteron och högdos noretisteron (17a-etinyl-19-nortestosteron) för att förhindra missfall publicerades 1957 respektive 1958.
I en JAMA- artikel i mars 1960 rapporterade pediatrisk endokrinolog Lawson Wilkins vid Johns Hopkins om 34 fall av fetal maskulinisering av yttre könsorgan hos kvinnliga spädbarn födda från 1950 till 1959 till mödrar behandlade med högdos (20-250 mg / dag) etisteron för att förhindra missfall och 35 fall av fostermaskulinisering av yttre könsorgan hos kvinnliga spädbarn födda från 1957 till 1959 till mödrar som behandlats med högdos (10–40 mg / dag) noretisteron för att förhindra missfall.
År 1961 lade Ciba och Parke-Davis till den rapporterade föreningen av etisteron och noretisteron med maskulinisering av yttre könsorgan hos det kvinnliga fostret till avsnittet försiktighetsåtgärder i deras annonser till läkare och läkare som ordinerar information.
En klinisk studie publicerad i oktober 1962 American Journal of Obstetrics and Gynecology rapporterade fetal maskulinisering av yttre könsorgan hos 14 av 59 kvinnliga spädbarn (24%) födda till mödrar som började behandling med hög dos (10–40 mg / dag) noretisteron för att förebygga missfall under de första 12 veckorna av graviditeten (11 spädbarn hade liten klitorisförstoring, 1 hade markerad klitorisförstoring, 2 spädbarn hade markerad klitorisförstoring och partiell fusion av labioskrotala veck); fostermaskulinisering av yttre könsorgan hos 1 av 23 kvinnliga spädbarn födda till mödrar som började med hög dos (10–40 mg / dag) noretisteronbehandling för att förhindra missfall efter den 12: e graviditetsveckan (1 spädbarn med lätt klitorisförstoring föddes till en mor som började noretisteronbehandling i vecka 13).
1964 reviderade Parke-Davis läkaren som föreskrev information för norlutin (noretisteron) och norlutat (noretisteronacetat) för att ta bort deras indikationer för användning vid infertilitet, vanlig abort och hotad abort, och lägga till graviditet som en kontraindikation för deras användning på grund av möjligheten av maskulinisering av det kvinnliga fostrets yttre könsorgan.
1977 fastställde FDA att det inte fanns tillräckliga bevis för att gestagener (inklusive progesteron, dydrogesteron och 17a-hydroxiprogesteronkaproat) var effektiva vid behandling av hotad abort eller förhindrande av vanliga aborter och drog tillbaka godkännandet för dessa indikationer.
Från och med 2000 hade rapporter publicerats om fetal maskulinisering av kvinnliga yttre könsorgan i:
- 78 fall associerade med etisteron (allt från användning på 1950- och början av 1960-talet för att förhindra missfall)
- 81 fall associerade med noretisteron (alla från användning i slutet av 1950-talet och början av 1960-talet för att förhindra missfall)
Tidigare FDA-märkningskrav
Den 22 juli 1977 publicerade FDA ett meddelande som krävde en svart låda som varnar alla progestogenläkemedel (utom preventivmedel) för att varna för användning under de första fyra månaderna av graviditeten på grund av rapporter om fosterskador utan könsorgan.
Den 12 januari 1989, efter att ha bestämt att gestagener inte orsakade fosterskador utan könsorgan, publicerade FDA ett tillkännagivande där den svarta rutan varnade för alla gestagenläkemedel (utom preventivmedel) för att varna för deras användning under de första fyra månaderna av graviditeten eftersom tidigare rapporter om fosterskador på könsorganet (en ökad risk för hypospadi hos manliga foster och mild virilisering av de yttre könsorganen hos kvinnliga foster).
Den 16 november 1999 publicerade FDA ett tillkännagivande med verkan från och med den 16 november 2000 (efter 22 år) avlägsnade den svarta lådevarningen på alla progestogenläkemedel eftersom det var obefogat baserat på vetenskaplig genomgång av aktuella data.
Referenser
externa länkar
| Klassificering |
|---|