Ligand -gated ion channel - Ligand-gated ion channel
Neurotransmittor-gated ion-channel transmembrane region | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifierare | |||||||||
Symbol | Neur_chan_memb | ||||||||
Pfam | PF02932 | ||||||||
InterPro | IPR006029 | ||||||||
PROSIT | PDOC00209 | ||||||||
SCOP2 | 1cek / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
TCDB | 1.A.9 | ||||||||
OPM superfamilj | 14 | ||||||||
OPM -protein | 2bg9 | ||||||||
|
Ligand-jonkanaler ( LIC , LGIC ), också vanligtvis kallas jonotropiska receptorer , är en grupp av transmembran jon-kanalproteiner som öppen för att tillåta joner såsom Na + , K + , Ca 2+ , och / eller Cl - att passera genom membranet som svar på bindningen av en kemisk budbärare (dvs en ligand ), såsom en signalsubstans .
När en presynaptisk neuron är upphetsad, släpper den en signalsubstans från vesiklar in i den synaptiska klyftan . Neurotransmittorn binder sedan till receptorer som finns på den postsynaptiska neuronen . Om dessa receptorer är ligandgaterade jonkanaler öppnar en resulterande konformationsförändring jonkanalerna, vilket leder till ett flöde av joner över cellmembranet. Detta resulterar i sin tur antingen i en depolarisering , för ett excitatoriskt receptorsvar, eller en hyperpolarisering , för ett hämmande svar.
Dessa receptorproteiner består typiskt av minst två olika domäner: en transmembrandomän som inkluderar jonporen och en extracellulär domän som inkluderar ligandbindningsplatsen (ett allosteriskt bindningsställe). Denna modularitet har möjliggjort ett "dela och erövra" tillvägagångssätt för att hitta strukturen hos proteinerna (kristalliserar varje domän separat). Sådana receptors funktion vid synapser är att omvandla den kemiska signalen från presynaptiskt frisatt neurotransmittor direkt och mycket snabbt till en postsynaptisk elektrisk signal. Många LIC moduleras dessutom av allosteriska ligander , av kanalblockerare , joner eller membranpotentialen . LIC klassificeras i tre superfamiljer som saknar evolutionärt samband: cys-loop-receptorer , jonotropa glutamatreceptorer och ATP-gateda kanaler .
Cys-loop-receptorer
De cys-loop-receptorer är uppkallade efter en karaktäristisk slinga som bildas av en disulfidbindning mellan två cysteinrester rester i den N-terminala extracellulära domänen. De är en del av en större familj av pentameriska ligandgateda jonkanaler som vanligtvis saknar denna disulfidbindning, därav det preliminära namnet "Pro-loop-receptorer". Ett bindningsställe i den extracellulära N-terminala ligandbindande domänen ger dem receptorspecificitet för (1) acetylkolin (AcCh), (2) serotonin, (3) glycin, (4) glutamat och (5) γ-aminosmörsyra (GABA ) hos ryggradsdjur. Receptorerna är indelade med avseende på jontypen som de leder (anjonisk eller katjonisk) och vidare in i familjer definierade av den endogena liganden. De är vanligtvis pentamer med varje subenhet innehåller 4 transmembrana helixar som utgör transmembrandomän och en beta ark av sandwichtyp, extracellulär, N-terminalen, ligandbindande domän. Vissa innehåller också en intracellulär domän som visas på bilden.
Den prototypiska ligandgaterade jonkanalen är den nikotiniska acetylkolinreceptorn . Den består av en pentamer av proteinsubenheter (typiskt ααβγδ), med två bindningsställen för acetylkolin (en vid gränssnittet för varje alfa -subenhet). När acetylkolinet binder ändrar det receptorns konfiguration (vrider T2 -spiralerna som förflyttar leucinresterna, som blockerar poren, ur kanalvägen) och får sammandragningen i poren på cirka 3 ångström att vidgas till cirka 8 ångström så att joner kan passera igenom. Denna por tillåter Na + joner att flöda ner sin elektrokemiska gradient in i cellen. Med ett tillräckligt antal kanaler öppna samtidigt, depolariserar det inåtflödet av positiva laddningar som bärs av Na + -joner det postsynaptiska membranet tillräckligt för att initiera en åtgärdspotential .
Medan encelliga organismer som bakterier skulle ha ett litet uppenbart behov av överföring av en åtgärdspotential, har en bakteriell homolog till en LIC identifierats, men hypotesen att fungera ändå som en kemoreceptor. Denna prokaryota nAChR -variant är känd som GLIC -receptorn, efter arten där den identifierades; G loeobacter L igand-gated I on C hannel.
Strukturera
Cys-loop-receptorer har strukturella element som är väl bevarade, med en stor extracellulär domän (ECD) som har en alfa-helix och 10 beta-strängar. Efter ECD är fyra transmembransegment (TMS) anslutna med intracellulära och extracellulära loopstrukturer. Förutom TMS 3-4-slingan är deras längder endast 7-14 rester. TMS 3-4-slingan utgör den största delen av den intracellulära domänen (ICD) och uppvisar den mest variabla regionen mellan alla dessa homologa receptorer. ICD definieras av TMS 3-4-slingan tillsammans med TMS 1-2-slingan som föregår jonkanalens por. Kristallisation har avslöjat strukturer för vissa medlemmar i familjen, men för att tillåta kristallisation ersattes den intracellulära öglan vanligtvis av en kort länk som finns i prokaryota cys-loop-receptorer, så deras strukturer är inte kända. Ändå verkar denna intracellulära slinga fungera vid desensibilisering, modulering av kanalfysiologi med farmakologiska ämnen och posttranslationella modifieringar . Motiv som är viktiga för människohandel finns där, och ICD interagerar med ställningsproteiner som möjliggör hämmande synapsbildning .
Katjoniska cys-loop-receptorer
Typ | Klass | IUPHAR-rekommenderat proteinnamn |
Gen | Tidigare namn |
---|---|---|---|---|
Serotonin (5-HT) |
5-HT 3 |
5-HT3A 5-HT3B 5-HT3C 5-HT3D 5-HT3E |
HTR3A HTR3B HTR3C HTR3D HTR3E |
5-HT 3A 5-HT 3B 5-HT 3C 5-HT 3D 5-HT 3E |
Nikotinacetylkolin (nAChR) |
alfa |
α1 α2 α3 α4 α5 α6 α7 α9 α10 |
CHRNA1 CHRNA2 CHRNA3 CHRNA4 CHRNA5 CHRNA6 CHRNA7 CHRNA9 CHRNA10 |
ACHRA, ACHRD, CHRNA, CMS2A, FCCMS, SCCMS |
beta |
β1 β2 β3 β4 |
CHRNB1 CHRNB2 CHRNB3 CHRNB4 |
CMS2A, SCCMS, ACHRB, CHRNB, CMS1D EFNL3, nAChRB2 |
|
gamma | γ | CHRNG | ACHRG | |
delta | δ | CHRND | ACHRD, CMS2A, FCCMS, SCCMS | |
epsilon | ε | CHRNE | ACHRE, CMS1D, CMS1E, CMS2A, FCCMS, SCCMS | |
Zinkaktiverad jonkanal (ZAC) |
ZAC | ZACN | ZAC1, L2m LICZ, LICZ1 |
Anjoniska cys-loop-receptorer
Typ | Klass | IUPHAR-rekommenderat proteinnamn |
Gen | Tidigare namn |
---|---|---|---|---|
GABA A | alfa |
α1 α2 α3 α4 α5 α6 |
GABRA1 GABRA2 GABRA3 GABRA4 GABRA5 GABRA6 |
EJM, ECA4 |
beta |
β1 β2 β3 |
GABRB1 GABRB2 GABRB3 |
ECA5 |
|
gamma |
γ1 γ2 γ3 |
GABRG1 GABRG2 GABRG3 |
CAE2, ECA2, GEFSP3 | |
delta | δ | GABRD | ||
epsilon | ε | GABRE | ||
pi | π | GABRP | ||
theta | θ | GABRQ | ||
rho |
ρ1 ρ2 ρ3 |
GABRR1 GABRR2 GABRR3 |
GABA C | |
Glycin (GlyR) |
alfa |
α1 α2 α3 α4 |
GLRA1 GLRA2 GLRA3 GLRA4 |
STHE |
beta | β | GLRB |
Ionotropa glutamatreceptorer
De jonotropa glutamatreceptorerna binder neurotransmittorn glutamat . De bildar tetramerer med varje subenhet bestående av en extracellulär aminoterminal domän (ATD, som är involverad tetramersamling), en extracellulär ligandbindande domän (LBD, som binder glutamat) och en transmembrandomän (TMD, som bildar jonkanalen). Transmembrandomänen för varje subenhet innehåller tre transmembranhelixer samt en halvmembranhelix med en återinträdande slinga. Strukturen av proteinet börjar med ATD vid N -änden följt av den första halvan av LBD som avbryts av spiraler 1,2 och 3 i TMD innan den fortsätter med den sista halvan av LBD och sedan slutar med helix 4 av TMD vid C -änden. Detta innebär att det finns tre länkar mellan TMD och de extracellulära domänerna. Varje subenhet i tetrameren har ett bindningsställe för glutamat som bildas av de två LBD -sektionerna som bildar en musselskallform. Endast två av dessa platser i tetramern behöver vara upptagna för att öppna jonkanalen. Poren bildas huvudsakligen av halvhelixen 2 på ett sätt som liknar en inverterad kaliumkanal .
Typ | Klass | IUPHAR-rekommenderat proteinnamn |
Gen | Tidigare namn |
---|---|---|---|---|
AMPA | GluA |
GluA1 GluA2 GluA3 GluA4 |
GRIA1 GRIA2 GRIA3 GRIA4 |
GLU A1 , GluR1, GluRA, GluR-A, GluR-K1, HBGR1 GLU A2 , GluR2, GluRB, GluR-B, GluR-K2, HBGR2 GLU A3 , GluR3, GluRC, GluR-C, GluR-K3 GLU A4 , GluR4 , GluRD, GluR-D |
Kainate | GluK |
GluK1 GluK2 GluK3 GluK4 GluK5 |
GRIK1 GRIK2 GRIK3 GRIK4 GRIK5 |
GLU K5 , GluR5, GluR-5, EAA3 GLU K6 , GluR6, GluR-6, EAA4 GLU K7 , GluR7, GluR-7, EAA5 GLU K1 , KA1, KA-1, EAA1 GLU K2 , KA2, KA-2, EAA2 |
NMDA | GluN |
GluN1 NRL1A NRL1B |
GRIN1 GRINL1A GRINL1B |
GLU N1 , NMDA-R1, NR1, GluRξ1 |
GluN2A GluN2B GluN2C GluN2D |
GRIN2A GRIN2B GRIN2C GRIN2D |
GLU N2A , NMDA-R2A, NR2A, GluRε1 GLU N2B , NMDA-R2B, NR2B, hNR3, GluRε2 GLU N2C , NMDA-R2C, NR2C, GluRε3 GLU N2D , NMDA-R2D, NR2D, GluRε4 |
||
GluN3A GluN3B |
GRIN3A GRIN3B |
GLU N3A , NMDA-R3A, NMDAR-L, chi-1 GLU 3B , NMDA-R3B |
||
'Föräldralös' | (GluD) |
GluD1 GluD2 |
GRID1 GRID2 |
GluRδ1 GluRδ2 |
AMPA -receptor
Den α-amino-3-hydroxi-5-metyl-4-isoxazolpropionsyra receptorn (även känd som AMPA-receptorn , eller quisqualat receptor ) är en icke- NMDA -typ jonotropa transmembranreceptor för glutamat som medierar snabb synaptisk transmission i centrala nervsystemet system (CNS). Dess namn härrör från dess förmåga att aktiveras av den artificiella glutamatanalogen AMPA . Receptorn fick först namnet "quisqualatreceptorn" av Watkins och kollegor efter ett naturligt förekommande agonistquisqualat och fick först senare etiketten "AMPA -receptor" efter den selektiva agonist som utvecklats av Tage Honore och kollegor vid Royal Danish School of Pharmacy i Köpenhamn . AMPAR finns i många delar av hjärnan och är den vanligaste receptorn i nervsystemet . AMPA -receptorn GluA2 (GluR2) tetramer var den första glutamatreceptorjonkanalen som kristalliserades .
Ligander:
- Agonister : Glutamat , AMPA , 5-Fluorowillardiine , Domoic acid , Quisqualic acid , etc.
- Antagonister : CNQX , Kynurenic acid , NBQX , Perampanel , Piracetam , etc.
- Positiva allosteriska modulatorer : Aniracetam , Cyclothiazide , CX-516 , CX-614 , etc.
- Negativa allosteriska modulatorer : Etanol , Perampanel , Talampanel , GYKI-52,466 , etc.
NMDA -receptorer
N-metyl-D-aspartatreceptorn ( NMDA-receptorn )-en typ av jonotropisk glutamatreceptor- är en ligand-gated jonkanal som är grindad av samtidig bindning av glutamat och en ko-agonist (dvs. antingen D-serin eller glycin ). Studier visar att NMDA -receptorn är involverad i att reglera synaptisk plasticitet och minne.
Namnet "NMDA-receptor" härrör från liganden N-metyl-D-aspartat (NMDA), som fungerar som en selektiv agonist vid dessa receptorer. När NMDA-receptorn aktiveras genom bindning av två ko-agonister öppnar katjonkanalen , så att Na + och Ca 2+ kan strömma in i cellen, vilket i sin tur höjer cellens elektriska potential . Således är NMDA -receptorn en excitatorisk receptor. Vid vilopotentialer blockerar bindningen av Mg2 + eller Zn2 + vid deras extracellulära bindningsställen på receptorn jonflöde genom NMDA -receptorkanalen. "Men när neuroner depolariseras, till exempel genom intensiv aktivering av kolokaliserade postsynaptiska AMPA-receptorer , lindras det spänningsberoende blocket av Mg 2+ delvis, vilket tillåter jonflöde genom aktiverade NMDA-receptorer. Den resulterande Ca 2+ -tillströmningen kan utlösa en olika intracellulära signalkaskader, som i slutändan kan förändra neuronal funktion genom aktivering av olika kinaser och fosfataser ".
Ligander:
- Primära endogena co-agonister : glutamat och antingen D-serin eller glycin
- Andra agonister : aminocyklopropankarboxylsyra ; D-cykloserin ; L-aspartat; kinolinat , etc.
- Partiella agonister: N-metyl-D-asparaginsyra ( NMDA ); NRX-1074 ; 3,5-dibromo-L-fenylalanin, etc.
- Antagonister : ketamin , PCP , dextropropoxyfen , ketobemidon , tramadol , kynureninsyra ( endogen ) etc.
GABA -receptorer
GABA -receptorer är en stor hämmande neurotransmittor uttryckt i de stora internuronerna i djurbarken.
GABA A -receptor
GABA A- receptorer är ligandgaterade jonkanaler. GABA ( gamma -aminosmörsyra ), den endogena liganden för dessa receptorer, är den viktigaste hämmande signalsubstansen i centrala nervsystemet . När den aktiveras förmedlar den Cl - flöde in i neuron, hyperpolariserar neuron. GABA A -receptorer förekommer i alla organismer som har ett nervsystem. På grund av deras stora spridning inom däggdjurs nervsystem spelar de en roll i praktiskt taget alla hjärnfunktioner.
Olika ligander kan binda specifikt till GABA A -receptorer, antingen aktivera eller inhibera Cl - kanal.
Ligander :
- Agonister : GABA, muscimol , progabid , gaboxadol
- Antagonister : bikukulin , gabazin
- Partiell agonist: piperidin-4-sulfonsyra
5-HT3-receptor
Den pentameriska 5-HT3-receptorn är permeabel för natrium (Na), kalium (K) och kalcium (Ca) joner.
ATP-grindade kanaler
ATP-grindade kanaler öppnas som svar på bindning av nukleotiden ATP . De bildar trimerer med två transmembranspiraler per subenhet och både C- och N -terminalerna på den intracellulära sidan.
Typ | Klass | IUPHAR-rekommenderat proteinnamn |
Gen | Tidigare namn |
---|---|---|---|---|
P2X | Ej tillgängligt |
P2X1 P2X2 P2X3 P2X4 P2X5 P2X6 P2X7 |
P2RX1 P2RX2 P2RX3 P2RX4 P2RX5 P2RX6 P2RX7 |
P2X 1 P2X 2 P2X 3 P2X 4 P2X 5 P2X 6 P2X 7 |
PIP 2 -grindade kanaler
Fosfatidylinositol 4,5-bisfosfat (PIP 2 ) binder till och aktiverar direkt inåt korrigerande kaliumkanaler (K ir ). PIP 2 är ett cellmembranlipid, och dess roll i portning av jonkanaler representerar en ny roll för molekylen.
Indirekt modulering
I motsats till ligandgaterade jonkanaler finns det också receptorsystem där receptorn och jonkanalen är separata proteiner i cellmembranet, istället för en enda molekyl. I detta fall moduleras jonkanaler indirekt genom aktivering av receptorn, istället för att vara grindad direkt.
G-proteinlänkade receptorer
Kallas även G-proteinkopplad receptor , sju-transmembran-domänreceptor, 7 TM -receptor, utgör en stor proteinfamilj av receptorer som känner av molekyler utanför cellen och aktiverar inuti signaltransduktionsvägar och i slutändan cellulära svar. De passerar genom cellmembranet 7 gånger. G-proteinkopplade receptorer är en enorm familj som har hundratals medlemmar identifierade. Jon-kanal-länkade receptorer (t.ex. GABAB , NMDA , etc.) är bara en del av dem.
Tabell 1. Tre stora familjer av Trimeric G -proteiner
FAMILJ | Vissa familjemedlemmar | ÅTGÄRD MEDIERAD AV | FUNKTIONER |
---|---|---|---|
I | GS | α | Aktivera adenylylcyklas aktiverar Ca2+ -kanaler |
Golf | α | Aktiverar adenylylcyklas i luktsensoriska neuroner | |
II | Gi | α | Hämmar adenylylcyklas |
βγ | Aktiverar K+ -kanaler | ||
G0 | βγ | Aktiverar K+ -kanaler; inaktivera Ca2+ -kanaler | |
a och py | Aktiverar fosfolipas C-β | ||
GT (transducin) | α | Aktivera cykliskt GMP -fosfodiesteras i fotoreceptorer hos ryggradsdjur | |
III | Gq | α | Aktiverar fosfolipas C-β |
GABA B -receptor
GABAB-receptorer är metabotropa transmembranreceptorer för gamma-aminosmörsyra . De är länkade via G-proteiner till K+ -kanaler, när de är aktiva skapar de hyperpolariserad effekt och sänker potentialen inuti cellen.
Ligander :
- Agonister : GABA , baklofen , gamma-hydroxibutyrat , fenibut etc.
- Positiva allosteriska modulatorer: CGP-7930 , Fendiline , BSPP , etc.
- Antagonister : 2-OH-saclofen, Saclofen , SCH-50911
Gα -signalering
Det cykliska-adenosinmonofosfat (cAMP) -genererande enzymet adenylatcyklas är effektorn av både G a och G ai/o vägar. Tio olika AC-genprodukter hos däggdjur, var och en med subtila skillnader i vävnadsfördelning och/eller funktion, katalyserar alla omvandlingen av cytosoliskt adenosintrifosfat (ATP) till cAMP, och alla stimuleras direkt av G-proteiner i G α- klassen. Interaktion med Gα -subenheter av typen Gαi/o hämmar tvärtom AC från att generera cAMP. Således motverkar en GPCR kopplad till G αs verkningarna av en GPCR kopplad till G α/o , och vice versa. Nivån av cytosoliskt cAMP kan sedan bestämma aktiviteten hos olika jonkanaler såväl som medlemmar av den ser/tr-specifika proteinkinas A (PKA) -familjen. Som ett resultat betraktas cAMP som en andra budbärare och PKA som en sekundär effektor .
Effektorn för G αq/11- vägen är fosfolipas C-β (PLCβ), som katalyserar klyvningen av membranbundet fosfatidylinositol 4,5-bifosfat (PIP2) till det andra budbärarinositol (1,4,5) trisfosfatet (IP3 ) och diacylglycerol (DAG). IP3 verkar på IP3 -receptorer som finns i membranet i det endoplasmatiska retikulumet (ER) för att framkalla Ca 2+ -frisättning från ER, DAG diffunderar längs plasmamembranet där det kan aktivera alla membranlokaliserade former av ett andra ser/thr kinas som kallas proteinkinas C (PKC). Eftersom många isoformer av PKC också aktiveras av ökningar i intracellulärt Ca 2+ kan båda dessa vägar också konvergera på varandra för att signalera genom samma sekundära effektor. Förhöjt intracellulärt Ca 2+ binder och aktiverar också allosteriskt proteiner som kallas kalmoduliner , som i sin tur fortsätter att binda och allosteriskt aktivera enzymer såsom Ca 2+ /kalmodulinberoende kinaser (CAMK).
Effektorerna för G α12/13- vägen är tre RhoGEFs (p115-RhoGEF, PDZ-RhoGEF och LARG), som, när de är bundna till G α12/13, allosteriskt aktiverar det cytosoliska lilla GTPaset , Rho . När den väl är bunden till GTP kan Rho sedan aktivera olika proteiner som är ansvariga för cytoskeletreglering, såsom Rho-kinas (ROCK). De flesta GPCR: er som kopplas till G α12/13 kopplar också till andra underklasser, ofta G αq/11 .
Gβγ -signalering
Beskrivningarna ovan ignorerar effekterna av Gβγ –signalering, vilket också kan vara viktigt, särskilt när det gäller aktiverade G αi/o -kopplade GPCR: er. De primära effektorerna för Gβγ är olika jonkanaler, såsom G-proteinreglerade inåt korrigerande K + -kanaler (GIRKs), P / Q- och N-typ spänningsstyrda Ca 2+ -kanaler , samt några isoformer av AC och PLC, tillsammans med några fosfoinositid-3-kinas (PI3K) isoformer.
Klinisk relevans
Ligand-gated jon kanaler kommer sannolikt att vara den viktigaste platsen där bedövningsmedel och etanol har sina effekter, även om otvetydiga bevis på detta ännu inte har fastställts. I synnerhet påverkas GABA- och NMDA -receptorerna av bedövningsmedel vid koncentrationer liknande de som används vid klinisk anestesi.
Genom att förstå mekanismen och utforska den kemiska/biologiska/fysiska komponenten som kan fungera på dessa receptorer, bevisas fler och fler kliniska tillämpningar genom preliminära experiment eller FDA .
Memantine är godkänt av USFDA och European Medicines Agency för behandling av måttlig till svår Alzheimers sjukdom och har nu fått en begränsad rekommendation av Storbritanniens National Institute for Health and Care Excellence för patienter som misslyckas med andra behandlingsalternativ.
- Antidepressiv behandling
Agomelatin , är en typ av läkemedel som verkar på en dubbel melatonerg - serotonerg väg, som har visat sin effekt vid behandling av ängslig depression under kliniska spår. Studien tyder också på effekten vid behandling av atypisk och melankolisk depression .
Se även
- Receptor (biokemi)
- Agerande potential
- Spänningsberoende kalciumkanal
- Kalciumaktiverad kaliumkanal
- Cyklisk nukleotid-gated jonkanal
- Syrakänslig jonkanal
- Ryanodinreceptor
- Inositol trisfosfatreceptor
Referenser
externa länkar
- Ligand-Gated Ion Channel-databas vid European Bioinformatics Institute . Verifierad tillgänglighet 11 april 2007.
- "Reviderade rekommendationer för nomenklatur för ligandgateda jonkanaler" . IUPHAR -databas för receptorer och jonkanaler . International Union of Basic and Clinical Pharmacology.
- www.esf.edu
- www.genenames.org
- www.guidetopharmacology.org
Från och med denna redigering använder denna artikel innehåll från "1.A.9 Neurotransmitter Receptor, Cys loop, Ligand-gated Ion Channel (LIC) Family" , som är licensierat på ett sätt som tillåter återanvändning under Creative Commons Erkännande-DelaLiknande 3.0 Unported License , men inte under GFDL . Alla relevanta villkor måste följas.