Andra messenger-systemet - Second messenger system

Andra budbärare är intracellulära signalmolekyler som frigörs av cellen som svar på exponering för extracellulära signalmolekyler - de första budbärarna . (Intracellulära signaler, en icke-lokal form eller cellsignalering , som omfattar både första budbärare och andra budbärare, klassificeras som juxtakrin , parakrin och endokrin beroende på signalens räckvidd.) Andra budbärare utlöser fysiologiska förändringar på cellulär nivå såsom proliferation , differentiering , migration, överlevnad, apoptos och depolarisering .

De är en av utlösarna för intracellulär signaltransduktionskaskad .

Exempel på andra budbärarmolekyler inkluderar cyklisk AMP , cyklisk GMP , inositoltrifosfat , diacylglycerol och kalcium . Första budbärare är extracellulära faktorer, ofta hormoner eller neurotransmittorer , såsom adrenalin , tillväxthormon och serotonin . Eftersom peptidhormoner och neurotransmittorer vanligtvis är biokemiskt hydrofila molekyler, kanske dessa första budbärare inte fysiskt korsar fosfolipid-dubbelskiktet för att initiera förändringar i cellen direkt - till skillnad från steroidhormoner , vilket vanligtvis gör. Denna funktionella begränsning kräver att cellen har signaltransduktionsmekanismer för att omvandla första budbärare till andra budbärare, så att den extracellulära signalen kan förökas intracellulärt. Ett viktigt särdrag hos det andra budbärarsignaliseringssystemet är att andra budbärare kan kopplas nedströms till flercykliska kinaskaskader för att kraftigt förstärka styrkan hos den ursprungliga första meddelandesignalen. Till exempel länkar RasGTP- signaler till det mitogenaktiverade proteinkinas (MAPK) -kaskaden för att förstärka den allosteriska aktivering av proliferativa transkriptionsfaktorer såsom Myc och CREB .

Earl Wilbur Sutherland Jr. upptäckte andra budbärare, för vilka han vann Nobelpriset i fysiologi eller medicin 1971 . Sutherland såg att adrenalin skulle stimulera levern att omvandla glykogen till glukos (socker) i leverceller, men adrenalin ensam skulle inte omvandla glykogen till glukos. Han fann att adrenalin var tvungen att utlösa en andra budbärare, cyklisk AMP , för att levern skulle omvandla glykogen till glukos. Mekanismerna utarbetades i detalj av Martin Rodbell och Alfred G. Gilman , som vann Nobelpriset 1994.

Sekundära budbärarsystem kan syntetiseras och aktiveras av enzymer, till exempel cyklaser som syntetiserar cykliska nukleotider , eller genom att öppna jonkanaler för att tillåta inflöde av metalljoner, till exempel Ca2 + -signalering . Dessa små molekyler binder och aktiverar proteinkinaser, jonkanaler och andra proteiner och fortsätter således signalkaskaden.

Typer av andra budbärarmolekyler

Det finns tre grundläggande typer av sekundära budbärarmolekyler:

Dessa intracellulära budbärare har några gemensamma egenskaper:

  • De kan syntetiseras / frigöras och brytas ner igen i specifika reaktioner av enzymer eller jonkanaler.
  • Vissa (som Ca 2+ ) kan lagras i speciella organeller och snabbt släppas vid behov.
  • Deras produktion / frisättning och förstörelse kan lokaliseras , vilket gör det möjligt för cellen att begränsa utrymme och tid för signalaktivitet.

Vanliga mekanismer för andra messenger-system

Allmän schema över andra budbärarmekanismen

Det finns flera olika sekundära budbärarsystem ( cAMP- system, fosfoinositolsystem och arakidonsyrsystem ), men de är alla ganska lika i sin totala mekanism, även om de involverade ämnena och de totala effekterna kan variera.

I de flesta fall binder en ligand till en membranomfattande receptorproteinmolekyl . Bindningen av en ligand till receptorn orsakar en konformationsförändring i receptorn. Denna konformationsändring kan påverka receptorns aktivitet och resultera i produktion av aktiva andra budbärare.

När det gäller G-proteinkopplade receptorer exponerar konformationsförändringen ett bindningsställe för ett G-protein . G-proteinet (uppkallat efter BNP- och GTP- molekylerna som binder till det) är bundet till cellens inre membran och består av tre underenheter: alfa, beta och gamma. G-proteinet är känt som " transducer ".

När G-proteinet binder till receptorn blir det i stånd att byta en BNP-molekyl (guanosindifosfat) på sin alfa-underenhet mot en GTP-molekyl (guanosintrifosfat). När detta utbyte äger rum, bryts alfa-underenheten av G-proteinomvandlaren från beta- och gamma-underenheterna, alla delar förblir membranbundna. Alfa-underenheten, som nu är fri att röra sig längs det inre membranet, kommer så småningom i kontakt med ett annat membranbundet protein - den "primära effektorn".

Den primära effektorn har sedan en åtgärd som skapar en signal som kan diffundera i cellen. Denna signal kallas "den andra (eller sekundära) budbäraren." Den sekundära budbäraren kan sedan aktivera en "sekundär effektor" vars effekter beror på det specifika sekundära budbärarsystemet.

Kalciumjoner är en typ av andra budbärare och ansvarar för många viktiga fysiologiska funktioner inklusive muskelsammandragning , befruktning och frisättning av neurotransmittorn. Jonerna är normalt bundna eller lagrade i intracellulära komponenter (såsom endoplasmatisk retikulum (ER) ) och kan frisättas under signalomvandling. Enzymet fosfolipas C producerar diacylglycerol och inositol-trisfosfat , vilket ökar kalciumjonpermeabiliteten i membranet. Aktivt G-protein öppnar kalciumkanaler så att kalciumjoner tränger in i plasmamembranet. Den andra produkten av fosfolipas C, diacylglycerol, aktiverar proteinkinas C , vilket hjälper till att aktivera cAMP (en annan andra budbärare).

Exempel

cAMP- system fosfoinositol systemet Arakidonsyra systemet cGMP- system Tyrosinkinas -system
First Messenger :
Neurotransmitters
( Receptor )
Epinefrin ( α2, β1, β2 )
acetylkolin ( M2 )
Epinefrin ( al )
Acetylkolin ( M1, M3 )
Histamin ( Histaminreceptor ) - -
Första budbäraren :
hormoner
ACTH , ANP , CRH , CT , FSH , Glukagon , hCG , LH , MSH , PTH , TSH AGT , GnRH , GHRH , Oxytocin , TRH - ANP , kväveoxid INS , IGF , PDGF
Signalgivare GPCR / G s (β1, β2), G i (α2, M2) GPCR / G q Okänt G-protein - RTK
Primär effektor Adenylylcyklas Fosfolipas C Fosfolipas A guanylatcyklas RasGEF ( Grb2 - Sos )
Andra budbäraren cAMP ( cykliskt adenosinmonofosfat ) IP3 ; DAG ; Ca2 + Arakidonsyra cGMP Ras.GTP ( Small G Protein )
Sekundär effektor proteinkinas A PKC ; Kam 5-lipoxigenas , 12-lipoxigenas , cykloxygenas proteinkinas G MAP3K ( c-Raf )

Andra budbärare i fosfoinositol-signalvägen

IP 3 , DAG och Ca 2+ är andra budbärare i fosfoinositolvägen. Vägen börjar med bindningen av extracellulära primära budbärare såsom epinefrin, acetylkolin och hormoner AGT, GnRH, GHRH, oxytocin och TRH, till deras respektive receptorer. Epinefrin binder till al GTPas-proteinkopplad receptor (GPCR) och acetylkolin binder till M1 och M2 GPCR.

Signalvägen för fosfoinositol

Bindning av en primär budbärare till dessa receptorer resulterar i konformationell förändring av receptorn. Α-subenheten, med hjälp av guaninnukleotidutbytesfaktorer (GEFS), frigör BNP och binder GTP, vilket resulterar i dissociation av underenheten och efterföljande aktivering. Den aktiverade α-subenheten aktiverar fosfolipas C, som hydrolyserar membranbundet fosfatidylinositol 4,5-bisfosfat (PIP 2 ), vilket resulterar i bildandet av sekundära budbärare diacylglycerol (DAG) och inositol-1,4,5-trifosfat (IP 3 ). IP 3 binder till kalciumpumpar på ER och transporterar Ca 2+ , en annan budbärare, till cytoplasman. Ca 2+ binder slutligen till många proteiner, vilket aktiverar en kaskad av enzymatiska vägar.

Referenser

externa länkar