Kalciumkanal av N -typ - N-type calcium channel
Kalciumkanaler av N-typ, även kallade Ca v 2.2-kanaler, är spänningsgrindade kalciumkanaler som främst är lokaliserade på nervterminalerna och dendrit samt neuroendokrina celler. (Catterall WA, Perez-Reyes E, Snutch TP, Striessnig J. Spänningsstyrda kalciumkanaler (version 2019.4) i IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology Database. IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology CITE. 2019; 2019 (4). Tillgänglig från: https://doi.org/10.2218/gtopdb/F80/2019.4 .) Kalcium-N-kanalen består av flera subenheter: den primära subenheten α1B och hjälpsubenheterna α2δ och β. Α1B -subenheten bildar poren genom vilken kalciumet kommer in och hjälper till att bestämma de flesta av kanalens egenskaper. Dessa kanaler spelar en viktig roll i neurotransmissionen under utveckling. I vuxna nervsystemet är kalciumkanaler av N-typ kritiskt involverade i frisättningen av signalsubstanser och i smärtvägar. Kalciumkanaler av N-typ är målet för ziconotid , läkemedlet som föreskrivs för att lindra svår smärta. Det finns många kända kalciumkanalblockerare av N-typ som fungerar för att hämma kanalaktivitet, även om de mest anmärkningsvärda blockerarna är ω-konotoxiner .
Strukturera
Kalciumkanaler av N-typ kategoriseras som högtröskelaktiverade kanaler och ses i Cav2-genfamiljen. Strukturen för kalciumkanalen av N-typ liknar mycket andra spänningsberoende kanaler . Den viktigaste delen av kanalen är den faktiska poren som bildas av α1B -subenheten. Denna por är platsen för importen av de extracellulära jonerna. Α1B -subenheten har så många som 2000 aminosyrarester inom en aminosyrasekvens med transmembranstrukturen med en por. Detta är organiserat i 6 sex segment (S1-S6). S1, S2, S3, S5 och S6 är hydrofoba medan S4 fungerar som spänningssensor. Dessutom finns det en membranassocierad slinga mellan S5 och S6. Porens aktivitet moduleras av 4 subenheter: en intracellulär β-subenhet, en transmembran gamma subenhet och komplex av alfa-2 och delta subenheter.
Förutom α1B-subenheten som kodas av CACNA1B- genen, finns följande hjälpsubenheter närvarande i kalciumkanalen av N-typ:
- α2δ - kodad av endera av två gener CACNA2D1 , CACNA2D2
- β - kodad av endera av fyra gener CACNB1 , CACNB2 , CACNB3 , CACNB4
Fungera
Kalciumkanaler av N-typ är viktiga vid neurotransmittorfrisättning eftersom de är lokaliserade vid de synaptiska terminalerna . I det perifera nervsystemet är kanaler av N-typ kända för att vara involverade i frisättningen av många signalsubstanser som glutamat, GABA, acetylkolin, dopamin och noradrenalin. När extracellulärt kalcium strömmar in i kalciumkanaler av N-typ på grund av en åtgärdspotential, utlöser det fusion av de sekretoriska vesiklarna. Studier av det kardiovaskulära systemet avslöjar när ω-konotoxin introduceras, det orsakar hämning av noradrenalin , och detta visar att endast kalciumkanaler av N-typ, inte P/Q/L-kalciumkanaler, är inblandade i frisättningen av noradrenalin . I njurarna reducerar blockering av kalciumkanaler av N-typ glomerulärt tryck genom utvidgning av arterioler. Kalciumkanaler av N-typ har visat sig spela en roll i lokaliseringen av neurittillväxt i det sympatiska nervsystemet och huden och ryggmärgen. Neuritväxten visade sig hämmas genom en interaktion mellan laminin och den 11: e slingan i kalciumkanalstrukturen av n-typ. Det har föreslagits att neurites utväxt hämmas av tillströmningen av kalcium genom tillväxtkonen, och detta händer när Cav2.2-kanalen kommer i kontakt med laminin 2 och som svar kan inducera en stretchaktivering av kalciumkanalen av N-typ .
Blockerare
I smärtvägen tjänar kalciumkanaler av N-typ till att reglera smärtsignaler som skickas från det perifera nervsystemet till centrala nervsystemet . Även om många kalciumkanalblockerare av N-typ är kända, hör de mest potenta och selektiva till familjen konotoxiner .
Lista över kalciumkanalblockerare av N-typ:
- ω-konotoxiner
- Kadmium
- Caroverine
- Cilnidipin
- Gabapentin hämmar icke-selektivt kalciumkanaler av N-typ genom att ansluta till hjälpen α2δ-subenhet
- Levetiracetam
- Lamotrigin
- Nikardipin
- NP078585
- Pregabalin hämmar icke-selektivt kalciumkanaler av N-typ genom att ansluta till extra α2δ-subenhet
- TROX-1
- Ziconotide , en syntetisk version av ett av konotoxiner
Mutationer
En sällsynt funktionsförstärkningsmutation i CACNA1B- genen som kodar för a1B-subenheten i kalciumkanalen av N-typ föreslogs som orsaken till flera fall av ett myoklonus-dystonisyndrom, även om detta förslag har bestritts. Förlust av funktion CACNA1B-mutationer befanns finnas närvarande vid progressiv epilepsi-dyskinesi.
Klinisk signifikans
Ändringen av kalciumkanaler av N-typ i terapeutiska processer sker på fyra stora sätt; genom blockering av N-typ kalciumkanal peptider , störning av flödet av joner genom kanalen själv, aktivering av G-proteinkopplad signalering, och interferens av de G-proteinvägar. Studier har visat att intratekal injektion av kalciumkanalinhibitoren ziconotid , för att blockera kalciumkanaler av N-typ, har lett till smärtlindring. Blockering av kalciumkanalen av N-typ är en potentiell terapeutisk strategi för behandling av alkoholism . Eftersom förlängd alkoholexponering över tid har varit känd för att öka kanalfunktionen av N-typ, har experiment visat att användning av N-typantagonister för att minska kanalaktiviteten resulterade i minskad frivillig alkoholkonsumtion hos möss.
Referenser
Vidare läsning
- Calabrese B, Tabarean IV, Juranka P, Morris CE (november 2002). "Mekaniskänslighet för kalciumkanalströmmar av N-typ" . Biofysisk tidskrift . 83 (5): 2560–74. Bibcode : 2002BpJ .... 83.2560C . doi : 10.1016/S0006-3495 (02) 75267-3 . PMC 1302342 . PMID 12414690 .
- Moskvina V, Craddock N, Holmans P, Nikolov I, Pahwa JS, Green E, Owen MJ, O'Donovan MC (mars 2009). "Genomfattande analyser av genomomfattande associeringsdatauppsättningar: bevis för flera vanliga riskalleler för schizofreni och bipolär sjukdom och överlappning i genetisk risk" . Molekylär psykiatri . 14 (3): 252–60. doi : 10.1038/mp.2008.133 . PMC 3970088 . PMID 19065143 .
- Castiglioni AJ, Raingo J, Lipscombe D (oktober 2006). "Alternativ splitsning i C-terminalen i CaV2.2 styr uttryck och grindning av kalciumkanaler av N-typ" . Journal of Physiology . 576 (punkt 1): 119–34. doi : 10.1113/jphysiol.2006.115030 . PMC 1995641 . PMID 16857708 .
- Catterall WA, Perez-Reyes E, Snutch TP, Striessnig J (december 2005). "International Union of Pharmacology. XLVIII. Nomenklatur och struktur-funktion-samband mellan spänningsstyrda kalciumkanaler". Farmakologiska recensioner . 57 (4): 411–25. doi : 10.1124/pr.57.4.5 . PMID 16382099 . S2CID 10386627 .
- Olsen JV, Blagoev B, Gnad F, Macek B, Kumar C, Mortensen P, Mann M (november 2006). "Global, in vivo och platsspecifik fosforyleringsdynamik i signalnätverk" . Cell . 127 (3): 635–48. doi : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . PMID 17081983 .
- Stotz SC, Barr W, McRory JE, Chen L, Jarvis SE, Zamponi GW (januari 2004). "Flera strukturella domäner bidrar till reglering av kalciumkanalinaktivering av N-typ av beta 3-subenheten" . Journal of Biological Chemistry . 279 (5): 3793–800. doi : 10.1074/jbc.M308991200 . PMID 14602720 .
- Maximov A, Bezprozvanny I (augusti 2002). "Synaptisk inriktning på kalciumkanaler av N-typ i hippocampusneuroner" . Journal of Neuroscience . 22 (16): 6939–52. doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-16-06939.2002 . PMC 3307533 . PMID 12177192 .
- Peng S, Hajela RK, Atchison WD (december 2002). "Egenskaper för block av Pb2+ av funktionen hos humana neuronala L-, N- och R-typ Ca2+ -kanaler som transient uttrycks i humana embryonala njure 293-celler". Molekylär farmakologi . 62 (6): 1418–30. doi : 10.1124/mol.62.6.1418 . PMID 12435810 .
- Murakami M, Fleischmann B, De Felipe C, Freichel M, Trost C, Ludwig A, Wissenbach U, Schwegler H, Hofmann F, Hescheler J, Flockerzi V, Cavalié A (oktober 2002). "Smärtauppfattning hos möss som saknar beta3-subenhet av spänningsaktiverade kalciumkanaler" . Journal of Biological Chemistry . 277 (43): 40342–51. doi : 10.1074/jbc.M203425200 . PMID 12161429 .
- Vitko I, Shcheglovitov A, Baumgart JP, Arias-Olguín II, Murbartián J, Arias JM, Perez-Reyes E (2008). Schwartz A (red.). "Orientering av kalciumkanal beta i förhållande till alfa (1) 2.2 subenhet är avgörande för dess reglering av kanalaktivitet" . PLOS ONE . 3 (10): e3560. Bibcode : 2008PLoSO ... 3.3560V . doi : 10.1371/journal.pone.0003560 . PMC 2570331 . PMID 18958281 .
- Agler HL, Evans J, Tay LH, Anderson MJ, Colecraft HM, Yue DT (juni 2005). "G-protein-gated inhiberande modul av N-typ (ca (v) 2.2) ca2+ -kanaler" . Neuron . 46 (6): 891–904. doi : 10.1016/j.neuron.2005.05.011 . PMID 15953418 .