GABA A- receptornegativ allosterisk modulator - GABAA receptor negative allosteric modulator

En GABA A- receptornegativ allosterisk modulator är en negativ allosterisk modulator (NAM), eller hämmare, av GABA A- receptorn , en ligandstyrd jonkanal hos den huvudsakliga hämmande neurotransmittorn γ-aminosmörsyra (GABA). De är nära besläktade och liknar GABA A- receptorantagonister . Effekterna av GABA A- receptorn NAM är funktionellt motsatta av de för GABA A- receptorpositiva allosteriska modulatorer (PAM) som bensodiazepiner , barbiturater och etanol ( alkohol ). Icke-selektiva GABA A- receptorn NAM kan producera en mängd olika effekter inklusive kramper , neurotoxicitet och ångest , bland andra.

Flumazenil är en konkurrerande antagonist för bensodiazepinstället i GABA A- receptorn och är följaktligen en GABA A- receptor NAM av olika slag. Det används för att vända överdosering av bensodiazepin . Läkemedlet kan framkalla kramper hos personer med bensodiazepinberoende .

Selektiva NAMs (eller " omvända agonister ") av α 5 subenhet -innehållande GABA A -receptorer, såsom basmisanil och a 5 IA , inte har konvulsiva eller anxiogena effekter utan i stället visar kognitiv - och minne -enhancing eller nootropa -liknande effekter. De undersöks för behandling av kognitiv försämring vid tillstånd som Downs syndrom och schizofreni . Dessutom den selektiva α 5 subenhet-innehållande GABA A -receptor NAMs L-655.708 och MRK-016 har befunnits producera snabbverkande antidepressiva effekter hos djur som liknar de av NMDA-receptorantagonisten ketamin , och är av intresse för den potentiella behandling av depression . Ytterligare selektiv α 5 subenhet-innehållande GABA A -receptor NAMs inkluderar PWZ-029 , Ro4938581 , och TB-21007 .

Vissa läkemedel visar svag GABA A- receptor NAM-aktivitet som en off-target-aktivitet som är ansvarig för oönskade biverkningar som ångest , sömnlöshet och anfall . Exempel innefattar fluorokinolonantibiotika antibiotika såsom ciprofloxacin , β-laktamantibiotika såsom penicillin , ceftriaxon , och imipenem , icke-steroidala antiandrogener såsom enzalutamide och apalutamide , och antidepressiva bupropion .

Andra GABA A NAMs, oftast icke-selektiva, innefattar amentoflavon , bemegride , bilobalid , cicutoxin , dieldrin , FG-7142 , fipronil , flurothyl , iomazenil , laudanosin , lindan , oenanthotoxin , pentylentetrazol , phenylsilatrane , pikrotoxin , radequinil , Ro15-4513 , sarmazenil , suritozol , terbequinil , tetrametylendisulfotetramin (TETS) och ZK-93426 liksom de endogena neurosteroiderna dehydroepiandrosteronsulfat (DHEA-S), pregnenolonsulfat , epipregnanolon och isopregnanolon . Några naturligt förekommande GABA A- receptornam som cikutoxin och pikrotoxin anses vara toxiner , medan andra GABA A- receptornamn som dieldrin, fipronil och TETS används som bekämpningsmedel (t.ex. insekticider , rodenticider ) och ännu andra GABA A- receptornam som bemegrid, flurotyl och pentylentetrazol används för kliniska ändamål.

Se även

Referenser