β -laktam antibiotika - β-lactam antibiotic
| β-laktam antibiotikum Beta-laktam antibiotikum | |
|---|---|
| Drogklass | |
| |
| Klassidentifierare | |
| Använda sig av | Bakteriell infektion |
| ATC -kod | J01C |
| Biologiskt mål | Penicillinbindande protein |
| externa länkar | |
| Maska | D047090 |
| I Wikidata | |
β-laktamantibiotika ( beta-laktamantibiotika ) är antibiotika som innehåller en beta-laktamring i sin molekylära struktur. Detta inkluderar penicillinderivat ( penamer ), cefalosporiner och cefamyciner ( cefemer ), monobaktamer , karbapenemer och karbacephemer . De flesta β-laktamantibiotika fungerar genom att hämma cellväggens biosyntes i bakterieorganismen och är den mest använda gruppen av antibiotika. Fram till 2003, mätt med försäljning, var mer än hälften av alla kommersiellt tillgängliga antibiotika som användes β-laktamföreningar. Det första β-laktamantibiotikum som upptäcktes, penicillin , isolerades från en sällsynt variant av Penicillium notatum (sedan bytt namn till Penicillium chrysogenum ) .
Bakterier utvecklar ofta resistens mot β-laktamantibiotika genom att syntetisera ett β-laktamas , ett enzym som angriper ß-laktamringen. För att övervinna detta motstånd kan β-laktamantibiotika ges med β-laktamashämmare såsom klavulansyra .
Medicinsk användning
β-laktamantibiotika är indicerade för förebyggande och behandling av bakterieinfektioner orsakade av mottagliga organismer. Till en början var β-laktamantibiotika huvudsakligen aktiva endast mot grampositiva bakterier, men den senaste utvecklingen av bredspektrum β-laktamantibiotika som är aktiva mot olika gramnegativa organismer har ökat deras användbarhet.
Biverkningar
Biverkningar av läkemedlet
Vanliga biverkningar för β-laktamantibiotika inkluderar diarré, illamående, utslag, urtikaria , superinfektion (inklusive candidiasis ).
Sällsynta biverkningar inkluderar feber, kräkningar, erytem , dermatit, angioödem , pseudomembranös kolit .
Smärta och inflammation på injektionsstället är också vanligt för parenteralt administrerade β-laktamantibiotika.
Allergi/överkänslighet
Immunologiskt medierade biverkningar av alla β -laktamantibiotika kan förekomma hos upp till 10% av patienterna som får det läkemedlet (en liten del av dem är verkligen IgE -medierade allergiska reaktioner, se amoxicillinutslag ). Anafylaxi kommer att inträffa hos cirka 0,01% av patienterna. Det finns kanske en 5-10% korskänslighet mellan penicillinderivat, cefalosporiner och karbapenem; men denna siffra har utmanats av olika utredare.
Ändå är risken för korsreaktivitet tillräcklig för att motivera kontraindikationen av alla β-laktamantibiotika hos patienter med en historia av allvarliga allergiska reaktioner ( urtikaria , anafylaksi, interstitiell nefrit ) till alla β-laktamantibiotika. Sällan har allergiska reaktioner utlösts av exponering från kyssar och sexuell kontakt med en partner som tar dessa antibiotika.
En Jarisch-Herxheimer-reaktion kan inträffa efter initial behandling av en spiroketal infektion, t.ex. syfilis med ett β-laktamantibiotikum.
Handlingsmekanism
antibiotika β-laktamantibiotika är baktericida och verkar genom att inhibera syntesen av peptidoglykan skiktet av bakteriecellväggar . Peptidoglykanskiktet är viktigt för cellväggens strukturella integritet, särskilt i grampositiva organismer, eftersom det är väggens yttersta och primära komponent. Det sista transpeptideringssteget i syntesen av peptidoglykanet underlättas av DD-transpeptidaser , även kända som penicillinbindande proteiner (PBP). PBP varierar i sin affinitet för penicillin och andra β-laktamantibiotika. Antalet PBP varierar mellan bakteriearter.
β-laktamantibiotika är analoger av d- alanyl- d- alanin-de terminala aminosyraresterna på föregångaren NAM/NAG-peptid-subenheter i det begynnande peptidoglykanskiktet. Den strukturella likheten mellan antibiotika β-laktamantibiotika och d -alanyl- d -alanin underlättar deras bindning till det aktiva stället i PBP: er. P-laktamkärnan i molekylen binder irreversibelt till ( acylater ) Ser 403- resten av PBP-aktiva stället. Denna irreversibla hämning av PBP förhindrar den slutliga tvärbindningen (transpeptidation) av det begynnande peptidoglykanskiktet, vilket stör cellväggssyntesen. β-laktamantibiotika blockerar inte bara uppdelningen av bakterier, inklusive cyanobakterier , utan också uppdelningen av cyaneller, de fotosyntetiska organellerna i glaukofyterna och uppdelningen av kloroplaster av bryofyter . Däremot har de ingen effekt på plastiderna hos de högutvecklade kärlväxterna . Detta stöder den endosymbiotiska teorin och indikerar en utveckling av plastiddelning i markväxter .
Under normala omständigheter, peptidoglykan prekursorer signalera en omorganisation av den bakteriella cellväggen och, som en konsekvens, utlöser aktiveringen av autolytiska cellväggshydrolaser . Hämning av tvärbindning av β-laktamer orsakar en uppbyggnad av peptidoglykanprekursorer, vilket triggar matsmältningen av befintlig peptidoglykan med autolytiska hydrolaser utan produktion av nytt peptidoglykan. Som ett resultat förstärks den baktericida verkan av β-laktamantibiotika ytterligare.
Potens
Två strukturella särdrag hos β-laktamantibiotika har korrelerats med deras antibiotiska styrka. Den första är känd som "Woodward's parameter", h , och är höjden (i ångström ) för pyramiden som bildas av kväveatomen i β-laktam som spets och de tre intilliggande kolatomerna som bas. Den andra kallas "Cohens parametern", c , och är avståndet mellan kolatomen i karboxylat och syreatomen i β-laktam karbonyl . Detta avstånd är tänkt att motsvara avståndet mellan karboxylat- bindningsstället och oxianjon hålet i PBP enzymet. De bästa antibiotika är de med högre h -värden (mer reaktiva mot hydrolys) och lägre c -värden (bättre bindning till PBP).
Resistanssätt
Per definition har alla β-laktamantibiotika en ß-laktamring i sin struktur. Effektiviteten av dessa antibiotika beror på deras förmåga att nå PBP intakt och deras förmåga att binda till PBP. Därför finns det två huvudlägen för bakteriell resistens mot β-laktamer:
Enzymatisk hydrolys av β-laktamringen
Om bakterien producerar enzymet β-laktamas eller enzymet penicillinas , hydrolyserar enzymet β-laktamringen av antibiotikumet, vilket gör antibiotikumet ineffektivt. (Ett exempel på ett sådant enzym är NDM-1 , som upptäcktes 2009.) De gener som kodar för dessa enzymer kan vara naturligt närvarande på den bakteriella kromosomen eller kan förvärvas via plasmid överföring ( plasmid-medierad resistens ), och β-laktamas -genuttryck kan induceras genom exponering för p-laktamer.
Produktionen av ett β-laktamas av en bakterie utesluter inte nödvändigtvis alla behandlingsalternativ med β-laktamantibiotika. I vissa fall kan β-laktamantibiotika administreras samtidigt med en β-laktamashämmare . Till exempel är Augmentin (FGP) gjord av amoxicillin (ett β-laktamantibiotikum) och klavulansyra (en β-laktamashämmare). Klavulansyran är utformad för att överväldiga alla β-laktamaseenzymer och fungerar effektivt som en antagonist så att amoxicillinet inte påverkas av β-laktamaseenzymerna.
Andra β-laktamashämmare såsom boronsyror studeras där de irreversibelt binder till det aktiva stället för β-laktamaser. Detta är en fördel jämfört med klavulansyra och liknande betalaktamkonkurrenter, eftersom de inte kan hydrolyseras och därför görs värdelösa. Omfattande forskning görs för närvarande för att utveckla skräddarsydda borsyror för att rikta in sig på olika isozymer av beta-laktamaser.
Men i alla fall där infektion med β-laktamasproducerande bakterier misstänks bör valet av lämpligt β-laktamantibiotikum noga övervägas före behandling. I synnerhet är att välja lämplig β-laktam antibiotikabehandling av yttersta vikt mot organismer som har en viss nivå av β-laktamasuttryck. I detta fall kan underlåtenhet att använda den mest lämpliga β-laktam-antibiotikabehandlingen i början av behandlingen resultera i selektion för bakterier med högre nivåer av β-laktamasuttryck, och därigenom försvåra ytterligare insatser med andra β-laktamantibiotika.
Innehav av förändrade penicillinbindande proteiner
Som ett svar på användningen av β-laktamer för att kontrollera bakteriella infektioner har vissa bakterier utvecklat penicillinbindande proteiner med nya strukturer. β-laktamantibiotika kan inte binda lika effektivt till dessa förändrade PBP, och som ett resultat är β-laktamer mindre effektiva för att störa cellväggssyntesen. Typiska exempel på denna typ av resistens inkluderar meticillin -resistenta Staphylococcus aureus ( MRSA ) och penicillin-resistent Streptococcus pneumoniae . Ändrade PBP utesluter inte nödvändigtvis alla behandlingsalternativ med β-laktamantibiotika.
Nomenklatur
β-laktamer klassificeras enligt sina kärnringstrukturer.
- β-laktamer smält till mättade femledade ringar:
- β-laktamer som innehåller tiazolidinringar heter penamer .
- β-laktamer som innehåller pyrrolidinringar heter karbapenamer .
- β-laktamer smält till oxazolidinringar heter oxapenamer eller clavamer .
- β-laktamer smält till omättade femledade ringar:
- β-laktamer innehållande 2,3-dihydro tiazolringar heter penemer .
- ß-laktamer innehållande 2,3-dihydro-1H- pyrrolringar heter karbapenemer .
- β-laktamer smält till omättade sexledade ringar:
- β-laktamer innehållande 3,6-dihydro-2H-1,3- tiazin ringar är namngivna cefemer .
- β-laktamer innehållande 1,2,3,4-tetrahydro pyridin ringar är namngivna karbacefemer .
- β-laktamer innehållande 3,6-dihydro-2H-1,3- oxazin ringar är namngivna oxacefemer .
- β-laktamer som inte är fusionerade med någon annan ring heter monobaktamer .
Enligt konvention är de bicykliska ß-laktamerna numrerade med början med den position som svavel innehar i penamerna och cefemerna, oavsett vilken atom det är i en given klass. Det vill säga position 1 ligger alltid intill β-kolet i ß-laktamringen. Numreringen fortsätter medurs från position ett tills p-kolet av ß-laktam har uppnåtts, vid vilken tidpunkt numreringen fortsätter moturs runt laktamringen för att nummerera det återstående till kol. Till exempel är kväveatomen för alla bicykliska ß-laktamer sammansmälta till femledade ringar märkt med position 4, som det är i penamer, medan i cefemer är kvävet position 5.
Numreringen av monobaktamer följer den för IUPAC ; kväveatomen är position 1, karbonylkolet är 2, a-kolet är 3 och β-kolet 4.
Biosyntes
Hittills har två olika metoder för biosyntetisering av β-laktamkärnan i denna familj av antibiotika upptäckts. Den första vägen som upptäcktes var penams och cephems. Denna väg börjar med en nonribosomal peptid syntetas (NRPS), ACV-syntetas (ACVS), som genererar den linjära tripeptiden δ- ( L -α-aminoadipyl) - L -cysteine- D -valin (ACV). ACV cykliseras oxidativt (två cykliseringar av ett enda enzym) till bicykliskt mellanliggande isopenicillin N av isopenicillin N -syntas (IPNS) för att bilda penamkärnstrukturen. Olika transamidationer leder till de olika naturliga penicillinerna.
Biosyntesen av cefemer förgrenar sig vid isopenicillin N genom en oxidativ ringexpansion till cephem -kärnan. Som med penams kommer sorten av cefalosporiner och cefamyciner från olika transamidationer, vilket är fallet för penicillinerna.
Medan ringstängningen i penamer och cefemer är mellan positionerna 1 och 4 i ß-laktam och är oxidativ, har clavamerna och karbapenem sina ringar stängda genom två-elektronprocesser mellan positionerna 1 och 2 i ringen. β-laktamsyntetaser är ansvariga för dessa cykliseringar, och karboxylatet i substraten med öppen ring aktiveras av ATP . I clavams bildas p-laktam före den andra ringen; i karbapenem stängs p-laktamringen andra i följd.
Biosyntesen av β-laktamringen av tabtoxin speglar den hos clavam och karbapenem. Stängningen av laktamringen i de andra monobaktamerna, såsom sulfazecin och nokardicinerna, kan innebära en tredje mekanism som involverar inversion av konfiguration vid p-kolet.
Se även
- Lista över β-laktamantibiotika
- ATC-kod J01C Betalaktam antibakteriella medel, penicilliner
- ATC-kod J01D Andra beta-laktam-antibakteriella medel
- Bakterie
- Cellvägg
- Upptäckt och utveckling av cefalosporiner
- Penicillins historia
- Nitrocefin