Carbapenem - Carbapenem

Skelettstruktur hos ett karbapenem.

Karbapenem är en klass av mycket effektiva antibiotika som vanligtvis används för behandling av allvarliga eller högriskbakteriella infektioner. Denna klass av antibiotika är vanligtvis reserverad för kända eller misstänkta multiresistenta (MDR) bakterieinfektioner. I likhet med penicilliner och cefalosporiner är karbapenem medlemmar i beta-laktamklassen av antibiotika, som dödar bakterier genom att binda till penicillinbindande proteiner , vilket hämmar syntes av bakterieceller. Emellertid uppvisar dessa medel individuellt ett bredare spektrum av aktivitet jämfört med de flesta cefalosporiner och penicilliner. Dessutom påverkas karbapenem vanligtvis inte av antibiotikaresistens , även mot andra beta-laktamer.

Carbapenem -antibiotika utvecklades ursprungligen hos Merck & Co. från carbapenem -thienamycin , en naturligt härledd produkt av Streptomyces cattleya . Oro har uppstått under de senaste åren över ökande resistensnivåer mot karbapenem, eftersom det finns få terapeutiska alternativ för behandling av infektioner orsakade av karbapenemresistenta bakterier (som Klebsiella pneumoniae och andra karbapenemresistenta Enterobacteriaceae ).

Medicinsk användning

Intra-abdominala infektioner

Den karbapenem ertapenem är en av flera första linjens medel som rekommenderas av sjukdomen Society of America Infectious för empirisk behandling av samhällsförvärvad intraabdominella infektioner i mild till måttlig svårighetsgrad. Agenter med anti-pseudomonal aktivitet, inklusive doripenem, imipenem och meropenem rekommenderas inte i denna population. Doripenem, imipenem och meropenem rekommenderas för högrisksamhällsförvärvade bukinfektioner och för bukinfektioner som är sjukhusförvärvade.

Komplicerade urinvägsinfektioner

En systematisk granskning från 2015 fann föga bevis som skulle stödja identifieringen av den bästa antimikrobiella regimen för komplicerade urinvägsinfektioner, men identifierade tre högkvalitativa försök som stöder höga läkemedel med doripenem, bland annat hos patienter med levofloxacinresistenta E. coli- infektioner.

Lunginflammation

De karbapenemer imipenem och meropenem rekommenderas av American Thoracic Society och sjukdomsamhället Infectious of America som en av flera förstahandsbehandling alternativ för personer med sen debut sjukhusförvärvade eller ventilatorassocierad lunginflammation, speciellt när Pseudomonas , Acinetobacter eller extended spectrum beta-laktamas producerande Enterobacteriaceae misstänkt patogener. Kombinationsterapi, vanligtvis med en aminoglykosid , rekommenderas för Pseudomonas -infektioner för att undvika resistensutveckling under behandlingen.

Carbapenem används mindre ofta vid behandling av samhällsförvärvad lunginflammation, eftersom samhällsförvärvade stammar av de vanligaste ansvariga patogenerna ( Streptococcus pneumoniae , Haemophilus influenazae , atypiska bakterier och Enterobactericeace) är vanligtvis mottagliga för smalare spektrum och/eller oralt administrerade medel såsom fluorokinoloner , amoxicillin eller azitromycin . Imipenem och meropenem är användbara i fall där P. aeruginosa är misstänkt patogen.

Blodomloppsinfektioner

En metaanalys från 2015 drog slutsatsen att kombinationen piperacillin-tazobactam av anti-pseudomonal penicillin-beta-laktamashämmare ger resultat motsvarande behandling med karbapenem hos patienter med sepsis. År 2015 rekommenderade National Institute for Health and Care Excellence piperacillin-tazobactam som förstahandsbehandling för behandling av infektioner i blodet hos neutropeniska cancerpatienter.

För infektioner i blodet som är kända för att bero på utvidgat spektrum av beta-laktamas som producerar Enterobacteriaceace , är karbapenem bättre än alternativa behandlingar.

Aktivitetsspektrum

Karbapenem uppvisar bredspektrumaktivitet mot gramnegativa bakterier och något smalare aktivitet mot grampositiva bakterier. För empirisk behandling (behandling av infektioner före identifiering av den ansvariga patogenen) kombineras de ofta med ett andra läkemedel med bredare spektrum grampositiv aktivitet.

Gramnegativa patogener

Aktivitetsspektrumet för carbapenem imipenem, doripenem och meropenem inkluderar de flesta Enterobacteriaceace -arter , inklusive Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae , Enterobacter cloacae , Citrobacter freundii , Proteus mirabilis och Serratia marcescens . Aktiviteten upprätthålls mot de flesta stammar av E. coli och K. pneumoniae som är resistenta mot cefalosporiner på grund av produktionen av beta-laktamaser med utökat spektrum . Imipenem, doripenem och meropenem uppvisar också god aktivitet mot de flesta stammar av Pseudomonas aeruginosa och Acinetobacter -arter . Den observerade aktiviteten mot dessa patogener är särskilt värderad eftersom de är inneboende resistenta mot många andra antibiotikaklasser.

Grampositiva patogener

Karbapenemernas aktivitetsspektrum mot grampositiva bakterier är ganska brett, men inte lika exceptionellt som för gramnegativa bakterier. God aktivitet ses mot meticillinkänsliga stammar av Staphylococcus- arter, men många andra antibiotika ger täckning för sådana infektioner. God aktivitet observeras också för de flesta Streptococcus- arter, inklusive penicillinresistenta stammar. Karbapenem är inte särskilt aktiva mot meticillinresistenta Staphylococcus aureus eller de flesta enterokockinfektioner eftersom karbapenem inte binder till det penicillinbindande proteinet som används av dessa patogener.

Övrig

Karbapenem uppvisar i allmänhet god aktivitet mot anaerober såsom Bacteroides fragilis . Liksom andra betalaktamantibiotika saknar de aktivitet mot atypiska bakterier, som inte har en cellvägg och därmed inte påverkas av cellväggssynteshämmare.

Kontraindikationer

Karbapenem är kontraindicerat hos patienter med tidigare allergiska reaktioner mot beta -laktamantibiotika. Eftersom de intramuskulära formuleringarna av ertapenem och imipenem är formulerade med lidokain, är den intramuskulära formuleringen av dessa två läkemedel kontraindicerad hos patienter med tidigare biverkningar av lidokain. Dessutom är karbapenem också kontraindicerat hos patienter som tar valproinsyra vid anfall, eftersom det har visat sig minska valproinsyrakoncentrationerna med så mycket som 90%.

Biverkningar

Allvarliga och ibland dödliga allergiska reaktioner kan uppstå hos personer som behandlas med karbapenem. Kramper är en dosbegränsande toxicitet för både imipenem och meropenem. Clostridium difficile -relaterad diarré kan förekomma hos personer som behandlas med karbapenemer eller andra bredspektrumantibiotika. De med en allergi mot penicillin kan utveckla en korskänslighet för karbapenem.

Exempel

Godkänd för klinisk användning

  • Imipenem , det första kliniskt använda karbapenemet, utvecklades på Merck och Co. dehydropeptidashämmaren cilastatin. Imipenem finns i både intravenösa och intramuskulära formuleringar.
  • Meropenem är stabilt för däggdjursdehydropeptidaser och kräver inte samtidig administrering av cilastatin. Det godkändes för användning i USA 1996. I de flesta indikationer är det något mer bekvämt att administrera än imipenem, 3 gånger om dagen snarare än 4. Doser på mindre än ett gram kan administreras som en IV -bolus, medan imipenem är administreras vanligtvis som en 20-minuters till en timmes infusion. Meropenem är något mindre potent än imipenem mot grampositiva patogener och något mer potent mot gramnegativa infektioner. Till skillnad från imipenem, som gav en oacceptabel anfallstakt i en fas 2 -studie, är meropenem effektivt för behandling av bakteriell meningit. En systematisk granskning utförd av en anställd på företaget som marknadsför meropenem drog slutsatsen att det ger en högre bakteriell respons och lägre biverkningsgrad än imipenem hos personer med allvarliga infektioner, men ingen skillnad i dödlighet.
  • Ertapenem administreras en gång dagligen som en intravenös infusion eller intramuskulär injektion. Den saknar användbar aktivitet mot arterna P. aeruginosa och Acinetobacter , som båda är viktiga orsaker till sjukhusförvärvade infektioner.
  • Doripenem har ett spektrum av aktivitet som liknar det för meropenem. Dess större stabilitet i lösning tillåter användning av långvariga infusioner och det är något mindre sannolikt att det ger anfall än andra karbapenemer.
  • Biapenem (japanskt godkännande 2001) uppvisar liknande effekt och biverkningar som andra karbapenemer.
  • Tebipenem (japanskt godkännande 2015) är det första karbapenem vars prodrugform, pivalylestern, är oralt tillgänglig.

Ej godkänd/experimentell

  • Razupenem (PZ-601)
    • PZ-601 är ett karbapenemantibiotikum som för närvarande testas med ett brett spektrum av aktiviteter inklusive stammar som är resistenta mot andra karbapenemer. Trots tidigt fas II-löfte tappade Novartis (som förvärvade PZ-601 i ett fusionsavtal med Protez Pharmaceuticals) nyligen PZ-601, med hänvisning till en hög biverkningsgrad vid testning.
  • Lenapenem
  • Tomopenem
  • Thienamycin (thienpenem) det första upptäckta karbapenemet

Bakteriell resistens

Enterobacteriaceae

Enterobacteriaceae är vanliga patogener som är ansvariga för urinvägsinfektioner, bukinfektioner och sjukhusförvärvad lunginflammation. Betalaktamresistens i dessa patogener beror oftast på uttrycket av betalaktamaseenzymer.

Mellan 2007 och 2011 ökade andelen Escherichia coli -isolat från kanadensiska sjukhus som producerar beta -laktamaser med utökat spektrum (ESBL) från 3,4% till 4,1%; bland Klebsiella pneumoniae isolates ökade ESBL -producenterna från 1,5% till 4,0%. Dessa stammar är resistenta mot tredje generationens cefalosporiner som utvecklats för behandling av betalaktamasproducerande '' Enterobacteriaceae '' och karbapenem betraktas i allmänhet som den valda behandlingen. På senare tid har många länder upplevt en dramatisk uppsving i förekomsten av Enterobacteriaceae som producerar både ESBL och karbapenemaser såsom Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC). Från och med 2013 är 70% av de grekiska Klebsiella pneumoniae -isolaten resistenta mot tredje generationens cefalosporiner och 60% är resistenta mot karbapenem. Den växande förekomsten och svårigheten att behandla sådana multidrogresistenta Enterobacteriaceae har lett till en renässans av användningen av antibiotika som kolistin , som upptäcktes på 1950-talet men sällan användes förrän nyligen på grund av oattraktiva nivåer av toxicitet.

Förekomsten av karbapenemresistenta Enterobacteriaceae på pediatriska intensivvårdsavdelningar (Kairo, Egypten) var 24% och olika gener av karbapenemaser detekterades i 80% av karbapenemresistenta Enterobacteriaceae med dominans av bla OXA-48.

Pseudomonas aeruginosa och Acinetobacter baumannii

Infektioner orsakade av de icke-jäsande gramnegativa bakterierna Pseudomonas aeruginosa och Acinetobacter baumanni förekommer oftast hos sjukhusvårdade personer. Dessa bakterier uppvisar en ovanligt hög nivå av inneboende resistens mot antibiotika på grund av deras uttryck för ett brett spektrum av resistensmekanismer. Antibiotika passerar det yttre membranet hos Pseudomonas och Acinetobacter ungefär 100 gånger långsammare än de passerar det yttre membranet på Enterobacteriaceae , delvis på grund av deras användning av poriner som kan anta en konformation som har en mycket begränsad inträdeskanal. Vidare kan porinnivåerna vara nedreglerade som svar på exponering för antibiotika. Antibiotiska molekyler som framgångsrikt passerar porinkanalerna kan avlägsnas med utflödespumpar. Nedreglering av porinet OprD2 är en viktig bidragande faktor till imipenemresistens.

Liksom Enterobacteriaceae kan Pseudomonas och Acinetobacter uttrycka ett brett spektrum av antibiotikadeaktiverande enzymer, inklusive betalaktamaser. Pseudomonas producerar ett inducerbart bredspektrum beta -laktamas, AmpC, som produceras som svar på exponering av beta -laktam. Kombinationen av inducerbart AmpC -uttryck, dålig membranpermeabilitet och effluxpumpar gör Pseudomonas resistent mot de flesta betalaktamer. Den kliniska effekten av karbapenem vid Pseudomonas -infektion uppstår delvis eftersom de, trots att de är starka inducerare av AmpC, är dåliga substrat. Identifieringen av Pseudomonas -stammar som producerar beta -laktamaser som kan klyva karbapenem, till exempel New Delhi metallo -beta -laktamas, har väckt ökande oro över potentialen för en era av obehandlade Pseudomonas -infektioner.

Strukturera

När det gäller struktur liknar karbapenem mycket penicillinerna ( penams ), men svavelatomen i position 1 i strukturen har ersatts med en kolatom och en omättnad har införts - därav namnet på gruppen, karbapen e ms.

Grupper

Carbapenem delas vidare upp i grupper med ertapenem som ensamstående i grupp 1. Grupp 2-karbapenem (imipenem, meropenem och doripenem) identifieras genom deras effekt med avseende på multiresistenta gramnegativa bakterier ( MDRGN ) såsom Pseudomonas och Acinetobacter-arter .

Biosyntes

Man tror att karbapenem delar sina tidiga biosyntetiska steg där kärnringssystemet bildas. Malonyl-CoA kondenseras med glutamat-5-semialdehyd med samtidig bildning av den femledade ringen. Därefter använder ett p-laktamsyntetas ATP för att bilda p-laktam och den mättade karbapenamkärnan . Ytterligare oxidation och ringinversion ger det grundläggande karbapenemet.

Administrering

På grund av deras utökade spektra, önskan att undvika generering av resistens och det faktum att de i allmänhet har dålig oral biotillgänglighet, administreras de intravenöst på sjukhus för allvarligare infektioner. Men forskning pågår för att utveckla ett effektivt oralt karbapenem.

Se även

  • Faropenem är nära släkt, men det är ett penem , inte ett karbapenem.
  • Antimikrobiell resistens
    • NDM-1 är ett enzym som introducerar bakteriell resistens mot karbapenemantibiotika via hydrolys av karbapenemskelettet och därigenom inaktiverar dess förmåga att hämma cellväggssyntes.

Referenser

externa länkar