β -laktamashämmare - β-Lactamase inhibitor

Klavulansyra
Sulbactam
Tazobactam
Avibactam
Vaborbactam
Relebactam

Betalaktamaser är en familj av enzymer som är inblandade i bakteriell resistens mot beta-laktamantibiotika . De verkar genom att bryta beta -laktamringen som gör att penicillinliknande antibiotika fungerar. Strategier för att bekämpa denna form av resistens har inkluderat utvecklingen av nya beta-laktamantibiotika som är mer resistenta mot klyvning och utvecklingen av klassen av enzymhämmare som kallas beta-laktamashämmare . Även om β-laktamashämmare har liten egen antibiotisk aktivitet, förhindrar de bakteriell nedbrytning av beta-laktamantibiotika och utökar därmed utbudet av bakterier som läkemedlen är effektiva mot.

Medicinsk användning

Den viktigaste användningen av beta-laktamashämmare är vid behandling av infektioner som är kända eller antagna orsakas av gramnegativa bakterier , eftersom beta-laktamasproduktion är en viktig bidragsgivare till betalaktamresistens hos dessa patogener. Däremot beror mest beta-laktamresistens hos grampositiva bakterier på variationer i penicillinbindande proteiner som leder till minskad bindning till beta-laktam. Den grampositiva patogenen Staphylococcus aureus producerar beta-laktamaser, men beta-laktamashämmare spelar en mindre roll vid behandling av dessa infektioner eftersom de mest resistenta stammarna ( meticillinresistenta Staphylococcus aureus ) också använder alternativa penicillinbindande proteiner.

Handlingsmekanism

Ambler-klassificeringssystemet grupperar kända beta-laktamasenzymer i fyra grupper enligt sekvenshomologi och förmodade fylogenetiska samband. Klasserna A, C och D klyver beta-laktamer med en flerstegsmekanism analog med mekanismen för serinproteaser . Vid bindning bildar en serinhydroxylgrupp i beta-laktamas-aktiva stället en övergående kovalent bindning till beta-laktamringkarbonylgruppen, vilket klyver beta-laktamringen i processen. I ett andra steg klyver nukleofil attack av en vattenmolekyl den kovalenta bindningen mellan enzymet och karbonylgruppen i den tidigare beta-laktam. Detta gör att den nedbrytade beta-laktam kan spridas och frigör enzymet för att bearbeta ytterligare beta-laktam-molekyler.

För närvarande tillgängliga beta-laktamashämmare är effektiva mot Ambler klass A-beta-laktamaser (tazobaktam, klavulanat och sulbaktam) eller mot Ambler klass A, C och vissa betalaktamaser av klass D (avibaktam). Liksom beta-laktamantibiotika bearbetas de av betalaktamaser för att bilda en initial kovalent mellanprodukt. Till skillnad från beta-laktamantibiotika fungerar hämmarna som självmordsunderlag (tazobaktam och sulbaktam) vilket i slutändan leder till nedbrytning av beta-laktamas. Avibactam innehåller å andra sidan inte en beta-laktamring (icke-beta-laktam-beta-laktamashämmare) och binder istället reversibelt .

Ambler klass B-laktamaser klyver beta-laktamer med en mekanism som liknar den hos metalloproteaser . Eftersom ingen kovalent mellanprodukt bildas är verkningsmekanismen för marknadsförda beta-laktamashämmare inte tillämplig. Således har spridningen av bakteriestammar som uttrycker metallo-beta-laktamaser såsom New Delhi metallo-beta-laktamas 1 väckt stor oro.

Vanligt använda medel

För närvarande marknadsförs β-laktamashämmare säljs inte som individuella läkemedel. Istället samformuleras de med ett β-laktamantibiotikum med en liknande halveringstid i serum. Detta görs inte bara för dosering, utan också för att minimera resistensutveckling som kan uppstå till följd av varierande exponering för det ena eller det andra läkemedlet. Huvudklasserna av β-laktamantibiotika som används för att behandla gramnegativa bakterieinfektioner inkluderar (i ungefärlig ordning av inneboende resistens mot klyvning av β-laktamaser) penicilliner (särskilt aminopenicilliner och ureidopenicilliner), tredje generationens cefalosporiner och karbapenemer. Individuella β-laktamasvarianter kan rikta in sig på en eller flera av dessa läkemedelsklasser, och endast en delmängd kommer att hämmas av en given β-laktamashämmare. β-laktamashämmare utökar det användbara spektrumet av dessa β-laktamantibiotika genom att hämma β-laktamase-enzymerna som produceras av bakterier för att inaktivera dem.

Betalaktamas producerande bakterier

Bakterier som kan producera beta-laktamaser inkluderar, men är inte begränsade till:

Forskning

Vissa bakterier kan producera β-laktamaser med utökat spektrum (ESBL) vilket gör infektionen svårare att behandla och ger ytterligare resistens mot penicilliner , cefalosporiner och monobaktamer . Borsyraderivat är för närvarande under omfattande och omfattande forskning som nya aktiva platshämmare för beta-laktamaser eftersom de innehåller en plats som efterliknar övergångstillståndet som beta-laktamer går igenom när de genomgår hydrolys via beta-laktamaser. De har befunnits i allmänhet passa bra in på det aktiva stället för många beta-laktamaser och har den praktiska egenskapen att de inte kan hydrolyseras och därför görs värdelösa. Detta är en gynnsam läkemedelsdesign jämfört med många kliniskt använda konkurrerande medel, eftersom de flesta av dem, såsom klavulansyra, hydrolyseras och är därför endast användbara under en begränsad tid. Detta orsakar i allmänhet behovet av en högre koncentration av konkurrerande hämmare än vad som skulle vara nödvändigt i en ohydrolyserbar hämmare. Olika borsyraderivat har potential att skräddarsys för de många olika isoformerna av beta-laktamaser och har därför potential att återupprätta styrkan hos beta-laktamantibiotika.

Referenser

externa länkar