Betalaktam - Beta-lactam
En beta-laktam ( ß-laktam ) ring är en fyrledad laktam . En laktam är en cyklisk amid , och beta -laktamer heter så eftersom kväveatomen är bunden till β -kolatomen i förhållande till karbonylen. Det enklaste β-laktam som är möjligt är 2-azetidinon . β-laktamer är signifikanta strukturella enheter för läkemedel som manifesteras i många β-laktamantibiotika Fram till 1970 har mest β-laktamforskning berört penicillin- och cefalosporingrupperna , men sedan dess har en mängd olika strukturer beskrivits.
Klinisk signifikans
Ss-laktamringen är en del av kärnstrukturen hos flera antibiotikafamiljer , de viktigaste är penicilliner , cefalosporiner , karbapenemer och monobaktamer , som därför också kallas β-laktamantibiotika . Nästan alla av dessa antibiotika verkar genom att hämma bakteriecellväggen biosyntesen. Detta har en dödlig effekt på bakterier , även om en given bakteriepopulation typiskt kommer att innehålla en undergrupp som är resistent mot β-laktamantibiotika. Bakteriell resistens uppstår som ett resultat av uttrycket av en av många gener för produktion av β-laktamaser , en klass av enzymer som bryter upp β-laktamringen. Mer än 1 800 olika β-laktamasenzymer har dokumenterats i olika bakteriearter. Dessa enzymer varierar mycket i sin kemiska struktur och katalytiska effektivitet. När bakteriepopulationer har dessa resistenta undergrupper kan behandling med β-laktam resultera i att den resistenta stammen blir allt vanligare och därför mer virulent. β-laktam härledda antibiotika kan anses vara en av de viktigaste antibiotikaklasserna men benägna att klinisk resistens. β-laktam uppvisar sina antibiotiska egenskaper genom att imitera det naturligt förekommande d-Ala-d-Ala-substratet för gruppen enzymer som kallas penicillinbindande proteiner (PBP), som har som funktion att tvärbinda peptidoglykan-delen av cellväggen i bakterierna.
Syntes
Den första syntetiska ß-laktam framställdes av Hermann Staudinger 1907 genom reaktion av Schiff-basen av anilin och bensaldehyd med difenylketen i en [2+2] cykloaddition (Ph indikerar en fenylfunktionell grupp):
Många metoder har utvecklats för syntes av β-laktamer.
Den Breckpot β-laktam-syntes producerar substituerade p-laktamer genom cyklisering av beta aminosyraestrar genom användning av ett Grignard-reagens . Mukaiyamas reagens används också vid modifierad Breckpot -syntes.
Reaktioner
På grund av ringspänning , är p-laktamer lättare hydrolyseras än linjära amider eller större laktamer. Denna stam ökas ytterligare genom fusion till en andra ring, som finns i de flesta β-laktamantibiotika. Denna trend beror på att amidkaraktären hos β-laktam reduceras av systemets aplanaritet . Kväveatomen i en ideal amid är sp 2 -hybridiserad på grund av resonans , och sp 2 -hybridiserade atomer har trigonal plan bindningsgeometri . Som en pyramidal bindning geometri tvingas på kväveatomen med den ringspänning, är resonansen av amidbindningen reduceras, och karbonylgruppen blir mer keton -liknande. Nobelpristagaren Robert Burns Woodward beskrev en parameter h som ett mått på höjden på den trigonala pyramiden definierad av kvävet (som spetsen ) och dess tre intilliggande atomer. h motsvarar styrkan hos β-laktambindningen med lägre antal (mer plana; mer som ideala amider) som är starkare och mindre reaktiva. Monobaktamer har h -värden mellan 0,05 och 0,10 ångström (Å). Cephems har h -värden på 0,20–0,25 Å. Penams har värden i intervallet 0,40–0,50 Å, medan karbapenem och clavams har värden på 0,50–0,60 Å, som är de mest reaktiva av β-laktamerna mot hydrolys.