Hjärnhärledd neurotrofisk faktor - Brain-derived neurotrophic factor
Hjärnhärledd neurotrofisk faktor ( BDNF ), eller abrineurin , är ett protein som hos människor kodas av BDNF- genen . BDNF är medlem i neurotrofinfamiljen av tillväxtfaktorer, som är relaterade till den kanoniska nervtillväxtfaktorn . Neurotrofiska faktorer finns i hjärnan och periferin. BDNF isolerades först från grishjärnan 1982 av Yves-Alain Barde och Hans Thoenen.
Fungera
BDNF verkar på vissa nervceller i centrala nervsystemet och det perifera nervsystemet , hjälper till att stödja överlevnad av befintliga neuroner och uppmuntrar tillväxt och differentiering av nya neuroner och synapser . I hjärnan är den aktiv i hippocampus , cortex och basal framhjärna - områden som är viktiga för lärande , minne och högre tänkande. BDNF uttrycks också i näthinnan , njurarna , prostata , motorneuroner och skelettmuskler och finns också i saliv .
BDNF i sig är viktigt för långtidsminnet . Även om de allra flesta neuroner i däggdjurshjärnan bildas prenatalt, behåller delar av den vuxna hjärnan förmågan att odla nya neuroner från neurala stamceller i en process som kallas neurogenes . Neurotrofiner är proteiner som hjälper till att stimulera och kontrollera neurogenes, BDNF är en av de mest aktiva. Möss som föds utan förmågan att få BDNF att drabbas av utvecklingsdefekter i hjärnan och det sensoriska nervsystemet och dör vanligtvis strax efter födseln, vilket tyder på att BDNF spelar en viktig roll i normal neural utveckling . Andra viktiga neurotrofiner som är strukturellt relaterade till BDNF inkluderar NT-3 , NT-4 och NGF .
BDNF tillverkas i det endoplasmatiska nätet och utsöndras från vesiklar med tät kärna . Det binder karboxipeptidas E (CPE), och avbrott i denna bindning har föreslagits för att orsaka förlust av sortering av BDNF i täta kärnblåsor. Den fenotypen för BDNF knockoutmöss kan vara allvarliga, inklusive postnatal dödlighet. Andra egenskaper inkluderar sensoriska neuronförluster som påverkar koordination, balans, hörsel, smak och andning. Knockout -möss uppvisar också cerebellära abnormiteter och en ökning av antalet sympatiska neuroner.
Vissa typer av fysisk träning har visat sig markant (tredubblat) öka BDNF-syntesen i den mänskliga hjärnan, ett fenomen som delvis är ansvarigt för träningsinducerad neurogenes och förbättringar av kognitiv funktion. Niacin verkar också uppreglera BDNF- och tropomyosinreceptorkinas B (TrkB) -uttryck.
Handlingsmekanism
BDNF binder minst två receptorer på ytan av celler som kan reagera på denna tillväxtfaktor, TrkB (uttalas "Spår B") och LNGFR (för lågaffinitet nervtillväxtfaktorreceptor , även känd som p75). Det kan också modulera aktiviteten hos olika neurotransmittorreceptorer, inklusive Alpha-7 nikotinreceptorn . BDNF har också visat sig interagera med reelin -signalkedjan. Uttrycket av reelin från Cajal – Retzius -celler går ner under utveckling under påverkan av BDNF. Det senare minskar också reelinuttryck i neuronal kultur.
TrkB
TrkB -receptorn kodas av NTRK2 -genen och är medlem i en receptorfamilj av tyrosinkinaser som inkluderar TrkA och TrkC . TrkB autofosforylering är beroende av dess ligandspecifika koppling till BDNF, en allmänt uttryckt aktivitetsberoende neurotisk faktor som reglerar plasticitet och är oreglerad efter hypoxisk skada. Aktiveringen av BDNF-TrkB-vägen är viktig för utvecklingen av korttidsminne och tillväxten av neuroner.
LNGFR
Rollen för den andra BDNF -receptorn, p75 , är mindre tydlig. Medan TrkB-receptorn interagerar med BDNF på ett ligandspecifikt sätt kan alla neurotrofiner interagera med p75-receptorn. När p75 -receptorn aktiveras leder det till aktivering av NFkB -receptorn. Således kan neurotrofisk signalering utlösa apoptos snarare än överlevnadsvägar i celler som uttrycker p75 -receptorn i frånvaro av Trk -receptorer. Nyligen genomförda studier har avslöjat att en trunkerad isoform av TrkB-receptorn (t-TrkB) kan fungera som en dominerande negativ till p75-neurotrofinreceptorn, hämma aktiviteten av p75 och förhindra BDNF-medierad celldöd.
Uttryck
BDNF -proteinet kodas av en gen som också kallas BDNF, som finns hos människor på kromosom 11. Strukturellt styrs BDNF -transkription av 8 olika promotorer, var och en leder till olika transkript som innehåller en av 8 oöversatta 5' -exoner (I till VIII) skarvad till 3' -kodande exon . Promotor IV-aktivitet, som leder till översättning av exon IV-innehållande mRNA, stimuleras starkt av kalcium och är främst under kontroll av en Cre- regulatorisk komponent, vilket tyder på en förmodad roll för transkriptionsfaktorn CREB och källan till BDNFs aktivitetsberoende effekter . Det finns flera mekanismer genom neuronal aktivitet som kan öka BDNF exon IV specifikt uttryck. Stimuleringsförmedlad neuronal excitation kan leda till aktivering av NMDA-receptor , vilket utlöser ett kalciumtillflöde. Genom en proteinsignaleringskaskad som kräver Erk , CaM KII/IV , PI3K och PLC kan NMDA -receptoraktivering utlösa BDNF exon IV -transkription. BDNF exon IV -uttryck verkar också kunna stimulera sitt eget uttryck ytterligare genom TrkB -aktivering. BDNF frigörs från det postsynaptiska membranet på ett aktivitetsberoende sätt, vilket gör att det kan verka på lokala TrkB-receptorer och förmedla effekter som kan leda till signalkaskader som även involverar Erk och CaM KII/IV. Båda dessa vägar involverar troligen kalciummedierad fosforylering av CREB vid Ser133, vilket gör att den kan interagera med BDNFs Cre-regleringsdomän och uppregulera transkription. Emellertid är NMDA-medierad receptorsignalering troligen nödvändig för att utlösa uppreglering av BDNF exon IV-uttryck eftersom CREB-interaktion med CRE normalt och den efterföljande translationen av BDNF-transkriptet blockeras av det grundläggande helix-loop-helix- transkriptionsfaktor protein 2 ( BHLHB2 ). NMDA-receptoraktivering utlöser frisättningen av den regulatoriska hämmaren, vilket möjliggör att BDNF exon IV-uppreglering kan äga rum som svar på den aktivitetsinitierade kalciuminflödet. Aktivering av dopaminreceptor D5 främjar också expression av BDNF i prefrontala cortexneuroner.
Vanliga SNP i BDNF -gen
BDNF har flera kända enkla nukleotidpolymorfismer (SNP), inklusive, men inte begränsat till, rs6265, C270T, rs7103411, rs2030324, rs2203877, rs2049045 och rs7124442. Från och med 2008 är rs6265 den mest undersökta SNP för BDNF -genen
Val66Met
En vanlig SNP i BDNF -genen är rs6265. Denna punktmutation i den kodande sekvensen, en guanin till adenin -omkopplare i position 196, resulterar i en aminosyraomvandlare: valin till metioninutbyte vid kodon 66, Val66Met, som ligger i prodomenet för BDNF. Val66Met är unikt för människor.
Mutationen stör normal translation och intracellulär handel med BDNF -mRNA, eftersom det destabiliserar mRNA och gör det benäget för nedbrytning. Proteinerna som härrör från mRNA som översätts, trafikeras och utsöndras inte normalt, eftersom aminosyraförändringen sker på den del av prodomen där sortilin binder; och sortilin är avgörande för normal människohandel.
Val66Met -mutationen resulterar i en minskning av hippocampusvävnad och har sedan dess rapporterats hos ett stort antal individer som lider av inlärnings- och minnesstörningar, ångestsjukdomar , större depression och neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers och Parkinsons .
En metaanalys indikerar att BDNF Val66Met-varianten inte är associerad med serum-BDNF.
Roll i synaptisk överföring
Glutamatergisk signalering
Glutamat är hjärnans viktigaste excitatoriska neurotransmittor och dess frigöring kan utlösa depolarisering av postsynaptiska neuroner. AMPA- och NMDA- receptorer är två jonotropa glutamatreceptorer involverade i glutamatergisk neurotransmission och viktiga för inlärning och minne via långsiktig potentiering . Medan AMPA -receptoraktivering leder till depolarisering via natriumtillströmning, tillåter NMDA -receptoraktivering genom snabb successiv avfyrning kalciuminflöde utöver natrium. Kalciuminflödet som utlöses genom NMDA -receptorer kan leda till expression av BDNF, liksom andra gener som antas vara inblandade i LTP, dendritogenes och synaptisk stabilisering.
NMDA -receptoraktivitet
NMDA-receptoraktivering är avgörande för att producera de aktivitetsberoende molekylära förändringarna som är involverade i bildandet av nya minnen. Efter exponering för en berikad miljö uppregleras BDNF- och NR1 -fosforyleringsnivåer samtidigt, troligen för att BDNF kan fosforylera NR1 -subenheter, förutom dess många andra effekter. Ett av de primära sätten att BDNF kan modulera NMDA-receptoraktivitet är genom fosforylering och aktivering av NMDA-receptorn en subenhet, särskilt vid PKC Ser-897-stället. Mekanismen bakom denna aktivitet är beroende av både ERK- och PKC -signalvägar, var och en verkar individuellt, och all NR1 -fosforyleringsaktivitet går förlorad om TrKB -receptorn blockeras. PI3-kinas och Akt är också väsentliga vid BDNF-inducerad potentiering av NMDA-receptorfunktion och hämning av endera molekylen helt eliminerad receptor acBDNF kan också öka NMDA-receptoraktiviteten genom fosforylering av NR2B- subenheten. BDNF-signalering leder till autofosforylering av den intracellulära domänen för TrkB-receptorn (ICD-TrkB). Vid autofosforylering associerar Fyn sig med pICD-TrkB genom sin Src-homologidomän 2 (SH2) och fosforyleras på sitt Y416-ställe. Efter aktivering kan Fyn binda till NR2B genom sin SH2-domän och förmedla fosforylering av dess Tyr-1472-plats. Liknande studier har föreslagit att Fyn också kan aktivera NR2A även om detta inte hittades i hippocampus. Således kan BDNF öka NMDA -receptoraktiviteten genom Fyn -aktivering. Detta har visat sig vara viktigt för processer som rymdminne i hippocampus, vilket visar den terapeutiska och funktionella relevansen av BDNF-medierad NMDA-receptoraktivering.
Synapstabilitet
Förutom att förmedla övergående effekter på NMDAR-aktivering för att främja minnesrelaterade molekylära förändringar, bör BDNF också initiera mer stabila effekter som kan bibehållas i dess frånvaro och inte bero på dess uttryck för långsiktigt synaptiskt stöd. Det nämndes tidigare att AMPA -receptoruttryck är viktigt för inlärning och minnesbildning, eftersom dessa är komponenterna i synapsen som kommer att kommunicera regelbundet och upprätthålla synapsstrukturen och funktionen långt efter den första aktiveringen av NMDA -kanaler. BDNF kan öka mRNA-uttrycket för GluR1 och GluR2 genom dess interaktion med TrkB-receptorn och främja den synaptiska lokaliseringen av GluR1 via PKC- och CaMKII-medierad Ser-831-fosforylering. Det verkar också som att BDNF kan påverka Gl1 -aktivitet genom dess effekter på NMDA -receptoraktivitet. BDNF förbättrade signifikant aktiveringen av GluR1 genom fosforylering av tyrosin830, en effekt som avskaffades antingen i närvaro av en specifik NR2B -antagonist eller en trk -receptortyrosinkinashämmare. Således verkar det som att BDNF kan uppreglera uttrycket och synaptisk lokalisering av AMPA -receptorer, samt förbättra deras aktivitet genom dess postsynaptiska interaktioner med NR2B -underenheten. Detta tyder på att BDNF inte bara kan initiera synapsbildning genom dess effekter på NMDA-receptoraktivitet, men det kan också stödja den dagliga signalering som är nödvändig för stabil minnesfunktion.
GABAergic signalering
En mekanism genom vilken BDNF verkar upprätthålla förhöjda nivåer av neuronal excitation är genom att förhindra GABAergic signalaktiviteter. Medan glutamat är hjärnans främsta excitatoriska neurotransmittor och fosforylering normalt aktiverar receptorer, är GABA hjärnans primära hämmande neurotransmittor och fosforylering av GABAA -receptorer tenderar att minska deras aktivitet. Blockering av BDNF -signalering med en tyrosinkinashämmare eller en PKC -hämmare hos vildtypsmöss producerade signifikanta minskningar av frekvenser för spontana aktionspotentialer som medierades av en ökning av amplituden för GABAergic hämmande postsynaptiska strömmar (IPSC). Liknande effekter kunde erhållas i BDNF -knockout -möss, men dessa effekter reverserades genom lokal tillämpning av BDNF. Detta tyder på att BDNF ökar excitatorisk synaptisk signalering delvis genom postsynaptiskt undertryckande av GABAergic signalering genom att aktivera PKC genom dess associering med TrkB. När den väl aktiverats kan PKC minska amplituden för IPSC till GABAA -receptorfosforylering och -hämning. Till stöd för denna förmodade mekanism leder aktivering av PKCε till fosforylering av N-etylmaleimid-känslig faktor (NSF) vid serin 460 och treonin 461, vilket ökar dess ATPas-aktivitet som nedreglerar GABAA-receptorytuttryck och därefter dämpar hämmande strömmar.
Synaptogenes
BDNF förbättrar också synaptogenesen. Synaptogenes är beroende av montering av nya synapser och demontering av gamla synapser med β-adducin . Adduciner är membran-skelettproteiner som täcker de växande ändarna av aktinfilament och främjar deras associering med spektrin, ett annat cytoskeletalt protein, för att skapa stabila och integrerade cytoskeletala nätverk. Actiner har en mängd olika roller i synaptisk funktion. I pre-synaptiska neuroner är aktiner involverade i synaptisk vesikelrekrytering och vesikelåterhämtning efter frigörande av neurotransmittor. I postsynaptiska neuroner kan de påverka dendritisk bildning och retraktion av ryggraden samt införande och borttagning av AMPA-receptor. Vid sin C-terminal har adduciner en myristoylerad alaninrik C-kinasubstrat (MARCKS) -domän som reglerar deras kapslingsaktivitet. BDNF kan minska kapningsaktiviteter genom uppreglering av PKC, som kan binda till den tillförande MRCKS -domänen, hämma takaktivitet och främja synaptogenes genom dendritisk tillväxt och demontering av ryggraden och andra aktiviteter.
Dendritogenes
Lokal interaktion av BDNF med TrkB-receptorn på ett enda dendritiskt segment kan stimulera en ökning av PSD-95-handeln till andra separata dendriter såväl som till synapser av lokalt stimulerade neuroner. PSD-95 lokaliserar de aktin-ombyggande GTPaserna, Rac och Rho , för att synapser genom bindningen av dess PDZ-domän till kalirin , vilket ökar antalet och storleken på ryggraden. Således stimulerar BDNF-inducerad handel med PSD-95 till dendriter stimulering av aktin och orsakar dendritisk tillväxt som svar på BDNF.
Neurogenes
BDNF spelar en viktig roll i neurogenes. BDNF kan främja skyddande vägar och hämma skadliga vägar i NSC och NPC som bidrar till hjärnans neurogena svar genom att förbättra cellöverlevnaden. Detta blir särskilt uppenbart efter undertryckande av TrkB -aktivitet. TrkB-hämning resulterar i en 2-3-faldig ökning av kortikala prekursorer som uppvisar EGFP-positiva kondenserade apoptotiska kärnor och en 2-4-faldig ökning av kortikala prekursorer som färgade immunopositiva för klyvt caspase-3 . BDNF kan också främja NSC- och NPC -spridning genom Aktaktivering och PTEN -inaktivering. Det har gjorts många in vivo -studier som visar att BDNF är en stark promotor för neuronal differentiering. Infusion av BDNF i laterala ventriklar fördubblade populationen av nyfödda nervceller i den vuxna råttans luktlampa och viralt överuttryck av BDNF kan på samma sätt förbättra SVZ -neurogenes. BDNF kan också spela en roll vid NSC/NPC -migrering. Genom att stabilisera p35 (CDK5R1) , avslöjade elektroporationsstudier i livmodern att BDNF kunde främja kortikal radiell migration med ~ 230% hos embryonala råttor, en effekt som var beroende av trkB -receptorns aktivitet.
Kognitiv funktion
Berikat boende ger möjlighet till träning och exponering för multimodala stimuli. Den ökade visuella, fysiska och kognitiva stimulansen leder till mer neuronal aktivitet och synaptisk kommunikation, vilket kan ge strukturella eller molekylära aktivitetsberoende förändringar. Sensoriska insatser från miljöstimuli bearbetas initialt av cortex innan de överförs till hippocampus längs en afferent väg, vilket tyder på att de aktivitetsförmedlade effekterna av anrikning kan vara långtgående inom hjärnan. BDNF -uttryck förstärks avsevärt av miljöberikning och verkar vara den främsta källan till miljöanrikningarnas förmåga att förbättra kognitiva processer. Miljöberikning förbättrar synaptogenes, dendridogenes och neurogenes, vilket leder till förbättrad prestanda för olika inlärnings- och minnesuppgifter. BDNF förmedlar fler vägar involverade i dessa anrikningsinducerade processer än någon annan molekyl och regleras starkt av kalciumaktivitet vilket gör den otroligt känslig för neuronal aktivitet.
Sjukdomskoppling
Olika studier har visat möjliga kopplingar mellan BDNF och tillstånd, såsom depression , schizofreni , tvångssyndrom , Alzheimers sjukdom , Huntingtons sjukdom , Retts syndrom och demens , samt anorexia nervosa och bulimia nervosa . Ökade nivåer av BDNF kan inducera en förändring av ett opiatberoende-liknande belöningstillstånd när det uttrycks i det ventrala tegmentala området hos råttor.
Från och med 2002 hade kliniska prövningar där BDNF levererades till centrala nervsystemet (CNS) hos människor med olika neurodegenerativ sjukdom alla misslyckats.
Schizofreni
En mängd nyare bevis tyder på kopplingen mellan schizofreni och BDNF. Med tanke på att BDNF är avgörande för överlevnaden av centrala nervsystemet (CNS) och det perifera nervsystemet (PNS) neuroner och synaptogenes under och även efter utveckling, kan BDNF -förändringar spela en roll i patogenesen av schizofreni . BDNF har hittats inom många områden i hjärnan och spelar en viktig roll för att stödja bildandet av minnen. Det har visats att BDNF -mRNA -nivåer minskas i kortikala skikt IV och V i den dorsolaterala prefrontala cortexen hos schizofrena patienter, ett område som är känt för att vara inblandat i arbetsminnet. Eftersom schizofrena patienter ofta lider av nedsatt arbetsminne, och BDNF -mRNA -nivåer har visat sig minska i DLPFC hos schizofrena patienter, är det mycket troligt att BDNF spelar någon roll i etiologin för denna neurodevelopmental störning i CNS.
Depression
Exponering för stress och stresshormonet kortikosteron har visat sig minska uttrycket av BDNF hos råttor, och om exponeringen är ihållande leder detta till en eventuell atrofi av hippocampus . Atrofi av hippocampus och andra limbiska strukturer har visat sig äga rum hos människor som lider av kronisk depression . Dessutom har råttor som fötts upp för att vara heterozygota för BDNF, vilket reducerar dess uttryck, observerats uppvisa liknande hippocampusatrofi. Detta tyder på att det finns en etiologisk koppling mellan utvecklingen av depression och BDNF. Som stöd för detta ökar den excitatoriska neurotransmittorn glutamat , frivillig träning , kalorirestriktion , intellektuell stimulering och olika behandlingar för depression, såsom antidepressiva uttryck av BDNF i hjärnan. Det finns bevis för att antidepressiva läkemedel skyddar mot eller vänder hippocampusatrofi.
Alzheimers sjukdom
Post mortem -analys har visat sänkta nivåer av BDNF i hjärnvävnaderna hos personer med Alzheimers sjukdom , även om sambandets art fortfarande är oklart. Studier tyder på att neurotrofiska faktorer har en skyddande roll mot amyloid betatoxicitet.
Epilepsi
Epilepsi har också kopplats till polymorfismer i BDNF. Med tanke på BDNF: s viktiga roll i utvecklingen av hjärnans landskap, finns det ganska stort utrymme för inflytande på utvecklingen av neuropatologier från BDNF. Nivåer av både BDNF-mRNA och BDNF-protein är kända för att vara uppreglerade vid epilepsi. BDNF modulerar excitatorisk och hämmande synaptisk överföring genom att hämma GABAA-receptormedierade postsynaptiska strömmar. Detta ger en potentiell mekanism för den observerade uppregleringen.
Åldrande
BDNF -nivåer verkar vara starkt reglerade under hela livet både i de tidiga utvecklingsstadierna och i de senare stadierna av livet. Till exempel verkar BDNF vara kritisk för den morfologiska utvecklingen såsom dendritorientering och antal tillsammans med somastorlek. Detta är viktigt eftersom neuronmorfologi är avgörande i beteendeprocesser som inlärning och utveckling av motoriska färdigheter. Forskning har rapporterat att interaktionen mellan BDNF och TrkB (receptorn till BDNF) är mycket viktig för att inducera dendritisk tillväxt; vissa har noterat att fosforyleringen av TrkB med en annan molekyl, cdk5 är nödvändig för att denna interaktion ska ske. Således verkar hög BDNF och aktiv TrkB -interaktion vara nödvändig under en kritisk utvecklingsperiod eftersom den är reglerande inom neuronmorfologi.
Även om BDNF behövs i utvecklingsstadierna har BDNF -nivåer visat sig minska i vävnader med åldrande. Studier med människor har funnit att hippocampusvolymen minskar med minskande plasmanivåer av BDNF. Även om detta inte betyder att BDNF nödvändigtvis påverkar hippocampusvolymen, tyder det på att det finns ett förhållande som kan förklara en del av den kognitiva nedgången som uppstår under åldrandet.
Diverse
BDNF är en kritisk medlare av sårbarhet för stress, minne av rädsla/trauma och stressrelaterade störningar som posttraumatisk stressstörning.
Varianter nära BDNF-genen visade sig vara associerade med fetma i två mycket stora genomomfattande associeringsstudier av body mass index (BMI).
Höga nivåer av BDNF och substans P har associerats med ökad klåda i eksem .
BDNF är en regulator av drogberoende och psykologiskt beroende . Djur som kroniskt utsätts för missbruksdroger visar ökade nivåer av BDNF i hjärnans ventrala tegmentala område (VTA), och när BDNF injiceras direkt i VTA hos råttor agerar djuren som om de är beroende av och psykologiskt beroende av opiater .
BDNF är en kortsiktig promotor, men en långsiktig hämmare av smärtkänslighet, som ett resultat av dess effekt som inducerare av neuronal differentiering. Polymorfismen Thr2Ile kan vara kopplad till medfödd centralt hypoventilationssyndrom . BDNF och IL-6 kan vara inblandade i patogenesen av kognitiv försämring efter kemoterapi (PCCI, även känd som kemohjärna) och trötthet.
Se även
- Epigenetik vid depression § Hjärnhärledd neurotrofisk faktor
- Epigenetik för schizofreni § Metylering av BDNF
- Tropomyosinreceptorkinas B § Agonister
Referenser
externa länkar
- Cotman CW, Berchtold NC (28 januari 2004). "BDNF och Alzheimers sjukdom - vad är kopplingen?" . Alzforum: Live -diskussioner . Alzheimers forskningsforum. Arkiverad från originalet den 11 oktober 2008 . Hämtad 21 augusti 2008 .
- Patten-Hitt E (14 juni 2001). "Brain-härledd neurotrofisk faktor (BDNF)" . Sciencexpress . HDLighthouse, Huntingtons sjukdom: Information och gemenskap. Arkiverad från originalet den 25 juli 2008 . Hämtad 21 augusti 2008 .
-
Highfield R (18 oktober 2007). "Hjärnskanningar" kan avslöja mental styrka " " . Vetenskap . Telegraph.co.uk. Arkiverad från originalet den 31 maj 2008 . Hämtad 21 augusti 2008 .
Låg BDNF -aktivitet främjar motståndskraft
- Plats för mänskligt BDNF -genom och BDNF -geninformation i UCSC -genomsökaren .
- Översikt över all strukturinformation som finns tillgänglig i PDB för UniProt : P23560 (Brain-härledd neurotrofisk faktor) vid PDBe-KB .