Natalizumab - Natalizumab

Natalizumab
Natalizumab 4IRZ.png
Natalizumab Fab-fragment bundet till huvudstycket i ett α4-integrin. Från PDB 4IRZ .
Monoklonal antikropp
Typ Hel antikropp
Källa Humaniserat (från mus )
Mål alfa-4 integrin
Kliniska data
Handelsnamn Tysabri, Antegren, andra
Andra namn AN100226M
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a605006
Licensdata
graviditet
kategori
Vägar
administrering		 Intravenös infusion
ATC -kod
Rättslig status
Rättslig status
Farmakokinetiska data
Biotillgänglighet n/a
Eliminering halveringstid 11 ± 4 dagar
Identifierare
CAS-nummer
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
Kemiska och fysiska data
Molmassa 149 kg/mol
 ☒NkontrolleraY (vad är detta?) (verifiera)  

Natalizumab , som bland annat säljs under varumärket Tysabri , är ett läkemedel som används för att behandla multipel skleros och Crohns sjukdom . Det är en humaniserad monoklonal antikropp mot celladhesionsmolekylen α4-integrin . Det ges genom intravenös infusion var 28: e dag. Läkemedlet antas fungera genom att minska förmågan hos inflammatoriska immunceller att fästa vid och passera genom cellskikten som täcker tarmarna och blod -hjärnbarriären . Natalizumab har visat sig vara effektivt för att behandla symtomen på båda sjukdomarna, förhindra återfall, synförlust, kognitiv nedgång och avsevärt förbättra livskvaliteten hos personer med multipel skleros, samt öka remission och förhindra återfall vid multipel skleros.

Natalizumab, är en monoklonal antikropp som riktar sig mot ett protein som kallas α4β1 integrin på vita blodkroppar som är involverade i inflammation. Genom att koppla till integrin, antas natalizumab hindra vita blodkroppar från att komma in i hjärnan och ryggmärgsvävnaden och därigenom minska inflammation och den resulterande nervskada.

De vanligaste biverkningarna är urinvägsinfektion, nasofaryngit (inflammation i näsa och hals), huvudvärk, yrsel, illamående (illamående), ledvärk och trötthet.

Natalizumab godkändes för medicinskt bruk i USA 2004. Det togs sedan ut från marknaden av tillverkaren efter att det hade kopplats till tre fall av det sällsynta neurologiska tillståndet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) vid administrering i kombination med interferon beta-1a , ett annat immunsuppressivt läkemedel som ofta används vid behandling av multipel skleros. Efter en granskning av säkerhetsinformation och inga ytterligare dödsfall återfördes läkemedlet till den amerikanska marknaden 2006 under ett särskilt receptprogram. I juni 2009 var tio fall av PML kända. Men tjugofyra fall av PML hade rapporterats sedan det återinfördes i oktober 2009, vilket visade en kraftig ökning av antalet dödsfall och föranledde en översyn av kemikalien för humant bruk av Europeiska läkemedelsmyndigheten . År 2010 tillskrivs 31 fall av PML natalizumab medan det 2018 hade ökat till 757 fall. FDA tog inte ut läkemedlet från marknaden eftersom fördelarna uppväger riskerna. I Europeiska unionen har det godkänts endast för multipel skleros och endast av sig själv som de första fallen av PML, och senare dödsfall, sägs av tillverkarna vara kopplade till användningen av tidigare läkemedel av personen.

Medicinsk användning

Natalizumab är FDA-godkänt för behandling av multipel skleros ; i USA används det också för Crohns sjukdom .

Natalizumab erbjuder en begränsad effektförbättring jämfört med andra behandlingar för MS, men på grund av bristen på information om långvarig användning samt potentiellt dödliga biverkningar har reservationer uttryckts mot användning av läkemedlet utanför jämförande forskning med befintliga mediciner. Natalizumab används som monoterapi .

I EU är natalizumab indikerat som terapi som modifierar en enda sjukdom hos vuxna med mycket aktiv återfallande remitterande multipel skleros för följande patientgrupper:

  • Personer med mycket aktiv sjukdomsaktivitet trots en fullständig och adekvat behandling med minst en sjukdomsmodifierande terapi (DMT), eller
  • Människor med snabbt utvecklande allvarliga återfallande remitterande multipel skleros definierad av två eller flera funktionshindrande återfall på ett år och med en eller flera Gadolinium -förstärkande lesioner på hjärnans MR eller en signifikant ökning av T2 -lesionsbelastning jämfört med en tidigare nyligen gjord MR.

Biverkningar

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), en opportunistisk infektion som orsakas av JC -viruset , och som endast förekommer hos patienter som är nedsatta i immunförsvar , har beräknat 212 patienter från 2012, eller 2,1 av varje 1000 som använder natalizumab. Det observerades först hos sju patienter som fick natalizumab i slutet av 2008; tre fall noterades i kliniska prövningar 2006 vilket ledde till att läkemedlet tillfälligt drogs från marknaden; två fall rapporterades till FDA i augusti 2008; och två fall tillkännagavs i december 2008. Senast den 21 januari 2010 noterade FDA totalt 31 bekräftade fall av PML, där chansen att utveckla infektionen ökar när antalet infusioner som tas emot av en patient ökade. På grund av denna koppling kommer läkemedelsetiketten och bipacksedeln som följer med läkemedlet att uppdateras för att inkludera denna information. Från och med den 29 februari 2012 fanns det 212 bekräftade fall av PML bland 99 571 patienter behandlade med natalizumab (2,1 fall per 1000 patienter). Alla 54 patienter med PML för vilka prover fanns tillgängliga innan diagnosen var positiva för antikroppar mot JC -virus. När risken för PML utvärderades enligt tre riskfaktorer var den lägst bland de patienter som använt natalizumab under de kortaste perioderna, de som använt få, om några immunsuppressiva läkemedel för att behandla MS tidigare, och slutligen som var negativa för antikroppar mot JC -virus. Förekomsten av PML i lågriskgruppen uppskattades vara 0,09 fall eller färre per 1000 patienter. Patienter som hade tagit natalizumab längre tid, från 25 till 48 månader, som var positiva mot antikroppar mot JC -virus, hade tagit immunsuppressiva medel innan behandling med natalizumab påbörjades hade störst risk att utveckla PML. Deras risk är helt 123 gånger högre än gruppen med låg risk. (förekomst, 11,1 fall per 1000 patienter [95% KI, 8,3 till 14,5]). Medan ingen av dem hade tagit läkemedlet i kombination med andra sjukdomsmodifierande behandlingar, ökar tidigare användning av MS-behandlingar risken för PML mellan 3 och 4 gånger. Under 2016 rekommenderade EMA att alla som tar natalizumab ska genomgå fullständiga MR -skanningar minst en gång om året på grund av oro över progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Dessutom bör mer frekventa MR -skanningar (t.ex. var 3 till 6 månader) utföras med hjälp av förenklade protokoll bör övervägas för personer med högre risk för PML.  

Eftermarknadsövervakning i början av 2008 visade att 0,1% av de som tar natalizumab upplever kliniskt signifikant leverskada , vilket ledde till att FDA, EMEA och tillverkare rekommenderade att medicinen avbryts hos patienter med gulsot eller andra tecken på betydande leverskador. Denna hastighet är jämförbar med andra immundämpande läkemedel. Bevis på hepatotoxicitet i form av förhöjda blodnivåer av bilirubin och leverenzymer kan dyka upp så snart som sex dagar efter en initial dos; reaktionerna är oförutsägbara och kan uppstå även om patienten inte reagerar på tidigare behandling. Sådana tecken återkommer vid utmaning hos vissa patienter, vilket indikerar att skador inte är tillfälliga. I avsaknad av blockering är dessa leverfunktionstester förutsägare för allvarlig leverskada med möjliga följd av levertransplantation eller död .

Vanliga biverkningar inkluderar trötthet och allergiska reaktioner med låg risk för anafylaksi , huvudvärk , illamående , förkylning och förvärring av Crohns sjukdom hos en minoritet av patienterna med tillståndet. Ungdomar med Crohns sjukdom upplever huvudvärk, feber och förvärring av Crohns sjukdom. Natalizumab är kontraindicerat för personer med känd överkänslighet mot läkemedlet eller dess komponenter och hos patienter med PML -historia (se interaktioner ).

Natalizumab har också kopplats till melanom , även om sambandet är oklart. De långsiktiga effekterna av läkemedlet är okända och oro har uttryckts över riskerna för infektion och cancer .

Natalizumab kan öka risken för infektioner, inklusive hjärninfektion PML. PML är ett mycket allvarligt tillstånd som kan leda till allvarliga funktionshinder eller dödsfall. Risken för PML ökar ju längre en person har fått natalizumab, särskilt hos personer som behandlats i mer än två år. Risken är också högre för personer som använde läkemedel som undertrycker immunsystemet innan de startar natalizumab, eller om personen har antikroppar mot viruset som orsakar PML.

Cirka 6% av personerna i studier utvecklade långvariga antikroppar mot natalizumab, vilket minskade läkemedlets effektivitet.


Handlingsmekanism

Struktur av en generisk antikropp

Natalizumab är en humaniserad monoklonal antikropp mot alfa-4 (α4) integrin , det första läkemedlet som utvecklats i klassen selektiva adhesionsmolekylhämmare. α4-integrin krävs för att vita blodkroppar ska flytta in i organ , och natalizumabs verkningsmekanism antas vara att förhindra att immunceller passerar blodkärlens väggar för att nå drabbade organ.

Multipel skleros

Den symptomet -causing lesioner i MS tros orsakas när inflammatoriska celler såsom T-lymfocyter passera genom blod-hjärnbarriären genom interaktion med receptorer på endotelceller . Natalizumab verkar minska överföringen av immunceller till centrala nervsystemet genom att störa α4β1-integrinreceptormolekylerna på cellytorna. Effekten verkar inträffa på endotelceller som uttrycker VCAM-1- genen och i parenkymceller som uttrycker osteopontingenen . Hos djur som används för att modellera MS och testterapier minskade upprepad administrering av natalizumab migrering av leukocyter till hjärnans parenkym och minskade även lesioner, även om det är osäkert om detta är kliniskt signifikant för människor.

Individer med MS doserade med natalizumab visade ökade CD34 -uttryckande celler, med forskning som tyder på en topp i uttryck efter 72 timmar.

Crohns sjukdom

Interaktionen mellan α4β7 -integrinet och adressinet (även känt som MADCAM1) endotelcellreceptorn antas bidra till den kroniska tarminflammationen som orsakar Crohns sjukdom. Addressin uttrycks främst i endotelet av vener i tunntarmen och är avgörande för att styra T-lymfocyter till lymfatiska vävnader i Peyers fläckar . Hos CD -patienter har platser för aktiv inflammation i tarmen hos CD -patienter ökat expressionen av adressin, vilket tyder på en koppling mellan inflammationen och receptorn. Natalizumab kan blockera interaktionen mellan α4β7 -integrinet och adressinet vid inflammationsställen. Djurmodeller har funnit högre nivåer av VCAM-1-uttryck hos möss med irritabelt tarmsyndrom och VCAM-1-genen kan också spela en roll i CD men dess roll är ännu inte klar.

Interaktioner

Natalizumab verkar interagera med andra immunmodulerande läkemedel för att öka risken för progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), en ofta dödlig opportunistisk infektion orsakad av JC-viruset . År 2005 utvecklade två personer som tog natalizumab i kombination med interferon beta-1a PML. Den ena dog och den andra återhämtade sig med inaktiverande följdsjukdomar . Ett tredje dödsfall som ursprungligen tillskrivs ett astrocytom rapporterades hos en patient som behandlades för Crohns sjukdom. Även om patienten behandlades med natalizumab i kombination med azatioprin , kortikosteroider och infliximab , uppträdde indikationer på PML-infektion först efter att natalizumab monoterapi återinfördes. Inga dödsfall från progressiv multifokal leukoencefalopati har kopplats till natalizumab när det inte kombinerades med andra immunmodulerande läkemedel och andra frekvenser av opportunistiska infektioner inte ökas hos patienter som tar natalizumab möjligen på grund av läkemedlets verkningsmekanism. Förutom en tidigare PML -historia finns det ingen känd metod för att identifiera patienter som riskerar att utveckla PML. Natalizumabs etikett indikerar att det är kontraindicerat för immunsupprimerade personer eller personer med PML -historia. På grund av den osäkra risken för PML är natalizumab endast tillgängligt via ett begränsat distributionsprogram. Senast den 21 januari 2010 rapporterade United States Food and Drug Administration totalt 31 bekräftade fall av PML i samband med natalizumab.

Även om det lilla antalet fall utesluter en slutsats om natalizumabs förmåga ensam att framkalla PML, står det i black box-varningen att läkemedlet endast har kopplats till PML när det kombineras med andra immunmodulerande läkemedel och natalizumab är kontraindicerat för användning med andra immunmodulatorer. Kortikosteroider kan producera immunsuppression, och Tysabri -förskrivningsinformationen rekommenderar att personer som tar kortikosteroider för behandling av Crohns sjukdom får sina doser reducerade innan behandling med natalizumab påbörjas. Risken att utveckla PML uppskattades senare till 1 av 1000 (0,1%) under 18 månader, även om de långsiktiga riskerna med PML är okända.

Historia

Biogen Idec tillkännagav inledandet av den första kliniska prövningen av natalizumab som en potentiell cancerbehandling från och med den 5 september 2008.

Rättslig status

Natalizumab godkändes ursprungligen för behandling av multipel skleros 2004, genom FDA: s accelererade Fast Track-program , på grund av läkemedlets effekt i ettåriga kliniska prövningar . I februari 2005, fyra månader efter godkännandet, drog natalizumab frivilligt tillbaka av tillverkaren efter två fall av progressiv multifokal leukoencefalopati. Grupper som representerar personer med MS lobbade för att få läkemedlet tillbaka till den amerikanska marknaden och i juni 2006, efter rekommendation från en rådgivande kommitté och en genomgång av två års säkerhets- och effektdata, godkände FDA natalizumab igen för patienter med alla återfall former av MS (återfall-remitterande, sekundär-progressiv och progressiv-recidiv) som en första eller andra linjens terapi. Patienter som tar natalizumab måste gå in i ett register för övervakning. Natalizumab är det enda läkemedlet efter att alosetron drogs tillbaka av säkerhetsskäl som återvände till den amerikanska marknaden.

I april 2006 rekommenderade kommittén för medicinska läkemedel för natalizumab att godkänna natalizumab för behandling av MS som återfaller och natalizumab godkändes för medicinskt bruk i Europeiska unionen i juni 2006.

Health Canada lade till natalizumab i schema F i livsmedels- och läkemedelsföreskrifterna den 3 april 2008, som ett receptbelagt läkemedel som kräver tillsyn från en läkare .

År 2007 avslog EMA ansökan om att marknadsföra natalizumab för Crohns sjukdom på grund av oro över risk/nytta -förhållandet. I januari 2008 godkände FDA det för induktion av eftergift och underhåll av eftergift för måttlig till svår Crohns sjukdom.

Referenser

Vidare läsning

externa länkar

  • "Natalizumab" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.