Doxorubicin - Doxorubicin
 | |
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Uttal | / ˌ d ɒ k s ə r U b ɪ s ɪ n / |
| Handelsnamn | Adriamycin, Caelyx, Myocet, andra |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a682221 |
| Licensdata | |
| graviditet kategori |
|
| Vägar administrering |
intravenös , intravesikal |
| ATC -kod | |
| Rättslig status | |
| Rättslig status | |
| Farmakokinetiska data | |
| Biotillgänglighet | 5% (via munnen) |
| Proteinbindning | 75% |
| Ämnesomsättning | Lever |
| Eliminering halveringstid | Trifasisk; 12 minuter, 3,3 timmar, 30 timmar. Genomsnitt: 1-3 timmar |
| Exkretion | Urin (5–12%), avföring (40–50%) |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.041.344 
|
| Kemiska och fysiska data | |
| Formel | C 27 H 29 N O 11 |
| Molmassa | 543,525 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| |
| |
  (vad är detta?) (verifiera)
| |
Doxorubicin , som bland annat säljs under varumärket Adriamycin , är en kemoterapimedicin som används för att behandla cancer . Detta inkluderar bröstcancer , blåscancer , Kaposis sarkom , lymfom och akut lymfatisk leukemi . Det används ofta tillsammans med andra kemoterapimedel . Doxorubicin ges genom injektion i en ven .
Vanliga biverkningar inkluderar håravfall , benmärgsundertryckning , kräkningar , utslag och inflammation i munnen . Andra allvarliga biverkningar kan inkludera allergiska reaktioner som anafylaksi , hjärtskador , vävnadsskador på injektionsstället, strålningshämtning och behandlingsrelaterad leukemi . Människor upplever ofta röd missfärgning av urinen i några dagar. Doxorubicin finns i antracyklin- och antitumörantibiotikafamiljen . Det fungerar delvis genom att störa DNA: s funktion .
Doxorubicin godkändes för medicinsk användning i USA 1974. Det finns på Världshälsoorganisationens lista över viktiga läkemedel . Versioner som är pegylerade och i liposomer är också tillgängliga; de är dock dyrare. Doxorubicin tillverkades ursprungligen från bakterien Streptomyces peucetius .
Medicinsk användning
Doxorubicin används vanligtvis för att behandla vissa leukemier och Hodgkins lymfom , liksom cancer i blåsan , bröstet , magen , lungan , äggstockarna , sköldkörteln , mjukvävnadssarkom , multipelt myelom och andra. Vanligen används doxorubicin-innehållande regimer är AC (adriamycin, cyklofosfamid ), TAC ( taxoter , AC), ABVD (adriamycin, bleomycin , vinblastin , dakarbazin ), BEACOPP , CHOP (cyklofosfamid, hydroxydaunorubicin, vinkristin , prednison ) och FAC ( 5-fluorouracil , adriamycin, cyklofosfamid).
Doxil (se nedan) används främst för behandling av äggstockscancer där sjukdomen har utvecklats eller återkommit efter platinabaserad kemoterapi , eller för behandling av AIDS -relaterad Kaposis sarkom .
Bieffekter
Kardiotoxicitet
Den farligaste bieffekten av doxorubicin är vidgad kardiomyopati , vilket leder till hjärtsvikt . Kardiomyopati är beroende av dess kumulativa dos, med en incidens på cirka 4% när dosen doxorubicin är 500–550 mg/m 2 , 18% när dosen är 551–600 mg/m 2 och 36% när dosen överstiger 600 mg/m 2 . Det finns flera sätt på vilka doxorubicin antas orsaka kardiomyopati, inklusive oxidativ stress , nedreglering av gener för kontraktila proteiner och p53 -förmedlad apoptos .
Doxorubicininducerad kardiomyopati resulterar vanligtvis i vidgad kardiomyopati, med alla fyra hjärtkamrarna förstorade. Detta resulterar i både systolisk och diastolisk dysfunktion. Så småningom kan hjärtsvikt resultera, vilket medför en dödlighet på 50%. Det finns ingen effektiv behandling mot etablerad kardiomyopati orsakad av läkemedlet från och med 2010. Läkemedlet dexrazoxan kan användas för att minska risken för doxorubicins kardiotoxicitet i vissa fall.
Övrig
En annan vanlig och potentiellt dödlig komplikation av doxorubicin är tyflit , en akut livshotande inflammation i tarmen. Dessutom kan vissa människor utveckla PPE , som kännetecknas av hudutslag på handflatorna eller fotsålen, svullnad, smärta och erytem . På grund av dessa biverkningar och dess röda färg har doxorubicin fått smeknamnet "röd djävul" eller "röd död".
Kemoterapi kan orsaka återaktivering av hepatit B , och doxorubicininnehållande regimer är inget undantag.
Doxorubicin och flera kemoterapeutiska läkemedel (inklusive cyklofosfamid) kan orsaka förlust av hudpigmentering .
Liposomala formuleringar
Det finns en pegylerad (polyetylenglykol beläggas) liposom -encapsulated form av doxorubicin, utvecklats för att behandla Kaposis sarkom Den polyetylenglykol beläggning resulterar i koncentration av doxorubicin i huden förmånliga. Detta resulterar dock också i en bieffekt som kallas palmar plantar erytrodysestesi (PPE), mer allmänt känd som handfotsyndrom.
Efter administrering av denna form av doxorubicin kan små mängder av läkemedlet läcka från kapillärer i handflatorna och fotsulorna. Resultatet av detta läckage är rodnad, ömhet och skalning av huden som kan vara obekväma och till och med smärtsamma. I kliniska tester vid dosering på 50 mg/m 2 var fjärde vecka utvecklade hälften av personerna hand-fot-syndrom. Hastigheten för denna bieffekt begränsar dosen av denna formulering som kan ges jämfört med vanligt doxorubicin i samma behandlingsregim, vilket begränsar potentiell substitution. Substitution skulle vara önskvärd eftersom liposominkapslat doxorubicin är mindre kardiotoxiskt än okapslat doxorubicin. Denna liposominkapslade form är också godkänd av FDA för behandling av äggstockscancer och multipelt myelom.
Ett icke-pegylerat liposomalt doxorubicin, kallat Myocet, är godkänt i EU och i Kanada för behandling av metastatisk bröstcancer i kombination med cyklofosfamid , men det har inte godkänts av FDA för användning i USA. Till skillnad från Doxil har Myocet -liposomen inte en polyetylenglykolbeläggning och resulterar därför inte i samma mängd PPE. Minimeringen av denna biverkning kan möjliggöra en-mot-en (1: 1) substitution med doxorubicin i samma behandlingsregim, vilket förbättrar säkerheten utan att förlora effekt. Precis som Doxil begränsar liposomal inkapsling av doxorubicinet kardiotoxiciteten. I teorin, genom att begränsa doxorubicins kardiotoxicitet genom liposomal inkapsling, kan det användas säkert i samtidig kombination med andra kardiotoxiska kemoterapiläkemedel, såsom trastuzumab . Det finns en FDA black box -varning om att trastuzumab inte kan användas i samtidig kombination med doxorubicin, endast i sekventiell kombination. Även om samtidig kombination av trastuzumab och doxorubicin i kliniska studier fann överlägsen tumörrespons, resulterade kombinationen i oacceptabel kardiotoxicitet, inklusive risk för hjärtsvikt som manifesteras som kongestivt hjärtsvikt (CHF). Publicerade fas II -studieresultat har visat att Myocet, trastuzumab och paklitaxel säkert kan användas samtidigt utan hjärtrisk, mätt genom minskning av LVEF -funktionen, samtidigt som överlägsen tumörrespons uppnås . Detta resultat är grunden för den pågående fas III -studien för FDA -godkännande.
Biosyntes
Doxorubicin (DXR) är en 14- hydroxylerad version av daunorubicin , den omedelbara föregångaren till DXR i dess biosyntetiska väg.
Daunorubicin är mer rikligt hittas som en naturlig produkt , därför att den är framställd genom ett antal olika vildtyp stammar av Streptomyces . Däremot bara en känd icke- vildtyp arter , Streptomyces peucetius subspecies cesius ATCC 27952, initialt befanns vara i stånd att producera den mer allmänt använda doxorubicin. Denna stam skapades av Arcamone et al. 1969 genom att mutera en stam som producerar daunorubicin, men inte DXR, åtminstone i detekterbara mängder. Därefter visade Hutchinsons grupp att under speciella miljöförhållanden eller genom införandet av genetiska modifieringar kan andra stammar av Streptomyces producera doxorubicin. Hans grupp klonade också många av de gener som krävs för DXR -produktion, även om inte alla har karaktäriserats fullt ut. 1996 upptäckte, isolerade och karakteriserade Strohls grupp dox A, genen som kodar för enzymet som omvandlar daunorubicin till DXR.
År 1999 producerade de rekombinanta dox A, en cytokrom P450-oxidas , och fann att det katalyserar flera steg i DXR biosyntesen , inklusive steg som leder till daunorubicin. Detta var signifikant eftersom det blev klart att alla daunorubicinproducerande stammar har de nödvändiga generna för att producera DXR, den mycket mer terapeutiskt viktiga av de två. Hutchinsons grupp utvecklade metoder för att förbättra utbytet av DXR, från fermenteringsprocessen som användes i sin kommersiella produktion, inte bara genom att introducera dox A -kodande plasmider , utan också genom att introducera mutationer för att inaktivera enzymer som shuntar DXR -prekursorer till mindre användbara produkter, till exempel baumycinliknande glykosider . Vissa trippelmutanter, som också överuttryckte dox A, kunde fördubbla utbytet av DXR. Detta är mer än akademiskt intresse, för då kostade DXR cirka 1,37 miljoner dollar per kg och den nuvarande produktionen 1999 var 225 kg per år.
Mer effektiva produktionstekniker har sänkt priset till 1,1 miljoner dollar per kg för den icke -liposomala formuleringen. Även om DXR kan produceras halvsyntetiskt från daunorubicin, involverar processen elektrofil bromering och flera steg, och utbytet är dåligt. Eftersom daunorubicin produceras genom jäsning skulle det vara idealiskt om bakterierna kunde slutföra DXR -syntesen mer effektivt.
Handlingsmekanism
Doxorubicin interagerar med DNA genom interkalering och hämning av makromolekylär biosyntes . Detta hämmar utvecklingen av topoisomeras II , ett enzym som slappnar av supercoils i DNA för transkription . Doxorubicin stabiliserar topoisomeras II -komplexet efter att det har brutit DNA -kedjan för replikation, vilket förhindrar att DNA -helixen frigörs och därmed stoppar replikationsprocessen . Det kan också öka produktionen av fria radikaler av kinon, vilket bidrar till dess cytotoxicitet.
Den plana aromatiska kromofordelen av molekylen interkalerar mellan två baspar av DNA, medan det sexledade daunosaminsockret sitter i det mindre spåret och interagerar med flankerande baspar omedelbart intill interkalationsstället, vilket framgår av flera kristallstrukturer.
Genom inskjutning kan doxorubicin också framkalla histon vräkning från transkription aktiva kromatin . Som ett resultat avregleras DNA-skadesvar , epigenom och transkriptom i doxorubicin-exponerade celler.
Historia
På 1950-talet inledde ett italienskt forskningsföretag, Farmitalia Research Laboratories, ett organiserat försök att hitta cancerföreningar från jordbaserade mikrober. Ett jordprov isolerades från området kring Castel del Monte , ett slott från 1200-talet. En ny stam av Streptomyces peucetius , som producerade ett rött pigment, isolerades och ett antibiotikum från denna bakterie var effektivt mot tumörer hos möss. Eftersom en grupp franska forskare upptäckte samma förening vid ungefär samma tid, gav de två lagen namnet föreningen daunorubicin och kombinerade namnet Dauni , en förromersk stam som ockuperade området i Italien där föreningen isolerades, med det franska ordet för rubin , rubis , som beskriver färgen. Kliniska prövningar började på 1960 -talet och läkemedlet var framgångsrikt vid behandling av akut leukemi och lymfom. Men år 1967 erkände man att daunorubicin kan leda till dödlig hjärttoxicitet.
Forskare vid Farmitalia upptäckte snart att förändringar i biologisk aktivitet kan göras genom mindre förändringar i föreningens struktur. En stam av Streptomyces muterades med användning av N -nitroso- N -metyl uretan, och denna nya stam producerade en annan, rödfärgad antibiotikum. De namngav denna nya förening Adriamycin, efter Adriatiska havet , och namnet ändrades senare till doxorubicin för att överensstämma med den etablerade namnkonventionen. Doxorubicin visade bättre aktivitet än daunorubicin mot mus tumörer, och särskilt solida tumörer. Det visade också ett högre terapeutiskt index , men kardiotoxiciteten kvarstod.
Doxorubicin och daunorubicin tillsammans kan ses som prototypföreningar för antracyklinerna . Efterföljande forskning har lett till många andra antracyklinantibiotika, eller analoger, och det finns nu över 2000 kända analoger av doxorubicin. År 1991 hade 553 av dem utvärderats i screeningprogrammet vid National Cancer Institute (NCI). 2016 beviljades GPX-150 särläkemedelsbeteckning av amerikanska FDA.
Samhälle och kultur
Namn
Det är också känt som hydroxydaunorubicin och hydroxydaunomycin.
Det säljs under ett antal olika varumärken, inklusive Adriamycin PFS, Adriamycin RDF eller Rubex.
Formuleringar
Doxorubicin är ljuskänsligt och behållare täcks ofta av en aluminiumpåse och/eller brunt vaxpapper för att förhindra att ljus påverkar det. Doxorubicin finns även i liposom -encapsulated former som Doxil ( pegylerat form), Myocet (icke-pegylerat form), och Caelyx, som också ges genom intravenös injektion.
Brist
Mellan 2011 och mars 2014 var Doxil begränsat. 2011 blev Doxil endast tillgängligt i mycket begränsad utbud på grund av produktionsproblem med tredjepartstillverkaren. Johnson & Johnson (JNJ) hade genom sitt dotterbolag Janssen Products, LP fått sin Doxil -leverans från kontraktstillverkaren Ben Venue Laboratories (belägen i Bedford, Ohio), en enhet av Boehringer Ingelheim GmbH i Tyskland. Problemen började när Ben Venue tillfälligt stängde av sin tillverkningsanläggning på grund av kvalitetskontrollproblem.
I februari 2012, för att åtgärda Doxil -bristen, tillät US Food and Drug Administration (FDA) tillfällig import av Lipodox, som innehåller samma aktiva ingrediens som Doxil och tillverkas av Sun Pharma Global FZE (Sun), ett dotterbolag till Indiens Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Byrån sade att den avsåg att fortsätta tillåta import av Lipodox tills Sun hade tillverkat tillräckligt med generiska Doxil för att möta efterfrågan.
FDA godkände den första generiska versionen av Doxil, tillverkad av Sun, i februari 2013. Den kommer att finnas tillgänglig i 20 milligram och 50 milligram injektionsflaskor.
Forskning
Kombinationsterapiförsök med sirolimus (rapamycin) och doxorubicin har visat lovande vid behandling av Akt -positiva lymfom hos möss.
År 2006 skapade djurforskning som kopplade en murin monoklonal antikropp med doxorubicin ett immunokonjugat som kunde eliminera HIV-1- infektion hos möss. Behandling med antiretroviral terapi (ART) lämnar fickor av HIV inom värden. Immunokonjugatet kan eventuellt tillhandahålla en adjuvant behandling till ART för att utrota antigenuttryckande T-celler .
Antimalarial aktivitet
Det finns vissa bevis för antimalarial aktivitet för doxorubicin och liknande föreningar. År 2009 befanns en förening liknande struktur som doxorubicin hämma plasmepsin II, ett enzym unikt för malariaparasiten Plasmodium falciparum . Läkemedelsföretaget GlaxoSmithKline (GSK) identifierade senare doxorubicin i en uppsättning föreningar som hämmar parasittillväxt
Fluorescens
Doxorubicin är också känt för att vara fluorescerande. Detta har ofta använts för att karakterisera doxorubicinkoncentrationer och har öppnat möjligheten att använda molekylen som ett teranostiskt medel. Det finns emellertid betydande begränsningar, eftersom doxorubicins fluorescensspektrum är känt för att bero på en mängd olika faktorer, inklusive miljöns pH, lösningsmedels dielektrisk konstant och andra. Doxorubicinfluorescens släcks genom bindning till DNA och skyddas genom micellinkapsling. Det är också känt att släcka sig själv vid höga koncentrationer. Däremot förstärker histonbindningen fluorescens.
Se även
Referenser
externa länkar
-
Media relaterade till Doxorubicin på Wikimedia Commons - "Doxorubicin" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.
