Multipelt myelom - Multiple myeloma

Inte att förväxla med melanom .
Multipelt myelom
Andra namn Plasmacellmyelom, myelomatos, Kahlers sjukdom, myelom
Plasmacytoma ultramini1.jpg
Mikrograf av ett plasmacytom , H & E -fläck
Specialitet Hematologi och onkologi
Symtom Benvärk , trötthet
Komplikationer Amyloidos , njurproblem , benfrakturer , hyperviskositetssyndrom , infektioner, anemi
Varaktighet Långsiktigt
Orsaker Okänd
Riskfaktorer Fetma
Diagnostisk metod Blod- eller urintest, benmärgsbiopsi , medicinsk bildbehandling
Behandling Steroider , kemoterapi , talidomid , stamcellstransplantation , bisfosfonater , strålbehandling
Prognos Femårig överlevnad 54% / förväntad livslängd 6 år (USA)
Frekvens 488 200 (påverkas under 2015)
Dödsfall 101100 (2015)

Multipelt myelom ( MM ), även känt som plasmacellmyelom och helt enkelt myelom , är en cancer i plasmaceller , en typ av vita blodkroppar som normalt producerar antikroppar . Ofta märks inga symtom initialt. När det fortskrider kan benvärk , anemi , njurdysfunktion och infektioner uppstå. Komplikationer kan innefatta amyloidos .

Orsaken till multipelt myelom är okänd. Riskfaktorer inkluderar fetma , strålningsexponering , familjehistoria och vissa kemikalier. Multipelt myelom kan utvecklas från monoklonal gammopati av obestämd betydelse som utvecklas till smältande myelom . De onormala plasmacellerna producerar onormala antikroppar , vilket kan orsaka njurproblem och alltför tjockt blod . De plasmaceller kan också bilda en massa i benmärgen eller mjuk vävnad. När en tumör är närvarande kallas det ett plasmacytom ; mer än en kallas multipelt myelom. Multipelt myelom diagnostiseras baserat på blod- eller urintester som upptäcker onormala antikroppar, benmärgsbiopsi som hittar cancerplasmaceller och medicinsk avbildning som hittar benskador. Ett annat vanligt fynd är höga kalciumnivåer i blodet .

Multipelt myelom anses vara behandlingsbart, men i allmänhet obotligt. Remissioner kan åstadkommas med steroider , kemoterapi , riktad terapi och stamcellstransplantation . Bisfosfonater och strålbehandling används ibland för att minska smärta från skada på benet.

Globalt påverkade multipelt myelom 488 000 människor och resulterade i 101 100 dödsfall 2015. I USA utvecklas det hos 6,5 per 100 000 människor per år och 0,7% av människor drabbas någon gång i livet. Det förekommer vanligtvis runt 60 års ålder och är vanligare hos män än kvinnor. Det är ovanligt före 40 års ålder. Utan behandling var medianöverlevnaden i prekemoterapietiden cirka 7 månader. Efter introduktionen av kemoterapi förbättrades prognosen signifikant med en medianöverlevnad på 24 till 30 månader och en 10-årig överlevnad på 3%. Ännu ytterligare förbättringar i prognosen har inträffat på grund av införandet av nyare biologiska terapier och bättre räddningsalternativ, med medianöverlevande som nu överstiger 60 till 90 månader. Med nuvarande behandlingar är överlevnaden vanligtvis 4-5 år. Den femåriga överlevnadsgraden är cirka 54%. Ordet myelom är från det grekiska myelo- som betyder "märg" och -oma som betyder "tumör".

tecken och symtom

Eftersom många organ kan påverkas av myelom varierar symtomen och tecknen mycket. Trötthet och benvärk är de vanligaste symptomen vid presentationen. CRAB -kriterierna omfattar de vanligaste tecknen på multipelt myelom:

  • C alcium: serumkalcium> 0,25 mmol/l (> 1 mg/dl) högre än den övre gränsen för normal eller> 2,75 mmol/l (> 11 mg/dl)
  • R enalinsufficiens: kreatininclearance <40 ml per minut eller serumkreatinin> 1,77 mol/l (> 2 mg/dl)
  • En nemia: hemoglobinvärde> 2g/dl under den lägsta normala gränsen, eller hemoglobinvärde <10g/dl
  • B -lesioner: osteolytiska skador på skelettradiografi, CT eller PET/CT

Benvärk

Illustration som visar den vanligaste platsen för benskador i ryggkotor

Benvärk påverkar nästan 70% av personer med multipelt myelom och är ett av de vanligaste symtomen. Myelom benvärk involverar vanligtvis ryggraden och revbenen och förvärras med aktivitet. Ihållande, lokal smärta kan indikera en patologisk benfraktur . Inblandning av kotorna kan leda till ryggmärgskomprimering eller kyfos . Myelombensjukdom beror på överuttryck av receptoraktivator för kärnfaktor κ B -ligand ( RANKL ) av benmärgstroma . RANKL aktiverar osteoklaster , som resorberar ben. De resulterande benskadorna är lytiska (orsakar nedbrytning) i naturen och syns bäst på vanliga röntgenbilder, som kan visa "utstansade" resorptiva lesioner (inklusive "regndropp" -utseendet på skallen vid radiografi). Nedbrytningen av ben leder också till att kalciumjoner släpps ut i blodet, vilket leder till hyperkalcemi och dess associerade symptom.

Anemi

Den anemi som finns i myelom är vanligtvis normocytisk och normokrom . Det beror på att normal benmärg ersätts genom infiltrerande tumörceller och hämning av normal produktion av röda blodkroppar ( hematopoies ) av cytokiner .

Nedsatt njurfunktion

Nedsatt njurfunktion kan utvecklas, antingen akut eller kroniskt och med någon svårighetsgrad.

Konstnärens skildring av myelomceller som producerar monoklonala proteiner av olika slag.

Den vanligaste orsaken till njursvikt vid multipelt myelom beror på proteiner som utsöndras av de maligna cellerna. Myelomceller producerar monoklonala proteiner av olika slag, oftast immunglobuliner (antikroppar) och fria lätta kedjor , vilket resulterar i onormalt höga nivåer av dessa proteiner i blodet. Beroende på storleken på dessa proteiner kan de utsöndras genom njurarna. Njurarna kan skadas av effekterna av proteiner eller lätta kedjor. Ökad benresorption leder till hyperkalcemi och orsakar nefrokalcinos , vilket bidrar till njursvikt. Amyloidos är en avlägsen tredjedel i orsakssambandet. Personer med amyloidos har höga nivåer av amyloidprotein som kan utsöndras genom njurarna och orsaka skador på njurarna och andra organ.

Lätta kedjor ger otaliga effekter som kan manifesteras som Fanconis syndrom ( typ II njurtubulär acidos ).

Infektion

De vanligaste infektionerna är pneumoni och pyelonefrit . Vanliga lunginflammation patogener inkluderar S. pneumoniae , S. aureus och K. pneumoniae , medan vanliga patogener som orsakar pyelonefrit inkluderar E. coli och andra gramnegativa organismer. Den största riskperioden för infektion är under de första månaderna efter starten av kemoterapi. Den ökade infektionsrisken beror på immunbrist. Även om den totala immunglobulinnivån vanligtvis är förhöjd vid multipelt myelom, är majoriteten av antikropparna ineffektiva monoklonala antikroppar från den klonala plasmacellen. En utvald grupp personer med dokumenterad hypogammaglobulinemi kan dra nytta av ersättning av immunglobulinbehandling för att minska risken för infektion.

Neurologiska symptom

Vissa symptom (t.ex. svaghet , förvirring och trötthet ) kan bero på anemi eller hyperkalcemi. Huvudvärk , synförändringar och retinopati kan bero på hyperviskositet i blodet beroende på paraproteinets egenskaper . Slutligen kan radikulär smärta , förlust av tarm- eller urinblåskontroll (på grund av inblandning av ryggmärgen som leder till sladdkomprimering ) eller karpaltunnelsyndrom och andra neuropatier (på grund av infiltration av perifera nerver av amyloid ) förekomma. Det kan ge upphov till paraplegi i sena presenterade fall.

När sjukdomen är välkontrollerad kan neurologiska symtom bero på nuvarande behandlingar, varav några kan orsaka perifer neuropati, som manifesterar sig som domningar eller smärta i händer, fötter och underben.

Mun

De första symptomen kan innebära smärta, domningar, svullnad, käftens expansion, tandrörlighet och strålning. Multipelt myelom i munnen kan efterlikna vanliga tandproblem som periapikal abscess eller periodontal abscess , gingivit , parodontit eller annan tandköttsförstoring eller massa.

Orsak

Orsaken till multipelt myelom är generellt okänd.

Riskfaktorer

Studier har rapporterat en familjär predisposition för myelom. Hyperfosforylering av ett antal proteiner - paratargproteinerna - en tendens som ärvs på ett autosomalt dominant sätt, framstår som en vanlig mekanism i dessa familjer. Denna tendens är vanligare hos afroamerikaner med myelom och kan bidra till högre myelom i denna grupp.

Epstein-Barr-virus

Sällan är Epstein-Barr-virus (EBV) associerat med multipelt myelom, särskilt hos personer som har en immunbrist på grund av t.ex. HIV/AIDS , organtransplantation eller ett kroniskt inflammatoriskt tillstånd såsom reumatoid artrit . EBV-positivt multipelt myelom klassificeras av Världshälsoorganisationen (2016) som en form av Epstein-Barr-virusassocierade lymfoproliferativa sjukdomar och kallas Epstein-Barr-virusassocierat plasmacellmyelom . EBV-positiv sjukdom är vanligare i plasmacytom snarare än multipel myelomform av plasmacellcancer. Vävnader som är involverade i EBV+ -sjukdom visar vanligtvis foci av EBV+ -celler med utseende av snabbt förökande omogna eller dåligt differentierade plasmaceller. Cellerna uttrycker produkter av EBV -gener som EBER1 och EBER2. Medan EBV bidrar till utvecklingen och/eller utvecklingen av de flesta Epstein-Barr-virusassocierade lymfoproliferatvesjukdomar, är dess roll vid multipelt myelom inte känd. Människor som är EBV-positiva med lokaliserade plasmacytom är dock mer benägna att utvecklas till multipelt myelom jämfört med personer med EBV-negativa plasmacytom. Detta tyder på att EBV kan ha en roll i utvecklingen av plasmacytom till systemiskt multipelt myelom.

Patofysiologi

B -lymfocyter börjar i benmärgen och rör sig till lymfkörtlarna. När de utvecklas mognar de och visar olika proteiner på sina cellytor. När de aktiveras för att utsöndra antikroppar kallas de plasmaceller.

Multipelt myelom utvecklas i B -lymfocyter efter att de har lämnat den del av lymfkörteln som kallas germinalcentrum . Den normala cellinje som är närmast associerad med MM -celler anses i allmänhet antingen vara en aktiverad minnes -B -cell eller föregångaren till plasmaceller, plasmablasten .

Immunsystemet håller spridningen av B -celler och utsöndringen av antikroppar under tät kontroll. När kromosomer och gener skadas, ofta genom omorganisation, förloras denna kontroll. Ofta flyttar (eller translokerar) en promotorgen till en kromosom, där den stimulerar en antikroppsgen till överproduktion.

En kromosomal translokation mellan immunoglobulins tungkedjegen (på kromosom 14 , locus q32) och en onkogen (ofta 11q13, 4p16.3, 6p21, 16q23 och 20q11) observeras ofta hos personer med multipelt myelom. Denna mutation resulterar i dysreglering av onkogenen som anses vara en viktig initieringshändelse vid patogenesen av myelom. Resultatet är en spridning av en plasmacellklon och genomisk instabilitet som leder till ytterligare mutationer och translokationer. Kromosom 14 abnormitet observeras i cirka 50% av alla fall av myelom. Radering av (delar av) kromosom 13 observeras också i cirka 50% av fallen.

Plasmacellernas produktion av cytokiner (särskilt IL-6 ) orsakar mycket av deras lokaliserade skador, såsom osteoporos , och skapar en mikromiljö där de maligna cellerna trivs. Angiogenes (generering av nya blodkärl) ökar.

De producerade antikropparna deponeras i olika organ, vilket leder till njursvikt, polyneuropati och olika andra myelomassocierade symptom.

Epigenetiskt

I en studie som undersökte DNA -metyleringsprofilen för multipla myelomceller och normala plasmaceller observerades en gradvis demetylering från stamceller till plasmaceller. Det observerade metyleringsmönstret för CpG inom introniska regioner med förstärkarrelaterade kromatinmärken vid multipelt myelom liknar odifferentierad prekursor och stamceller. Dessa resultat kan representera en de novo epigenetisk omprogrammering vid multipelt myelom, vilket leder till förvärv av ett metyleringsmönster relaterat till stamhet. Andra studier har identifierat ett multipelt myelomspecifikt genavstängningsmönster associerat med polycomb -repressiva komplex 2 (PRC2) .Ökat uttryck av PRC2 -subenheten, EZH2 har beskrivits vara ett vanligt inslag i multipelt myelom, vilket resulterar i en ackumulering och omfördelning av histon H3 lysin 27 trimetylering som utvecklas med sjukdomens svårighetsgrad.

Genetik

Kromosomavvikelser som vanligtvis förekommer i denna sjukdom, som trisomi av flera udda kromosomer, t (11; 14) och del (13q), är inte förknippade med en sämre prognos. Omkring 25% av patienterna med nydiagnostiserad sjukdom har emellertid abnormiteter i samband med en sämre prognos, som t (4; 14), t (14; 16) och del (17p). Andra mindre vanliga abnormiteter i samband med en sämre prognos inkluderar t (14; 20) och ≥4 kopior av 1q.

Tillhörande genetiska mutationer inkluderar ATM , BRAF , CCND1 , DIS3 , FAM46C , KRAS , NRAS och TP53 .

Utveckling

De genetiska och epigenetiska förändringarna sker successivt. Den inledande förändringen, som ofta involverar en kromosom 14 -translokation, etablerar en klon av benmärgsplasmaceller som orsakar den asymptomatiska störningen MGUS , som är en premalign sjukdom som kännetecknas av ökat antal plasmaceller i benmärgen eller cirkulationen av ett myelomproteinimmunoglobulin . Ytterligare genetiska eller epigeniska förändringar ger en ny klon av benmärgsplasmaceller, vanligtvis härstammande från den ursprungliga klonen, som orsakar den allvarligare men fortfarande asymptomatiska premaligna störningen som ulmar multipelt myelom. Detta myelom kännetecknas av en ökning av antalet benmärgsplasmaceller eller nivåer av det cirkulerande myelomproteinet över det som ses i MGUS.

Efterföljande genetiska och epigenetiska förändringar leder till en ny, mer aggressiv klon av plasmaceller, vilket orsakar ytterligare stigningar i nivån av det cirkulerande myelomproteinet, ytterligare stigningar i antalet benmärgsplasmaceller eller utveckling av en eller flera av en specifik uppsättning "CRAB" -symtom, som ligger till grund för diagnos av malignt multipelt myelom och behandling av sjukdomen.

I en liten procentandel av multipelt myelom fall, ytterligare genetiska och epigenetiska förändringar leda till utveckling av en plasmacellklon som rör sig från benmärgen in i cirkulationssystemet , invaderar avlägsna vävnader, och därigenom orsakar den mest maligna av allt plasmacell dyskrasi , plasmacellleukemi . Således leder en grundläggande genetisk instabilitet i plasmaceller eller deras föregångare till progressionen:

Monoklonal gammopati av obestämd betydelse → ulmande multipelt myelom → multipelt myelom → plasmacellleukemi

Att vara asymptomatisk, monoklonal gammapati av obestämd betydelse och ulmande multipelt myelom diagnostiseras vanligtvis av misstag genom att detektera ett myelomprotein på serumproteinelektroforetester som gjorts för andra ändamål. MGUS är ett relativt stabilt tillstånd som drabbar 3% av personerna i 50 -årsåldern och 5% av de 70 -åriga; det utvecklas till multipelt myelom med en hastighet av 0,5-1% fall per år; ulmande multipelt myelom gör det med en hastighet av 10% per år under de första 5 åren, men faller sedan kraftigt till 3% per år under de kommande 5 åren och därefter till 1% per år.

Sammantaget går cirka 2–4% av multipla myelomfall till slut till plasmacellleukemi.

Diagnos

Blodprov

Serumproteinelektroferogram som visar ett paraprotein (topp i gammazonen) hos en person med multipelt myelom

Globulinnivån kan vara normal vid etablerad sjukdom. En läkare kan begära proteinelektrofores av blod och urin, vilket kan visa närvaron av ett paraprotein (monoklonalt protein eller M -protein ) band, med eller utan minskning av de andra (normala) immunglobulinerna (känd som immunpares). En typ av paraprotein är Bence Jones -proteinet , som är ett urinparaprotein som består av fria lätta kedjor. Kvantitativa mätningar av paraproteinet är nödvändiga för att fastställa en diagnos och för att övervaka sjukdomen. Paraproteinet är ett onormalt immunglobulin som produceras av tumörklonen.

I teorin kan multipelt myelom producera alla klasser av immunglobulin, men IgG -paraproteiner är vanligast följt av IgA och IgM . IgD och IgE myelom är mycket sällsynta. Dessutom kan lätta och eller tunga kedjor (byggstenarna för antikroppar) utsöndras isolerat: κ- eller λ-lätta kedjor eller någon av de fem typerna av tunga kedjor (α-, γ-, δ-, ε- eller μ-tunga kedjor). Personer utan bevis på ett monoklonalt protein kan ha "icke -sekretoriskt" myelom (producerar inte immunglobuliner); detta representerar cirka 3% av alla personer med multipelt myelom.

Ytterligare fynd kan inkludera en förhöjd kalciumnivå (när osteoklaster bryter ner ben och släpper ut det i blodomloppet), ökad serumkreatininnivå på grund av nedsatt njurfunktion , vilket främst beror på avstötningar av paraproteinavsättning i njuren, även om gjutet kan innehåller också fullständiga immunglobuliner, Tamm-Horsfall-protein och albumin .

Andra användbara laboratorietester inkluderar kvantitativ mätning av IgA, IgG och IgM för att leta efter immunpares och beta-2 mikroglobulin, som ger prognostisk information. Vid perifert blodprov ses vanligen rouleauxbildning av röda blodkroppar , även om detta inte är specifikt.

Den senaste introduktionen av en kommersiell immunanalys för mätning av fria lätta kedjor erbjuder potentiellt en förbättring av övervakning av sjukdomsprogression och reaktion på behandling, särskilt när paraproteinet är svårt att mäta exakt genom elektrofores (till exempel i myelom med lätt kedja eller där paraproteinnivån är mycket låg). Initial forskning tyder också på att mätning av fria lätta kedjor också kan användas, tillsammans med andra markörer, för bedömning av risken för progression från MGUS till multipelt myelom.

Denna analys, serumfri lättkedjeanalys, har nyligen rekommenderats av International Myeloma Working Group för screening, diagnos, prognos och övervakning av plasmacellsdyskrasi.

  • Benmärgsaspirat som visar det histologiska korrelatet för multipelt myelom under mikroskopet, H & E -fläck

  • Plasmacytom, H & E -fläck

  • Mikrograf som visar myelomgjuten nefropati i en njurbiopsi : Hyalinkast är PAS -positiva (mörkrosa/röd - till höger på bilden). Myelomatösa avgjutningar är PAS -negativa (blekrosa - till vänster om bilden), PAS -fläckar .

  • Atypisk plasmacellinfiltrat med både Russell (cytoplasmatiska) och Dutcher (nukleära) kroppar (H&E, 50x)

Histopatologi

En benmärgsbiopsi utförs vanligtvis för att uppskatta andelen benmärg som upptas av plasmaceller. Denna procentsats används i de diagnostiska kriterierna för myelom. Immunhistokemi (färgning av särskilda celltyper med hjälp av antikroppar mot ytproteiner) kan detektera plasmaceller som uttrycker immunoglobulin i cytoplasman och ibland på cellytan; myelomceller är ofta CD56 , CD38 , CD138 och CD319 positiva och CD19 , CD20 och CD45 negativa. Flödescytometri används ofta för att fastställa plasmacellernas klonala natur, som i allmänhet endast uttrycker kappa- eller lambda -kedja. Cytogenetik kan också utföras i myelom för prognostiska ändamål, inklusive en myelomspecifik fluorescerande in situ- hybridisering och virtuell karyotyp .

Plasmacellerna som ses vid multipelt myelom har flera möjliga morfologier. För det första kan de se ut som en normal plasmacell, en stor cell två eller tre gånger storleken på en perifer lymfocyt. Eftersom de aktivt producerar antikroppar producerar Golgi-apparaten vanligtvis ett ljusfärgat område intill kärnan, kallad perinukleär halo. Den enda kärnan (med inuti en enda kärna med vesikulärt nukleärt kromatin) är excentrisk, förskjuten av en riklig cytoplasma. Andra vanliga morfologier som ses, men som inte är vanliga i normala plasmaceller, inkluderar:

  • Bisarra celler, som är flerkärniga
  • Mottceller, som innehåller flera klusterade cytoplasmatiska droppar eller andra inneslutningar (ibland förväxlade med auer -stavar , vanligen sett i myeloidblåsningar)
  • Flamceller, med en eldröd cytoplasma

Historiskt sett har CD138 använts för att isolera myelomceller för diagnostiska ändamål. Detta antigen försvinner dock snabbt ex vivo . Nyligen upptäcktes emellertid ytantigenet CD319 (SLAMF7) vara betydligt stabilare och möjliggör robust isolering av maligna plasmaceller från fördröjda eller till och med kryokonserverade prover.

Prognosen varierar mycket beroende på olika riskfaktorer. Mayo Clinic har utvecklat en riskstratifieringsmodell som kallas Mayo Stratification for Myeloma and Risk-adapted Therapy (mSMART), som delar upp människor i högrisk- och standardriskkategorier. Personer med radering av kromosom 13 eller hypodiploidy genom konventionell cytogenetik, t (4; 14), t (14; 16), t (14; 20) eller 17p - genom molekylära genetiska studier, eller med ett högt plasmacelleringsindex (3 % eller mer) anses ha högriskmyelom.

Medicinsk bildbehandling

Diagnostisk undersökning av en person med misstänkt multipelt myelom inkluderar vanligtvis en skelettundersökning . Detta är en serie röntgenstrålar av skallen, axiellt skelett och proximala långa ben. Myelomaktivitet uppträder ibland som "lytiska lesioner" (med lokalt försvinnande av normalt ben på grund av resorption). Och på skallen röntgen som "utstansade lesioner" (regndroppe skalle). Lesioner kan också vara sklerotiska , vilket ses som radiotätt . Sammantaget ligger myelomets radiodensitet mellan −30 och 120 Hounsfield -enheter (HU). Magnetisk resonanstomografi är känsligare än enkla röntgenstrålar vid upptäckt av lytiska lesioner och kan ersätta en skelettundersökning, särskilt när man misstänker ryggradssjukdom. Ibland utförs en CT-skanning för att mäta storleken på mjukvävnadsplasmacytom. Benskanningar har vanligtvis inget extra värde vid bearbetning av personer med myelom (ingen ny benbildning; lytiska lesioner visualiseras inte väl vid benskanning).

  • Röntgen av underarmen, med lytiska skador

  • Skallröntgen som visar flera lucenser på grund av multipelt myelom

  • Multipelt myelom i överarmen

  • Patologisk fraktur i ländryggen på grund av multipelt myelom

  • En CT av hjärnan avslöjade en lytisk lesion i det vänstra temporala benet (bildens högra sida) och petrous temporala ben som involverar mastoid -segmentet i ansiktsnerven . Röda pilar: lesion; grön pil: normal kontralateral ansiktsnerven kanal. Skadorna överensstämmer med en myelomavlagring.

  • CT -skanning av den nedre ryggraden hos en man med multipelt myelom, som visar flera osteoblastiska skador: Dessa är mer radiotäta (ljusare i den här bilden) än det omgivande cancellösa benet , i motsats till osteolytiska lesioner, som är mindre radiotäta.

  • Lårben med multipla myelomskador

  • Samma lårben före myelomskador för jämförelse

  • Humerus med multipla myelomskador

  • Samma humerus tidigare, med bara subtila skador

Diagnostiska kriterier

År 2003 enades IMG om diagnostiska kriterier för symptomatiskt myelom, asymptomatiskt myelom och MGUS, som sedan uppdaterades 2009:

  • Symptomatiskt myelom (alla tre kriterierna måste uppfyllas):
    1. Klonala plasmaceller> 10% på benmärgsbiopsi eller (oavsett mängd) i en biopsi från andra vävnader ( plasmacytom )
    2. Ett monoklonalt protein (myelomprotein) i antingen serum eller urin och det måste vara mer än 3g/dL (utom i fall av verkligt icke -sekretärt myelom)
    3. Bevis på endorganskador som känns relaterade till plasmacellstörningen (relaterad organ- eller vävnadsnedsättning, CRAB):
      • Hyper C -alkemi (korrigerat kalcium> 2,75 mmol/l,> 11 mg/dl)
      • R enalsvikt (njurinsufficiens) som kan tillskrivas myelom
      • En nemia (hemoglobin <10 g/dl)
      • B en lesioner (lytiska lesioner eller osteoporos med kompressionsfrakturer)

Obs! Återkommande infektioner ensamma hos en person som inte har några av CRAB -funktionerna är inte tillräckligt för att ställa diagnosen myelom. Personer som saknar CRAB -funktioner, men har bevis på amyloidos, bör betraktas som amyloidos och inte myelom. CRAB-liknande abnormiteter är vanliga med många sjukdomar, och dessa abnormiteter måste kännas direkt hänförliga till den relaterade plasmacellstörningen och varje försök att utesluta andra underliggande orsaker till anemi, njursvikt etc.

Under 2014 uppdaterade IMWG sina kriterier ytterligare för att inkludera biomarkörer för malignitet. Dessa biomarkörer är> 60% klonala plasmaceller, ett serum inblandat / oinvolverat fritt lätt kedjeförhållande ≥ 100 (koncentrationen av den inblandade fria lätta kedjan måste vara ≥ 100 mg / l) och mer än en fokal lesion ≥ 5 mm med MR. Tillsammans är dessa biomarkörer och CRAB-kriterierna kända som myelomdefinierande händelser (MDE). En person måste ha> 10 % klonala plasmaceller och eventuell MDE för att få diagnosen myelom. Biomarkörskriterierna tillkom så att smolande personer med multipelt myelom med hög risk att utveckla multipelt myelom kunde diagnostiseras innan organskador inträffade, så de skulle därför ha en bättre prognos.

  • Asymptomatiskt/ulmande myelom:
    1. Serum M -protein > 30 g/l (3 g/dl) eller
    2. Klonala plasmaceller> 10% på benmärgsbiopsi och
    3. Ingen myelomrelaterad organ- eller vävnadsstörning
  • Monoklonal gammopati av obestämd betydelse (MGUS):
    1. Serumparaprotein <30 g/l (3 g/dl) och
    2. Klonala plasmaceller <10% på benmärgsbiopsi och
    3. Ingen myelomrelaterad försämring av organ eller vävnad eller en relaterad B-celllymfoproliferativ störning

Relaterade tillstånd inkluderar ensam plasmacytom (en enda tumör av plasmaceller, typiskt behandlats med bestrålning ), plasmacell dyskrasi (där endast antikropparna ge symtom, t ex AL amyloidos ), och perifer neuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal plasmacellsstörning, och hudförändringar .

Iscensättning

Vid multipelt myelom hjälper iscensättning med prognostikering men styr inte behandlingsbeslut. Durie-Salmon-iscensättningssystemet användes historiskt och ersattes av International Staging System (ISS), publicerat av International Myeloma Working Group 2005. Det reviderade ISS (R-ISS) publicerades 2015 och innehåller cytogenetik och laktatdehydrogenas ( LDH).

  • Steg I: β 2 mikroglobulin (β2M) <3,5 mg/L, albumin ≥ 3,5 g/dL, normal cytogenetik, ingen förhöjd LDH
  • Steg II: Ej klassificerad under steg I eller steg III
  • Steg III: β2M ≥ 5,5 mg/L och antingen förhöjd LDH eller högriskcytogenetik [t (4,14), t (14,16) och/eller del (17p)]

Förebyggande

Risken för multipelt myelom kan minskas något genom att bibehålla en normal kroppsvikt.

Behandling

Behandling indikeras vid myelom med symtom. Om det inte finns några symtom, men ett paraprotein som är typiskt för myelom och diagnostisk benmärg finns utan skada på ändorganet, är behandlingen vanligtvis uppskjuten eller begränsad till kliniska prövningar. Behandling för multipelt myelom är inriktat på att minska den klonala plasmacellpopulationen och därmed minska symtomen på sjukdom.

Kemoterapi

Första

Initial behandling av multipelt myelom beror på personens ålder och andra närvarande sjukdomar.

Den föredragna behandlingen för personer under 65 år är högdos -kemoterapi, vanligtvis med bortezomib -baserade behandlingar och lenalidomid -deksametason, som ska följas av en stamcellstransplantation. En studie från 2016 drog slutsatsen att stamcellstransplantation är den föredragna behandlingen av multipelt myelom. Det finns två typer av stamcellstransplantationer för att behandla multipelt myelom. Vid autolog hematopoetisk stamcellstransplantation (ASCT)-patientens egna stamceller samlas in från patientens eget blod. Patienten ges högdos kemoterapi och patientens stamceller transplanteras sedan tillbaka till patienten. Processen är inte botande, men förlänger total överlevnad och fullständig eftergift. Vid allogen stamcellstransplantation transplanteras en frisk donators stamceller till den drabbade personen. Allogen stamcellstransplantation har potential att bota, men används hos en mycket liten andel människor (och i återfallssituation, inte som en del av den första behandlingen). Dessutom är en 5-10% behandlingsrelaterad dödlighet associerad med allogen stamcellstransplantation.

Personer över 65 år och personer med betydande samtidiga sjukdomar tål ofta inte stamcellstransplantation. För dessa människor har vårdstandarden varit kemoterapi med melfalan och prednison. Nya studier bland denna befolkning tyder på förbättrade resultat med nya kemoterapiregimer, t.ex. med bortezomib. Behandling med bortezomib, melfalan och prednison hade en uppskattad total överlevnad på 83% efter 30 månader, lenalidomid plus lågdos dexametason en 82% överlevnad efter 2 år och melfalan, prednison och lenalidomid hade 90% överlevnad efter 2 år. Head-to-head studier som jämför dessa regimer har inte utförts från och med 2008.

Det finns stöd för kontinuerliga terapier med flera läkemedelskombinationer av antimyelomläkemedel bortezomib , lenalidomid och talidomid som inledande behandling för transplantation som inte är kvalificerat multipelt myelom. Ytterligare kliniska studier krävs för att fastställa de potentiella skadorna av dessa läkemedel och effekten på personens livskvalitet. En granskning från 2009 noterade: "Djup venös trombos och lungemboli är de största biverkningarna av talidomid och lenalidomid. Lenalidomid orsakar mer myelosuppression och talidomid orsakar mer sedering. Kemoterapiinducerad perifer neuropati och trombocytopeni är stora biverkningar av bortezomib."

Behandling av relaterat hyperviskositetssyndrom kan krävas för att förhindra neurologiska symtom eller njursvikt.

Underhåll

De flesta människor, inklusive de som behandlas med ASCT, återfaller efter första behandlingen. Underhållsbehandling med långvarig behandling av läkemedel med låg toxicitet används ofta för att förhindra återfall. En metaanalys från 2017 visade att underhållsbehandling efter behandling med ASALT med lenalidomid förbättrade progressionsfri överlevnad och total överlevnad hos personer med standardrisk. En klinisk prövning från 2012 visade att personer med medel- och högrisksjukdom drar nytta av en bortezomib-baserad underhållsplan.

Återfall

Orsaker till återfall inkluderar sjukdomsutveckling, antingen från det selektiva trycket som appliceras genom behandling eller av de novo -mutationer och/eller om sjukdomen var otillräckligt representerad i den initiala biopsin. Återfall inom de första 18 månaderna av diagnosen anses vara funktionellt högriskmultipelt myelom. Beroende på personens tillstånd, de tidigare behandlingsmetoderna som används och remissionens varaktighet, inkluderar alternativ för återfallssjukdom återbehandling med det ursprungliga medlet, användning av andra medel (såsom melfalan, cyklofosfamid, talidomid eller dexametason, ensam eller i kombination), och en andra ASCT.

Senare under sjukdomsförloppet blir det eldfast (resistent) mot tidigare effektiv behandling. Detta stadium kallas återfallande/eldfast multipelt myelom (RRMM). Behandlingsmetoder som vanligtvis används för att behandla RRMM inkluderar dexametason, proteasomhämmare (t.ex. bortezomib och carfilzomib ), immunmodulerande imidläkemedel (t.ex. talidomid, lenalidomid och pomalidomid ) och vissa monoklonala antikroppar (t.ex. mot CD38 och CD319 ). Överlevnadstiden har stigit under de senaste åren och nya behandlingar är under utveckling.

Njursvikt vid multipelt myelom kan vara akut (reversibel) eller kronisk (irreversibel). Akut njursvikt försvinner vanligtvis när kalcium- och paraproteinnivåerna kontrolleras. Behandling av kroniskt njursvikt beror på typen av njursvikt och kan innebära dialys .

Flera nyare alternativ är godkända för hantering av avancerad sjukdom:

  • belantamab mafodotin- en monoklonal antikropp mot B- cellmognadsantigen (BCMA), även känd som CD269, indikerad för behandling av vuxna med återfallande eller eldfast multipelt myelom som har fått minst fyra tidigare behandlingar inklusive en anti-CD38 monoklonal antikropp, en proteasomhämmare och ett immunmodulerande medel.
  • carfilzomib - en proteasomhämmare som indikeras:
    • som en enda agent hos personer som har fått en eller flera terapilinjer
    • i kombination med dexametason eller med lenalidomid och dexametason hos personer som har fått en till tre behandlingslinjer
  • daratumumab - en monoklonal antikropp mot CD38 indikerad hos personer som har fått minst tre behandlingar tidigare, inklusive en proteasomhämmare och ett immunmodulerande medel eller som är dubbel eldfasta mot en proteasomhämmare och ett immunmodulerande medel
  • elotuzumab - en immunstimulerande humaniserad monoklonal antikropp mot SLAMF7 (även känd som CD319) indikerad i kombination med lenalidomid och dexametason hos personer som har fått en till tre tidigare behandlingar
  • isatuximab - en monoklonal antikropp mot CD38 indikerad i kombination med pomalidomid och dexametason för behandling av vuxna med multipelt myelom som har fått minst två tidigare behandlingar inklusive lenalidomid och en proteasomhämmare .
  • ixazomib - en oralt tillgänglig proteasomhämmare indikerad i kombination med lenalidomid och dexametason hos personer som har fått minst en tidigare behandling
  • panobinostat - en oralt tillgänglig histondeacetylashämmare som används i kombination med bortezomib och dexametason hos personer som har fått minst två tidigare kemoterapiregimer, inklusive bortezomib och ett immunmodulerande medel
  • selinexor- en oralt tillgänglig selektiv kärnkraftshämmare indikerad i kombination med dexametason hos personer som har fått minst fyra behandlingar tidigare och vars sjukdom inte svarar på minst två proteasomhämmare, två immunmodulerande medel och en anti-CD38 monoklonal antikropp
  • idecabtagene vicleucel- första cellbaserade genterapi godkändes av FDA 2021 för behandling av vuxna med återfallande eller eldfast multipelt myelom som har fått minst fyra tidigare behandlingar

Stamcellstransplantation

Stamcellstransplantation kan användas för att behandla multipelt myelom. Stamcellstransplantationer har en risk för en transplantat-mot-värd-sjukdom . Mesenkymala stromaceller kan minska dödligheten av alla orsaker om de används av en terapeutisk anledning och den terapeutiska användningen av MSC kan öka det fullständiga svaret på akut och kronisk GvHD, men bevisen är mycket osäkra. Bevisen tyder på att MSC av profylaktisk anledning resulterar i liten eller ingen skillnad i dödligheten av alla orsaker, i återfall av maligna sjukdomar och i förekomsten av akut GvHD. Bevisen tyder på att MSC av profylaktisk anledning minskar förekomsten av kronisk GvHD.

Andra åtgärder

Förutom direkt behandling av plasmacellproliferationen administreras bisfosfonater (t.ex. pamidronat eller zoledronsyra ) rutinmässigt för att förhindra frakturer; de har också observerats ha en direkt antitumöreffekt även hos personer utan känd skelettsjukdom. Vid behov kan transfusioner av röda blodkroppar eller erytropoietin användas för behandling av anemi.

Bieffekter

Kemoterapier och stamcellstransplantationer kan orsaka oönskade blödningar och kan kräva trombocytransfusioner. Det sågs att trombocytransfusioner för personer som genomgår kemoterapi eller en stamcellstransplantation för att förebygga blödningshändelser hade olika effekter på antalet deltagare med en blödning, antalet dagar då en blödning inträffade, dödligheten sekundärt efter blödning och antalet trombocytransfusioner beroende på hur de användes (terapeutiskt, beroende på en tröskel, olika dosplaner eller profylaktisk).

Stödjande behandling

Att lägga till fysiska övningar till standardbehandlingen för vuxna patienter med hematologiska maligniteter som multipelt myelom kan leda till liten eller ingen skillnad i dödlighet, livskvalitet och fysisk funktion. Dessa övningar kan resultera i en liten minskning av depression. Dessutom minskar troligtvis aeroba fysiska övningar. Bevisen är mycket osäkra om effekten och allvarliga biverkningar

Palliativ vård

Flera nationella riktlinjer för cancerbehandling rekommenderar tidig palliativ vård för personer med avancerat multipelt myelom vid diagnos och för alla som har signifikanta symtom.

Palliativ vård är lämplig vid alla stadier av multipelt myelom och kan tillhandahållas vid sidan av läkande behandling. Förutom att ta itu med symptom på cancer hjälper palliativ vård att hantera oönskade biverkningar, såsom smärta och illamående relaterade till behandlingar.

Tänder

Oral profylax, hygieninstruktion och eliminering av infektionskällor i munnen innan man påbörjar cancerbehandling kan minska risken för infektiösa komplikationer. Innan behandling med bisfosfonater påbörjas bör personens tandhälsa utvärderas för att bedöma riskfaktorerna för att förhindra utveckling av läkemedelsrelaterad osteonekros i käken (MRONJ). Om det finns några symptom eller radiografiskt utseende av MRONJ som käksmärta, lös tand, svullnad i slemhinnan, rekommenderas tidig remiss till en munkirurg. Tanduttag bör undvikas under den aktiva behandlingsperioden och behandla tanden med icke -kirurgisk rotbehandling.

Prognos

Sammantaget är den 5-åriga överlevnadsgraden cirka 54% i USA. Med högdosbehandling följt av ASCT har medianöverlevnaden uppskattats 2003 till cirka 4,5 år, jämfört med en median omkring 3,5 år med "standard" terapi.

Det internationella iscensättningssystemet kan hjälpa till att förutsäga överlevnad, med en medianöverlevnad (2005) på 62 månader för stadium 1-sjukdom, 45 månader för stadium 2-sjukdom och 29 månader för stadium 3-sjukdom. Medianåldern vid diagnos är 69 år.

Genetiska tester

SNP -array -karyotypning kan detektera kopieringsändringar av prognostisk betydelse som kan missas av en riktad FISH -panel.

Epidemiologi

Dödsfall från lymfom och multipelt myelom per miljon personer 2012
  0-13
  14-18
  19-22
  23-28
  29-34
  35-42
  43-57
  58-88
  89-121
  122-184
Åldersstandardiserad död av lymfom och multipelt myelom per 100 000 invånare 2004.
  inga data
  mindre än 1,8
  1,8–3,6
  3.6–5.4
  5.4–7.2
  7.2–9
  9–10.8
  10,8–12,6
  12,6–14,4
  14.4–16.2
  16.2–18
  18–19.8
  mer än 19,8

Globalt drabbade multipelt myelom 488 000 människor och resulterade i 101 100 dödsfall 2015. Detta är en ökning från 49 000 1990.

Förenta staterna

I USA 2016 rapporterades uppskattningsvis 30 330 nya fall och 12 650 dödsfall. Dessa siffror baseras på antaganden som gjorts med hjälp av data från 2011, som uppskattade antalet drabbade till 83 367 personer, antalet nya fall till 6,1 per 100 000 människor per år och dödligheten till 3,4 per 100 000 personer per år.

Multipelt myelom är den näst vanligaste blodcancer (10%) efter icke-Hodgkins lymfom . Det motsvarar cirka 1,8% av alla nya cancerformer och 2,1% av alla cancerdödsfall.

Multipelt myelom drabbar något fler män än kvinnor. Afroamerikaner och infödda Pacific Islanders har det högsta rapporterade antalet nya fall av denna sjukdom i USA och asiater lägst. Resultaten av en studie fann att antalet nya fall av myelom var 9,5 fall per 100 000 afroamerikaner och 4,1 fall per 100 000 kaukasiska amerikaner. Bland afroamerikaner är myelom en av de 10 bästa orsakerna till cancerdöd.

Storbritannien

Myelom är den 17: e vanligaste cancern i Storbritannien: cirka 4800 personer diagnostiserades med sjukdomen 2011. Det är den 16: e vanligaste orsaken till cancerdöd: cirka 2700 människor dog av den 2012.

Andra djur

Multipelt myelom har diagnostiserats hos hundar, katter och hästar.

Hos hundar står multipelt myelom för cirka 8% av alla hemopoetiska tumörer. Multipelt myelom förekommer hos äldre hundar och är inte särskilt associerat med vare sig män eller honor. Inga raser verkar överrepresenterade i de fall granskningar som har genomförts. Diagnos hos hundar är vanligtvis försenad på grund av den initiala ospecificiteten och möjliga kliniska tecken. Diagnos innefattar vanligtvis benmärgsstudier, röntgen- och plasmaproteinstudier. Hos hundar avslöjar proteinstudier vanligtvis att den monoklonala gammaglobulinhöjningen är IgA eller IgG i lika många fall. I sällsynta fall är globulinhöjningen IgM, som kallas Waldenströms makroglobulinemi . Prognosen för initial kontroll och återgång till god livskvalitet hos hundar är bra; 43% av alla hundar som började på ett kemoterapeutiskt kombinationsprotokoll uppnådde fullständig remission. Långsiktig överlevnad är normal, med en median på 540 dagar rapporterad. Sjukdomen återkommer så småningom och blir resistent mot tillgängliga behandlingar. Komplikationerna av njursvikt, sepsis eller smärta kan leda till ett djurs död, ofta genom dödshjälp .

Se även

Referenser

externa länkar

Klassificering
Externa resurser