Amiodaron - Amiodarone
 | |
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Uttal | / ˌ æ m jag oʊ d ə r oʊ n / eller / ə m Î oʊ d ə ˌ r oʊ n / |
| Handelsnamn | Cordarone, Nexterone, Pacerone, andra |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a687009 |
| Licensdata | |
| graviditet kategori |
|
| Vägar administrering |
Genom munnen , intravenöst , intraossöst |
| ATC -kod | |
| Rättslig status | |
| Rättslig status | |
| Farmakokinetiska data | |
| Biotillgänglighet | 20–55% |
| Proteinbindning | 96% |
| Ämnesomsättning | Lever |
| Eliminering halveringstid | 58 d (intervall 15–142 d) |
| Exkretion | Främst lever och galla |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.016.157 
|
| Kemiska och fysiska data | |
| Formel | C 25 H 29 I 2 N O 3 |
| Molmassa | 645,320 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| |
| |
| (kontrollera) | |
Amiodaron är en antiarytmisk medicin som används för att behandla och förebygga ett antal typer av hjärtdysrytmier . Detta inkluderar ventrikulär takykardi (VT), ventrikelflimmer (VF) och bred komplex takykardi , liksom förmaksflimmer och paroxysmal supraventrikulär takykardi . Bevis på hjärtstopp är dock dåligt. Det kan ges via munnen, intravenöst eller intraossöst . När det används i munnen kan det ta några veckor innan effekterna börjar.
Vanliga biverkningar inkluderar trötthet, tremor, illamående och förstoppning. Eftersom amiodaron kan ha allvarliga biverkningar rekommenderas det främst endast för signifikanta ventrikulära arytmier. Allvarliga biverkningar inkluderar lungtoxicitet som interstitiell pneumonit , leverproblem , hjärtarytmier, synproblem, sköldkörtelproblem och död. Om det tas under graviditet eller amning kan det orsaka problem hos fostret. Det är en klass III antiarytmisk medicin . Det fungerar delvis genom att öka tiden innan en hjärtcell kan dra ihop sig igen.
Amiodaron tillverkades första gången 1961 och kom till medicinsk användning 1962 för bröstsmärta som tros ha samband med hjärtat . Det drogs från marknaden 1967 på grund av biverkningar. År 1974 befanns det vara användbart för arytmier och återinfördes. Det finns på Världshälsoorganisationens lista över viktiga läkemedel . Det finns som en generisk medicinering . År 2018 var det den 189: e vanligaste förskrivna medicinen i USA, med mer än 3 miljoner recept.
Medicinsk användning
Amiodaron har använts både vid behandling av akuta livshotande arytmier såväl som långsiktigt undertryckande av arytmier. Det används både vid supraventrikulära arytmier och ventrikulära arytmier.
Hjärtstopp
Defibrillering är valfri behandling för kammarflimmer och pulslös ventrikulär takykardi som resulterar i hjärtstopp . Medan amiodaron har använts i chock-eldfasta fall, är bevis på nytta dåliga. Amiodaron verkar inte förbättra överlevnaden eller positiva resultat hos dem som fick hjärtstopp.
Ventrikulär takykardi
Amiodaron kan användas vid behandling av ventrikulär takykardi i vissa fall. Individer med hemodynamiskt instabil ventrikulär takykardi bör inte initialt få amiodaron. Dessa individer bör vara kardioverterade .
Amiodaron kan användas hos personer med hemodynamiskt stabil ventrikulär takykardi. I dessa fall kan amiodaron användas oavsett individens underliggande hjärtfunktion och typen av ventrikeltakykardi; det kan användas hos personer med monomorf ventrikulär takykardi , men är kontraindicerat hos personer med polymorf ventrikulär takykardi eftersom det är associerat med ett förlängt QT-intervall som kommer att förvärras med antiarytmiska läkemedel.
Förmaksflimmer
Individer som har genomgått en öppen hjärtkirurgi löper en ökad risk att utveckla förmaksflimmer (eller AF) under de första dagarna efter ingreppet. I ARCH -studien har intravenös amiodaron (2 g administrerat över 2 d) visat sig minska förekomsten av förmaksflimmer efter öppen hjärtoperation jämfört med placebo. Kliniska studier har emellertid inte påvisat långsiktig effekt och har visat potentiellt dödliga biverkningar såsom lungtoxicitet. Medan amiodaron inte är godkänt för AF av FDA, är det en vanligt föreskriven off-label behandling på grund av bristen på lika effektiva behandlingsalternativ.
Så kallad 'akut debut av förmaksflimmer', definierad av North American Society of Pacing and Electrophysiology (NASPE) 2003, svarar bra på behandling med kort tid med amiodaron. Detta har påvisats i sjutton randomiserade kontrollerade studier, varav fem inkluderade en placebo -arm. Förekomsten av allvarliga biverkningar i denna grupp är låg.
Fördelen med amiodaron vid behandling av förmaksflimmer i den kritiska vårdpopulationen har ännu inte fastställts, men det kan visa sig vara det valda medlet där patienten är hemodynamiskt instabil och olämplig för DC -kardioversion. Det rekommenderas i en sådan roll av den brittiska regeringens National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE).
Kontraindikationer
Kvinnor som är gravida eller kan bli gravida rekommenderas starkt att inte ta amiodaron. Eftersom amiodaron kan uttryckas i bröstmjölk rekommenderas kvinnor som tar amiodaron att sluta amma.
Det är kontraindicerat hos personer med sinus nodal bradykardi , atrioventrikulärt block och andra eller tredje graders hjärtblock som inte har en artificiell pacemaker .
Individer med deprimerad lungfunktion vid baslinjen bör övervakas noggrant om behandling med amiodaron ska påbörjas.
Amiodaronformuleringar som innehåller bensylalkohol ska inte ges till nyfödda, eftersom bensylalkoholen kan orsaka det potentiellt dödliga "gasande syndromet".
Amiodaron kan förvärra hjärtarytmen som orsakas av digitalis toxicitet.
Bieffekter
Amiodaron har många biverkningar. De flesta individer som administreras amiodaron på kronisk basis kommer att uppleva minst en biverkning.
Lunga
Biverkningar av amiodaron inkluderar olika lungeffekter . Den allvarligaste reaktionen som beror på amiodaron är interstitiell lungsjukdom . Riskfaktorer inkluderar hög kumulativ dos, mer än 400 milligram per dag, varaktighet över två månader, ökad ålder och redan existerande lungsjukdom. Vissa individer noterades utveckla lungfibros efter en veckas behandling, medan andra inte utvecklade det efter år med kontinuerlig användning. Vanlig praxis är att om möjligt undvika läkemedlet hos personer med nedsatt lungfunktion.
Det mest specifika testet av lungtoxicitet på grund av amiodaron är en dramatiskt minskad DL CO som noterats vid test av lungfunktion .
Sköldkörteln
Inducerade abnormiteter i sköldkörtelns funktion är vanliga. Både under- och överaktivitet i sköldkörteln kan förekomma.
Amiodaron är strukturellt lik tyroxin och innehåller också jod. Båda dessa bidrar till effekterna av amiodaron på sköldkörtelns funktion. Amiodaron orsakar också en anti-sköldkörtelverkan, via Wolff-Chaikoff-effekten , på grund av dess stora mängd jod i dess molekyl, vilket orsakar en särskild "hjärthypotyreos" med bradykardi och arytmi.
Sköldkörtelns funktion bör kontrolleras minst var sjätte månad.
- Hypotyreos (bromsning av sköldkörteln) förekommer ofta; i SAFE-studien, som jämförde amiodaron med andra läkemedel för behandling av förmaksflimmer, inträffade biokemisk hypotyreos (enligt definitionen av en TSH-nivå på 4,5-10 mU/l) hos 25,8% av den amiodaronbehandlade gruppen i motsats till 6,6% av kontrollgruppen (tar placebo eller sotalol ). Öppen hypotyreos (definierad som TSH> 10 mU/l) inträffade med 5,0% jämfört med 0,3%; de flesta av dessa (> 90%) detekterades inom de första sex månaderna av amiodaronbehandling.
- Hypertyreoidism (en överaktiv sköldkörtel, på grund av Jod-Basedow-effekten ) kan också förekomma. Men i SAFE -studien var den ökade hypertyreoidismen (5,3% jämfört med 2,4%) inte signifikant. De flesta hypertyreoidpatienter (definierade som TSH <0,35 mU/l) var asymptomatiska. Låg sköldkörtel är baserad på både en hög TSH och en låg fri T4.
Sköldkörtelupptagningsmätningar (I-123 eller I-131), som används för att skilja orsaker till hypertyreos, är i allmänhet opålitliga hos patienter som har tagit amiodaron. På grund av det höga jodinnehållet i amiodaron är sköldkörteln effektivt mättad, vilket förhindrar ytterligare upptag av isotoper av jod. Det radioaktiva jodupptaget (nukleärt sköldkörtelupptagningstest) kan dock fortfarande vara till hjälp vid diagnos och hantering av amiodaroninducerad hypertyreoidism.
Amiodaron
Tyroxin
Öga
Korneala mikroavlagringar ( hornhinnan verticillata , även kallad virvel- eller virvelkeratopati) är nästan universellt närvarande (över 90%) hos individer som tar amiodaron längre än 6 månader, särskilt doser större än 400 mg/dag. Dessa insättningar orsakar vanligtvis inga symptom. Ungefär 1 av 10 individer kan klaga på en blåaktig gloria. Främre subkapsulära linsavlagringar är relativt vanliga (50%) i högre doser (större än 600 mg/dag) efter 6 månaders behandling. Optisk neuropati , nonarteritisk främre ischemisk optisk neuropati (N-AION), förekommer hos 1-2% av människor och är inte dosberoende. Bilateral optisk skivsvullnad och lindriga och reversibla synfältfel kan också uppstå. Förlust av ögonfransar har kopplats till användning av amiodaron.
Lever
Onormala leverenzymresultat är vanliga hos patienter som behandlas med amiodaron. Mycket sällsyntare är gulsot , hepatomegali (leverförstoring) och hepatit (inflammation i levern).
Lågdos-amiodaron har rapporterats orsaka pseudo-alkoholisk cirros.
Hud
Långvarig administrering av amiodaron (vanligtvis mer än arton månader) är förknippad med en ljuskänslig blågrå missfärgning av huden, ibland kallad ceruloderma; sådana patienter bör undvika exponering för solen och använda solskyddsmedel som skyddar mot ultraviolett -A och -B. Missfärgningen förbättras långsamt när läkemedlet upphör, men hudfärgen kanske inte återkommer helt.
Graviditet och amning
Användning under graviditeten kan resultera i ett antal problem hos barnet, inklusive sköldkörtelproblem, hjärtproblem, neurologiska problem och för tidig födsel. Användning under amning rekommenderas i allmänhet inte, även om en dos kan vara okej.
Övrig
Långvarig användning av amiodaron har associerats med perifera neuropatier .
Amiodaron är ibland ansvarig för epididymit . Amiodaron ackumuleras i organets huvud och kan orsaka ensidig eller bilateral inflammation. Det tenderar att lösa sig om amiodaron stoppas.
Vissa fall av gynekomasti har rapporterats hos män på amiodaron.
En studie som publicerades 2013 visade ett möjligt samband mellan amiodaron och en ökad risk för cancer, särskilt hos män, med en dosberoende effekt.
Interaktioner
De farmakokinetik i många läkemedel , däribland många som vanligen ges till personer med hjärtsjukdomar, påverkas av amiodaron. Särskilt doser av digoxin bör halveras hos personer som tar amiodaron. Amiodaron kan också interagera med sotalol .
Amiodaron förstärker verkningen av warfarin genom att hämma clearance av både (S) och (R) warfarin. Individer som tar båda dessa läkemedel bör få sina warfarindoser justerade baserat på deras dosering av amiodaron och ha sin antikoagulationsstatus (mätt som protrombintid (PT) och internationellt normaliserat förhållande (INR)) mätt oftare. Dosreduktion av warfarin är följande: 40% minskning om amiodarondosen är 400 mg dagligen, 35% minskning om amiodarondosen är 300 mg dagligen, 30% minskning om amiodarondosen är 200 mg dagligen och 25% minskningen om amiodarondosen är 100 mg dagligen. Amiodarons inverkan på warfarinkoncentrationerna kan vara så tidigt som några dagar efter behandlingens början; interaktionen får dock inte nå sin topp i upp till sju veckor.
Amiodaron hämmar effekten av cytokrom P450 -isozymfamiljen . Detta minskar clearance av många läkemedel, inklusive följande:
År 2015 varnade Gilead Sciences vårdgivare om personer som började ta hepatit C -läkemedlen ledipasvir/sofosbuvir eller sofosbuvir tillsammans med amiodaron, som utvecklade onormalt långsamma hjärtslag eller dog av hjärtstopp .
Ämnesomsättning
Amiodaron metaboliseras i stor utsträckning i levern av cytokrom P450 3A4 och kan påverka metabolismen av många andra läkemedel . Det interagerar med digoxin, warfarin, fenytoin och andra. Amiodarons huvudmetabolit är desetylamiodaron (DEA), som också har antiarytmiska egenskaper. Metabolismen av amiodaron hämmas av grapefruktjuice , vilket leder till förhöjda serumhalter av amiodaron.
Den 8 augusti 2008 utfärdade FDA en varning om risken för rabdomyolys , vilket kan leda till njursvikt eller död när simvastatin används tillsammans med amiodaron. Denna interaktion är dosberoende med simvastatindoser som överstiger 20 mg. Denna läkemedelskombination, särskilt med högre doser av simvastatin, bör undvikas.
Exkretion
Utsöndring sker främst via levern och gallgången med nästan ingen eliminering via njuren och det är inte dialyserbart. Elimineringshalveringstid i genomsnitt 58 dagar (från 25–100 dagar [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st edition]) för amiodaron och 36 dagar för den aktiva metaboliten, desetylamiodaron (DEA). Det finns 10-50% överföring av amiodaron och DEA i moderkakan samt närvaro i bröstmjölk. Ackumulering av amiodaron och DEA sker i fettvävnad och starkt perfunderade organ (dvs lever, lungor). Om en person tar kronisk amiodaron, kommer den därför att förbli i systemet i veckor till månader.
Farmakologi
Amiodaron är kategoriserat som ett klass III -antiarytmiskt medel och förlänger fas 3 av hjärtaktionspotentialen , repolarisationsfasen där det normalt finns minskad kalciumpermeabilitet och ökad kaliumpermeabilitet. Det har dock många andra effekter, inklusive åtgärder som liknar dem i antiarytmiklasserna Ia, II och IV.
Amiodaron är en blockerare av spänningsgrindat kalium ( KCNH2 ) och spänningsstyrda kalciumkanaler ( CACNA2D2 ).
Amiodaron sänker ledningshastigheten och förlänger den eldfasta perioden för SA- och AV -noder. Det förlänger också de eldfasta perioderna i ventriklarna, buntar av His och Purkinje -fibrerna utan att uppvisa några effekter på ledningshastigheten. Amiodaron har visat sig förlänga varaktigheten av den myokardiella cellverkan och eldfasta perioden och är en icke-konkurrenskraftig β-adrenerg hämmare.
Det visar också betablockerare- liknande och kalciumkanalblockerare- liknande åtgärder på SA- och AV-noder , ökar den eldfasta perioden via natrium- och kaliumkanaleffekter och saktar den intrakardiella ledningen av hjärtaktionspotentialen via natriumkanal effekter. Det föreslås att amiodaron också kan förvärra fenotypen associerad med Long QT-3 syndrom som orsakar mutationer som ∆KPQ. Denna effekt beror på en kombination av blockering av toppnatriumströmmen, men också bidragande till en ökad ihållande natriumström.
Amiodaron liknar kemiskt tyroxin (sköldkörtelhormon), och dess bindning till nukleära sköldkörtelreceptorn kan bidra till några av dess farmakologiska och toxiska verkningar.
Historia
Den ursprungliga observationen att amiodarons stamfamolekyl , khellin , hade kardioaktiva egenskaper, gjordes av den ryska fysiologen Gleb von Anrep medan han arbetade i Kairo 1946. Khellin erhålls från ett växtextrakt av Khella eller Ammi visnaga , en vanlig växt i Nordafrika. Anrep märkte att en av hans tekniker hade blivit botad av anginala symtom efter att ha tagit khellin, sedan använt för olika, icke-hjärtbesvär. Detta ledde till ansträngningar från europeisk läkemedelsindustri för att isolera en aktiv förening. Amiodaron utvecklades ursprungligen 1961 på Labaz -företaget, Belgien , av kemisterna Tondeur och Binon, som arbetade med preparat härledda från khellin. Det blev populärt i Europa som behandling för angina pectoris .
Som doktorand vid Oxford University bestämde Bramah Singh att amiodaron och sotalol hade antiarytmiska egenskaper och tillhörde en ny klass av antiarytmika (vad som skulle bli klass III -antiarytmika). Idag har verkningsmekanismerna för amiodaron och sotalol undersökts mer i detalj. Båda läkemedlen har visats förlänga varaktigheten av åtgärdspotentialen och förlänga den eldfasta perioden genom att interagera mellan andra cellulära funktioner med K+ -kanaler .
Baserat på Singhs arbete började den argentinska läkaren Mauricio Rosenbaum använda amiodaron för att behandla sina patienter som led av supraventrikulära och ventrikulära arytmier, med imponerande resultat. Baserat på dokument skrivna av Rosenbaum som utvecklade Singhs teorier började läkare i USA förskriva amiodaron till sina patienter med potentiellt livshotande arytmier i slutet av 1970-talet. År 1980 ordinerades amiodaron vanligtvis i hela Europa för behandling av arytmier, men i USA förblev amiodaron otillåtet av Food and Drug Administration , och läkare tvingades att direkt skaffa amiodaron från läkemedelsföretag i Kanada och Europa .
FDA var ovilligt att officiellt godkänna användningen av amiodaron eftersom de första rapporterna hade visat ökad förekomst av allvarliga lungbiverkningar av läkemedlet. I mitten av 1980-talet började de europeiska läkemedelsföretagen sätta press på FDA för att godkänna amiodaron genom att hota att minska tillförseln till amerikanska läkare om det inte godkändes. I december 1985 godkändes amiodaron av FDA för behandling av arytmier. Detta gör amiodaron till ett av få läkemedel som godkänts av FDA utan strikta randomiserade kliniska prövningar.
namn
Amiodaron kan vara en akronym för dess IUPAC-namnet (2-butyl-1-bensofuran-3-yl) - [4- [2- (dietyl am ino) etoxi] -3,5-di IOD o fen yl] metan en , där ar är en platshållare för fenyl. Detta är delvis stöds av dronedaron som är noniodinated bensofuran derivat av amiodaron, där ar ylmethan ena är konserverad.
Dosering
Amiodaron finns i orala och intravenösa formuleringar.
Muntligen är det tillgängligt under varumärkena Pacerone (producerat av Upsher-Smith Laboratories, Inc. ) och Cordarone (producerat av Wyeth-Ayerst Laboratories). Det är också tillgängligt under varumärket Aratac (producerat av Alphapharm Pty Ltd) i Australien och Nya Zeeland, och vidare i Australien under varumärkena Cardinorm och Rithmik samt ett antal generiska märken. Även Arycor i Sydafrika (Producerad av Winthrop Pharmaceuticals.). I Sydamerika är det känt som Atlansil och produceras av Roemmers.
I Indien marknadsförs amiodaron (producerat av Cipla Pharmaceutical) under varumärket Tachyra. Det finns också i intravenösa ampuller och injektionsflaskor.
Dosen amiodaron som administreras är skräddarsydd för individen och den arytmi som behandlas. När det ges oralt är biotillgängligheten för amiodaron ganska varierande. Absorptionen sträcker sig från 22 till 95%, med bättre absorption när den ges tillsammans med mat.
Administrering
Amiodaron IV ska administreras via en central venekateter. Den har ett pH på 4,08. Om det administreras utanför standardkoncentrationen på 900 mg/500 ml ska det administreras med ett 0,22 mikron filter för att förhindra att fällning når patienten. Amiodaron IV är ett känt blåsmedel . För infusioner som är längre än 1 timme, bör koncentrationer på 2 mg/ml inte överskridas om inte en central venkateter används.
Referenser
Vidare läsning
- Siddoway LA (december 2003). "Amiodaron: riktlinjer för användning och övervakning" . Är Fam -läkare . 68 (11): 2189–96. PMID 14677664 .
externa länkar
- "Amiodaron" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.