5α -reduktashämmare - 5α-Reductase inhibitor

5α-reduktashämmare
Drogklass
Dutasteride.svg
Dutasterid , en av de mest använda 5α-reduktashämmarna.
Klassidentifierare
Synonymer Dihydrotestosteronblockerare; DHT -blockerare
Använda sig av Godartad prostatahyperplasi , håravfall i mönster , hirsutism , transpersoner
ATC -kod G04CB
Biologiskt mål 5α-reduktas ( 1 , 2 , 3 )
Kemisk klass Steroider ; Azasteroider
I Wikidata

5α-reduktashämmare ( 5-ARI ), även kända som dihydrotestosteron ( DHT ) -blockerare , är en klass av läkemedel med antiandrogena effekter som främst används vid behandling av förstorad håravfall i prostata och hårbotten . De används också ibland för att behandla överskott av hårväxt hos kvinnor och som en del av hormonbehandling för transpersoner .

Dessa medel hämmar enzymet 5α-reduktas , som är involverat i metaboliska transformationer av en mängd endogena steroider . 5-ARI är mest kända för att förhindra omvandling av testosteron , det stora androgena könshormonet , till det mer potenta androgen- dihydrotestosteron (DHT), i vissa androgen-associerade störningar .

Medicinsk användning

5-ARI används kliniskt vid behandling av tillstånd som förvärras av DHT:

5-ARI kan användas vid behandling av hirsutism hos kvinnor. Användbarheten av 5-ARI för potentiell behandling av akne är osäker. 5-ARI används ibland som antiandrogener i feminiserande hormonbehandling för transpersoner för att minska kroppshårstillväxt och håravfall i hårbotten.

De har också undersökts vid behandling och förebyggande av prostatacancer . Medan 5-ARI finasteriden minskar cancerrisken med ungefär en tredjedel, ökar det också andelen aggressiva former av prostatacancer. Sammantaget verkar det inte finnas någon överlevnadsfördel för prostatacancerpatienter under finasterid.

Tillgängliga blanketter

Finasteride (varumärken Proscar, Propecia) hämmar funktionen hos två av isoenzymerna (typ 2 och 3) hos 5α-reduktas. Det minskar cirkulerande DHT -nivåer med upp till cirka 70%. Dutasterid (varumärke Avodart) hämmar alla tre 5α-reduktasisoenzymer och kan minska DHT-nivåerna med 95%. Det kan också minska DHT -nivåerna i prostata med 97 till 99% hos män med prostatacancer. Epristeride (varumärken Aipuliete, Chuanliu) marknadsförs i Kina för behandling av godartad prostatahyperplasi. Det kan dock bara minska cirkulerande DHT -nivåer med cirka 25 till 54%. Alfatradiol (varumärken Ell-Cranell Alpha, Pantostin) är en aktuell 5-ARI som används för att behandla håravfall i Europa . Ett extrakt av Serenoa repens , även känt som sågpalmettoxtrakt , är ett 5-ARI som säljs som ett receptfritt kosttillskott . Det används också under varumärket Permixon i Europa som ett farmaceutiskt läkemedel för behandling av godartad prostatahyperplasi.

5α-reduktashämmare som marknadsförs för klinisk eller veterinär användning
Generiskt namn Märkesnamn) Isoformer Rutt (ar) Lansera
Alfatradiol Ell-Cranell Alpha, Pantostin ? Oral ?
Dutasterid Avodart 1, 2, 3 Oral 2001
Epristeride Aipuliete, Chuanliu 2, 3 Oral 2000
Finasterid Proscar, Propecia 2, 3 Oral 1992
Såg palmetto -extrakt Permixon ? Oral ?

Bieffekter

5-ARI tolereras generellt väl hos både män och kvinnor och ger få biverkningar . De har dock visat sig ha vissa risker i studier med män, inklusive något ökade risker för minskad libido , erektil dysfunktion , ejakulatorisk dysfunktion , infertilitet , ömhet i bröstet , gynekomasti , depression , ångest , självskada och demens . Dessutom, medan 5-ARI minskar den totala risken för att utveckla prostatacancer , har de visat sig öka risken för att utveckla vissa sällsynta men högkvalitativa former av prostatacancer. Som ett resultat har FDA meddelat vårdpersonal att avsnittet Varningar och försiktighetsåtgärder på etiketterna för 5-ARI-klassen av läkemedel har reviderats för att inkludera ny säkerhetsinformation om den ökade risken att få diagnosen dessa sällsynta men allvarligare former av prostatacancer. Finasterid har också associerats med intraoperativt diskett -irissyndrom och grå starrbildning. Depressiva symtom och självmord har rapporterats.

Sexuell dysfunktion

Sexuell dysfunktion , inklusive erektil dysfunktion , förlust av libido och minskat ejakulat , kan förekomma hos 3,4 till 15,8% av männen som behandlas med finasterid eller dutasterid. Detta är kopplat till lägre livskvalitet och kan orsaka stress i relationer. Det finns också en koppling till sänkt sexuell lust. Det har rapporterats att i en delmängd av män kan dessa negativa sexuella biverkningar kvarstå även efter avbrytande av finasterid eller dutasterid.

Bröstförändringar

5-ARI har en liten risk för bröstförändringar hos män inklusive bröst ömhet och gynekomasti (bröstutveckling/förstoring). Risken för gynekomasti är cirka 2,8%. Det finns ingen koppling mellan 5-ARI och manlig bröstcancer .

Känslomässiga förändringar

En 2017 populationsbaserad , matchas - kohortstudie av 93,197 män i åldern 66 år och äldre med BPH fann att finasterid och dutasterid var associerade med en signifikant ökad risk för depression ( HR , 1,94; 95% CI , 1,73-2,16) och själv skada (HR, 1,88; 95% KI, 1,34–2,64) under de första 18 månaderna av behandlingen, men var inte associerade med en ökad risk för självmord (HR, 0,88; 95% KI, 0,53–1,45). Efter de första 18 månaderna av behandlingen ökade risken för självskada inte längre, medan risken för depression minskade men förblev marginellt ökad (HR, 1,22; 95% CI, 1,08–1,37). Den absoluta ökningen av depression var 247 per 100 000 patientår och självskada var 17 per 100 000 patientår. Som sådan har det på grundval av dessa fynd konstaterats att fall av depression hos patienter som kan hänföras till 5-ARI kommer att uppstå ibland, medan fall av självskada som kan hänföras till 5-ARI kommer att uppträda mycket sällan. Det fanns inga skillnader i depression, självskada och självmord mellan finasterid och dutasterid, vilket tyder på att den specifika 5-ARI som används inte påverkar riskerna. De absoluta riskerna för självskada och depression med 5-ARI är fortfarande låga (0,14% respektive 2,0%).

Farmakologi

Farmakologin för 5α-reduktashämning är komplex, men involverar bindning av NADPH till enzymet följt av substratet. Specifika substrat inkluderar testosteron , progesteron , androstenedion , epitestosteron , kortisol , aldosteron och deoxikortikosteron . Hela den fysiologiska effekten av deras minskning är okänd, men sannolikt relaterad till deras utsöndring eller är i sig fysiologisk. 5α-reduktas reducerar steroiden Δ 4,5 dubbelbindning i testosteron till dess mer aktiva form DHT. Således resulterar hämning i minskade mängder DHT. På grund av detta uppstår små förhöjningar av testosteron- och östradiolnivåer. 5a-reduktasreaktionen är ett hastighetsbegränsande steg i testosteronreduktionen och involverar bindning av NADPH till enzymet följt av substratet.

Substrat + NADPH + H + → 5α-substrat + NADP +

Utöver att vara en katalysator i det hastighetsbegränsande steget i testosteronreduktion, reducerar 5α-reduktasisoformerna I och II progesteron till 5α-dihydroprogesteron (5α-DHP) och deoxikortikosteron till dihydrodeoxikortikosteron (DHDOC). In vitro- och djurmodeller föreslår efterföljande 3α-reduktion av DHT, 5α-DHP och DHDOC leder till neurosteroidmetaboliter med effekt på cerebral funktion. Dessa neurosteroider , som inkluderar allopregnanolon , tetrahydrodeoxikortikosteron (THDOC) och 3a-androstanediol , fungerar som potenta positiva allosteriska modulatorer av GABA A- receptorer och har antidepressiva , ångestdämpande , prosexuella och antikonvulsiva effekter. 5α-Dihydrocortisol finns i ögats vattenhaltiga humor , syntetiseras i linsen och kan hjälpa till att göra själva vattenhumorn. 5α-dihydroaldosteron är ett potent antinatriuretiskt medel, även om det skiljer sig från aldosteron . Dess bildning i njuren förstärks genom begränsning av salt i kosten, vilket tyder på att det kan hjälpa till att behålla natrium. 5α-DHP är ett viktigt hormon i cirkulation av normal cykling och gravida kvinnor.

Andra enzymer kompenserar i viss utsträckning för den frånvarande omvandlingen av 5α-reduktas, specifikt med lokalt uttryck vid huden av reduktivt 17β-hydroxysteroiddehydrogenas , och oxidativ 3α-hydroxysteroiddehydrogenas och 3β-hydroxysteroiddehydrogenasenzymer .

Vid BPH fungerar DHT som ett kraftigt cellulärt androgen och främjar prostatatillväxt ; därför hämmar och lindrar symtomen på BPH. Vid alopeci är skallighet hos män och kvinnor ett resultat av androgen receptoraktivering, så minskning av DHT-halter minskar också håravfall.

Historia

Finasteride var den första 5-ARI som introducerades för medicinskt bruk. Det marknadsfördes för behandling av BPH 1992 och godkändes därefter för behandling av håravfall 1997. Epristeride var den andra 5-ARI som introducerades och marknadsfördes för behandling av BPH i Kina år 2000. Dutasteride godkändes för behandling av BPH 2001 och godkändes därefter för håravfall i Sydkorea 2009 och i Japan 2015. Patentskyddet för finasterid och dutasterid har gått ut och båda läkemedlen finns som generiska läkemedel .

Forskning

5-aris har studerats i kombination med icke-steroida antiandrogen bikalutamid för behandling av prostatacancer.

Se även

Referenser