Placebokontrollerad studie - Placebo-controlled study

Placebokontrollerade studier är ett sätt att testa en medicinsk behandling där en separat kontrollgrupp , utöver en grupp av patienter som får den behandling som ska utvärderas, får en sken " placebo " -behandling som är speciellt utformad för att inte ha någon verklig effekt . Placebos används oftast i blindade prövningar, där försökspersoner inte vet om de får verklig behandling eller placebobehandling. Ofta finns det också en ytterligare "naturhistorisk" grupp som inte får någon behandling alls.

Placebogruppens syfte är att redogöra för placeboeffekten , det vill säga effekter från behandling som inte är beroende av själva behandlingen. Sådana faktorer inkluderar att veta att en får behandling, uppmärksamhet från vårdpersonal och förväntningarna på behandlingens effektivitet av dem som driver forskningsstudien. Utan en placebogrupp att jämföra med är det inte möjligt att veta om själva behandlingen hade någon effekt.

Patienter visar ofta förbättringar även när de får en bluff eller "falsk" behandling. Sådana avsiktligt inaktiva placebobehandlingar kan ha många former, till exempel ett piller som endast innehåller socker, en operation där inget effektivt görs (bara ett snitt och ibland en mindre beröring eller hantering av de underliggande strukturerna) eller en medicinsk utrustning (t.ex. en ultraljudsmaskin ) som faktiskt inte är påslagen. På grund av kroppens naturliga läkningsförmåga och statistiska effekter som regression till medelvärdet kommer många patienter att bli bättre även om de inte får någon behandling alls. Den relevanta frågan vid bedömning av en behandling är alltså inte "fungerar behandlingen?" men "fungerar behandlingen bättre än en placebobehandling, eller ingen behandling alls?" Som en forskare i tidig klinisk prövning skrev, "är det första syftet med en terapeutisk prövning att upptäcka om de patienter som får den behandling som undersöks botas snabbare, mer fullständigt eller oftare än vad de skulle ha varit utan den." ^s.195 Mer allmänt är syftet med en klinisk prövning att avgöra vilka behandlingar som levereras under vilka omständigheter, till vilka patienter, under vilka förhållanden, som är de mest effektiva.

Därför är användningen av placebo standardkontroll komponent i de flesta kliniska studier , som försöker att göra någon form av kvantitativ bedömning av effektiviteten av läkemedel droger eller behandlingar. Ett sådant test eller en klinisk prövning kallas en placebokontrollerad studie, och dess kontroll är av den negativa typen. En studie vars kontroll är en tidigare testad behandling, snarare än ingen behandling, kallas en positiv-kontrollstudie , eftersom dess kontroll är av den positiva typen. Statliga tillsynsmyndigheter godkänner nya läkemedel först efter att tester inte bara visar att patienter svarar på dem, utan också att deras effekt är större än placebo (genom att påverka fler patienter, genom att påverka respondenterna starkare eller båda).

Denna nära koppling av placeboeffekter till RCT har en djupgående inverkan på hur placeboeffekter förstås och värderas i det vetenskapliga samfundet.

Metodik

Bländande

Förblindning är att hålla tillbaka information från deltagare som kan påverka dem på något sätt tills experimentet är klart. God blindning kan minska eller eliminera experimentella fördomar som bekräftelsefördom , placeboeffekt , observatörseffekt och andra. En blind kan tvingas på alla deltagare i ett experiment, inklusive ämnen, forskare, tekniker, dataanalytiker och utvärderare. I vissa fall är det omöjligt eller oetiskt om blindning skulle vara användbar. Det är till exempel inte möjligt att förblinda en patient för sin behandling i ett fysioterapiintervention. Ett bra kliniskt protokoll säkerställer att blindning är så effektiv som möjligt inom etiska och praktiska gränser.

Under ett experiment blir en deltagare oblindad om de utläser eller på annat sätt får information som har maskerats för dem. Avblindning som inträffar före avslutningen av en studie är en källa till experimentellt fel, eftersom den förspänning som eliminerades genom blindning återinförs. Avblindning är vanligt förekommande i blinda experiment och måste mätas och rapporteras.

Naturhistoriska grupper

Praxis att använda en ytterligare naturhistorisk grupp som rättegångens så kallade " tredje arm " har framkommit; och försök genomförs med hjälp av tre slumpmässigt utvalda , lika matchande försöksgrupper, Reilly skrev: " ... det är nödvändigt att komma ihåg att adjektivet" slumpmässigt "[i termen" slumpmässigt urval "] bör gälla för metoden för att rita provet och inte till själva provet. ".

• Den aktiva läkemedelsgruppen ( A ): som får det aktiva testläkemedlet.
• Den Placebo läkemedelsgrupp ( P ): som får en placebo drog som simulerar det aktiva läkemedlet.
• Den naturhistoriska gruppen ( NH ): som inte får någon behandling av något slag (och vars tillstånd därför får köra sin naturliga gång).

Resultaten inom varje grupp observeras och jämförs med varandra, så att vi kan mäta:

• Effekten av det aktiva läkemedlets behandling : skillnaden mellan A och NH (dvs A-NH ).
• Effekten av det aktiva läkemedlets aktiva ingrediens : skillnaden mellan A och P (dvs AP ).
• Storleken på placebosvaret : skillnaden mellan P och NH (dvs P-NH ).

Det är en tolkningsfråga om värdet av P-NH indikerar effekten av hela behandlingsprocessen eller storleken på "placebosvaret" . Resultaten av dessa jämförelser avgör sedan om ett visst läkemedel anses vara effektivt eller inte.

Naturhistoriska grupper ger användbar information när separata grupper av ämnen används i en parallell eller longitudinell studieutformning. I crossover -studier , där varje ämne genomgår båda behandlingarna i följd, är den naturliga historien om det kroniska tillståndet som undersöks (t.ex. progression) väl förstådd, med studiens längd som väljs så att tillståndets intensitet blir mer eller mindre stabil över den tiden. (Wang et al ger exemplet på senfasdiabetes, vars naturliga historia är tillräckligt lång för att även en crossover-studie som varar 1 år är acceptabel.) Under dessa omständigheter förväntas inte en naturhistorisk grupp ge användbar information.

Indexering

I vissa kliniska prövningar av specifika läkemedel kan det hända att nivån på "placebosvar" som manifesteras av försökspersonerna antingen är betydligt högre eller lägre (i förhållande till det "aktiva" läkemedlets effekter) än man kan förvänta sig av andra studier av liknande droger. I dessa fall, med allt annat lika , är det rimligt att dra slutsatsen att:

• den grad i vilken det finns en betydligt högre nivå av "placebosvar" än man skulle förvänta sig är ett index på i vilken grad läkemedlets aktiva ingrediensen är inte effektiv .
• den grad i vilken det finns en avsevärt lägre nivå av "placebosvar" än man skulle förvänta sig är ett index på i vilken grad, i vissa särskilt sätt, den placebo är inte simulerar det aktiva läkemedlet på ett lämpligt sätt.

I vissa fall som användning av cimetidin för behandling av sår kan emellertid en signifikant nivå av placebosvar också visa sig vara ett index på hur mycket behandlingen har riktats mot ett felaktigt mål.

Implementeringsfrågor

Efterlevnad

Coronary Drug Project var avsett att studera säkerheten och effektiviteten av läkemedel för långvarig behandling av kranskärlssjukdom hos män. De i placebogruppen som följde placebobehandlingen (tog placebo regelbundet enligt instruktionerna) visade nästan hälften av dödligheten som de som inte följde. En liknande studie av kvinnor fann på samma sätt att överlevnaden var nästan 2,5 gånger större för dem som höll sig till placebo. Denna uppenbara placebo -effekt kan ha inträffat på grund av:

• Att följa protokollet hade en psykologisk effekt, dvs äkta placebo -effekt.
• Personer som redan var friskare var mer kapabla eller mer benägna att följa protokollet.
• Efterlevande människor var mer flitiga och hälsomedvetna i alla aspekter av deras liv.

Avblindande

I vissa fall kan en studiedeltagare härleda eller på annat sätt få information som har blivit förblindad för dem. Till exempel kan en patient som tar ett psykoaktivt läkemedel inse att de tar ett läkemedel. När detta inträffar kallas det avblindning . Denna typ av avblindning kan minskas med användning av ett aktivt placebo , vilket är ett läkemedel som ger effekter som liknar det aktiva läkemedlet, vilket gör det svårare för patienterna att avgöra vilken grupp de är i.

En aktiv placebo användes i Marsh Chapel Experiment , en förblindad studie där experimentgruppen fick den psykedeliska substansen psilocybin medan kontrollgruppen fick en stor dos niacin , ett ämne som ger märkbara fysiska effekter avsedda att få kontrollpersonerna att tro de hade fått det psykoaktiva läkemedlet.

Historia

James Lind och skörbjugg

År 1747 genomförde James Lind (1716–1794), skeppets läkare på HMS Salisbury , den första kliniska prövningen när han undersökte effekten av citrusfrukter vid skörbjugg . Han delade slumpmässigt tolv skörbjuggspatienter, vars "fall var så lika jag kunde ha dem", i sex par. Varje par fick ett annat botemedel. Enligt Linds 1753 -avhandling om skörbjugg i tre delar som innehåller en undersökning om sjukdomens natur, orsaker och botemedel, tillsammans med en kritisk och kronologisk syn på vad som har publicerats av ämnet , var åtgärderna: en kvarts cider per dag, tjugofem droppar elixir vitriol ( svavelsyra ) tre gånger om dagen, två skedar vinäger tre gånger om dagen, en omgång havsvatten (en halv pint varje dag), två apelsiner och en citron varje dag, och elektriskt , (en blandning innehållande vitlök , senap , balsam från Peru och myrra ).

Han noterade att paret som hade fått apelsinerna och citronerna återhämtade sig så gott som möjligt inom sex dagar efter behandlingen att en av dem återvände till tjänst, och den andra var tillräckligt bra för att delta i resten av de sjuka.

Djurmagnetism

År 1784 undersökte den franska kungliga kommissionen förekomsten av djurmagnetism och jämförde effekterna av påstått "magnetiserat" vatten med vanligt vatten. Den undersökte inte Franz Mesmers praxis , utan undersökte de väsentligt olika metoderna hos hans medarbetare Charles d'Eslon (1739–1786).

Perkins traktorer

År 1799 undersökte John Haygarth effekten av medicinska instrument som kallas " Perkins -traktorer ", genom att jämföra resultaten från dummy -trätraktorer med en uppsättning påstådda "aktiva" metalltraktorer och publicerade sina fynd i en bok On the Imagination as a Cause & som botemedel mot sjukdomar i kroppen .

Flint och placebo aktiv behandling jämförelse

År 1863 utförde Austin Flint (1812–1886) den första rättegången någonsin som direkt jämförde effekten av en dummy-simulator med effekten av en aktiv behandling; även om Flints undersökning inte jämförde de två mot varandra i samma rättegång. Trots detta var detta en betydande avvikelse från den (då) sedvanliga praxisen att kontrastera konsekvenserna av en aktiv behandling med vad Flint beskrev som " den naturliga historien om [en obehandlad] sjukdom ".

Flint's paper är första gången som han använder termen "placebo" eller "placebo" för att referera till en dummy -simulator i en klinisk prövning.

... för att säkra den moraliska effekten av ett läkemedel som gavs speciellt för sjukdomen, placerades patienterna på att använda en placebo som i nästan alla fall bestod av tinassin av quassia , mycket utspädd. Detta gavs regelbundet och blev välkänt på mina avdelningar som placebo -botemedel mot reumatism .

Flint behandlade 13 sjukhusintagna som hade reumatisk feber ; 11 var " akuta " och två var "subakuta". Han jämförde sedan resultaten av hans dummy "placebo-botemedel" med resultaten av den aktiva behandlingens redan väl förstådda resultat. (Flint hade tidigare testat och rapporterat om den aktiva behandlingens effekt.) Det fanns ingen signifikant skillnad mellan resultaten av den aktiva behandlingen och hans "placebo -botemedel" i 12 av fallen när det gäller sjukdomsvaraktighet, varaktighet av rekonvalescens, antal påverkade leder och uppkomsten av komplikationer . I det trettonde fallet uttryckte Flint ett visst tvivel om de speciella komplikationer som hade dykt upp (nämligen perikardit , endokardit och lunginflammation ) skulle ha förhindrats om ämnet omedelbart hade fått den "aktiva behandlingen".

Jellinek och huvudvärk botemedel ingredienser

Jellinek 1946 ombads att testa om huvudvärkmedicinets totala effekt skulle minska om inte vissa ingredienser togs bort. Under andra världskriget 1946 begränsades farmaceutiska kemikalier, och en amerikansk huvudvärkstillverkare sålde ett läkemedel bestående av tre ingredienser: a , b och c , och kemikalie b var särskilt bristfällig.

Jellinek inrättade en komplex prövning med 199 försökspersoner, som alla drabbades av ” ofta huvudvärk ”. Försökspersonerna delades slumpmässigt in i fyra testgrupper. Han förberedde fyra testdroger, som involverade olika permutationer av de tre läkemedelsbeståndsdelarna, med placebo som vetenskaplig kontroll . Strukturen i denna studie är signifikant eftersom den tiden då placebos någonsin använts var att uttrycka ett läkemedels effekt eller icke-effekt i termer av "hur mycket bättre" läkemedlet var än "placebo ". (Observera att försöket som utförts av Austin Flint är ett exempel på en sådan läkemedelseffektivitet jämfört med placebo -effektstudie.) De fyra testläkemedlen var identiska i form, storlek, färg och smak:

• Läkemedel A : innehöll a , b och c .
• Läkemedel B : innehöll a och c .
• Läkemedel C : innehöll a och b .
• Läkemedel D : en "simulator", innehållande "vanligt laktat ".

Varje gång en patient hade huvudvärk tog de gruppens utsedda testläkemedel och registrerade om deras huvudvärk hade lindrats (eller inte). Även om "vissa försökspersoner bara hade tre huvudvärk under en tvåveckorsperiod medan andra hade upp till tio attacker under samma period", visade data en "stor konsistens" i alla ämnen Varannan vecka ändrades gruppernas läkemedel ; så att i slutet av åtta veckor hade alla grupper testat alla droger. Det angivna läkemedlet (dvs A , B , C eller D ) togs så ofta som nödvändigt under varje tvåveckorsperiod och två veckors sekvenser för var och en av de fyra grupperna var:

1. A , B , C , D
2. B , A , D , C
3. C , D , A , B
4. D , C , B , A .

Över hela befolkningen på 199 försökspersoner var det 120 " försökspersoner som reagerade på placebo " och 79 " försökspersoner som inte reagerade på placebo ".

Vid den första analysen var det ingen skillnad mellan de självrapporterade "framgångsfrekvenserna" för läkemedel A , B och C (84%, 80%respektive 80%) ("framgångsgraden" för det simulerande placebodrog D var 52%); och av detta framgick det att ingrediens b var helt onödig.

Ytterligare analys av försöket visade emellertid att ingrediens b bidrog betydligt till läkemedlets effekt. Genom att undersöka hans data upptäckte Jellinek att det var en mycket signifikant skillnad i svar mellan de 120 placebo-svararna och de 79 icke-svarande. De 79 icke-svarande rapporterna visade att om de betraktades som en helt separat grupp, var det en signifikant skillnad mellan "framgångsgraden" för läkemedel A , B och C : dvs. 88%, 67%och 77% , respektive. Och eftersom denna signifikanta skillnad i lättnad från testläkemedlen bara kunde hänföras till närvaron eller frånvaron av ingrediens b , drog han slutsatsen att ingrediens b var väsentlig.

Två slutsatser kom från denna prövning:

• Jellinek, som identifierat 120 "placebo -reaktorer", antog att de alla kan ha lidit av antingen " psykologisk huvudvärk " (med eller utan åtföljande " hypokondriasis ") eller " äkta fysiologisk huvudvärk [som var] tillgängliga för förslag " . Enligt denna uppfattning tenderar således i vilken utsträckning ett "placebosvar" är närvarande att vara ett index för det aktuella tillståndets psykogena ursprung.
• Det indikerade att medan en given placebo var inaktiv, kan en svarare till just den placebo svara av ett stort antal skäl som inte är kopplade till läkemedlets aktiva ingredienser; och från denna kan det vara viktigt att pre- skärm potential provpopulationer, och behandla dem som manifesterar en placebo-respons som en särskild grupp, eller ta bort dem helt och hållet från test befolkningen!

MRC och randomiserade studier

Man brukade tro att den första randomiserade kliniska prövningen någonsin var försöket som utfördes av Medical Research Council (MRC) 1948 om streptomycins effekt vid behandling av lungtuberkulos . I denna studie fanns det två testgrupper:

1. de " behandlade med streptomycin och sängstöd ", och
2. de " [behandlade] av sängstöd ensam " (kontrollgruppen).

Det som gjorde denna försöksroman var att försökspersonerna slumpmässigt tilldelades sina testgrupper. Tidpunkten för praxis var att fördela ämnen växelvis till varje grupp, baserat på den ordning de presenterade för behandling. Denna praxis kan vara partisk , eftersom de som tillåter varje patient visste till vilken grupp den patienten skulle tilldelas (och därför kan beslutet om att ta in eller inte ta emot en specifik patient påverkas av experimenterens kunskap om sjukdomen och deras kunskap av gruppen som de skulle uppta).

Nyligen har en tidigare MRC -studie på antibiotika patulin vid förkylning föreslagits ha varit den första randomiserade studien. En annan tidig och tills nyligen förbisedd randomiserad studie publicerades om strofanantin i en lokal finsk tidskrift 1946.

Helsingforsförklaring

Från den hippokratiska edens tid har frågor om etik inom medicinsk praxis diskuterats i stor utsträckning, och praxisskoder har successivt utvecklats som ett svar på framsteg inom vetenskaplig medicin. Den Nuremberg koden , som utfärdades i augusti 1947, som en konsekvens av de så kallade Läkare Trial som undersökte den mänskliga experiment genomfördes av nazist läkare under andra världskriget , erbjuder tio principer för legitim medicinsk forskning, bland annat informerat samtycke , avsaknad av tvång och välgörenhet gentemot experimentdeltagare.

År 1964 utfärdade World Medical Association Helsinki -deklarationen , [3] som specifikt begränsade sina direktiv till hälsoforskning av läkare, och betonade ett antal ytterligare villkor under omständigheter där " medicinsk forskning kombineras med medicinsk vård ". Den signifikanta skillnaden mellan 1947 Nürnberg koden och 1964 Helsingforsdeklarationen är att den första var en uppsättning principer som föreslås till läkarkåren av "Läkarnas Trial" domare, medan den andra var ålagts av den medicinska professionen på sig själv . Punkt 29 i deklarationen nämner specifikt placebo:

29. Fördelar, risker, bördor och effektivitet med en ny metod bör testas mot de bästa profylaktiska, diagnostiska och terapeutiska metoderna. Detta utesluter inte användning av placebo eller ingen behandling i studier där det inte finns någon bevisad profylaktisk, diagnostisk eller terapeutisk metod.

År 2002 utfärdade World Medical Association följande detaljerade tillkännagivande:

Anmärkning om förtydligande om punkt 29 i WMA-deklarationen från Helsingfors

WMA bekräftar härmed sin ståndpunkt att extrem försiktighet måste iakttas vid användning av en placebokontrollerad studie och att denna metod i allmänhet endast bör användas i avsaknad av befintlig beprövad behandling . En placebokontrollerad studie kan emellertid vara etiskt acceptabel, även om beprövad terapi är tillgänglig, under följande omständigheter:

- Om det av tvingande och vetenskapligt sunda metodiska skäl är dess användning nödvändig för att fastställa effektiviteten eller säkerheten för en profylaktisk, diagnostisk eller terapeutisk metod. eller

- När en profylaktisk, diagnostisk eller terapeutisk metod undersöks för ett mindre tillstånd och de patienter som får placebo inte kommer att utsättas för någon ytterligare risk för allvarlig eller irreversibel skada.

Alla andra bestämmelser i Helsingforsdeklarationen måste följas, särskilt behovet av lämplig etisk och vetenskaplig granskning.

Förutom kravet på informerat samtycke från alla deltagare i läkemedelsförsök är det också standardpraxis att informera alla testpersoner om att de kan få läkemedlet som testas eller att de kan få placebo.

Icke-läkemedelsbehandlingar

"Talande terapier" (t.ex. hypnoterapi , psykoterapi , rådgivning , och icke-medicinska psykiatrin ) är nu skyldiga att ha vetenskapliga valideringen av klinisk prövning. Det finns emellertid kontroverser om vad som kanske är en lämplig placebo för sådana terapeutiska behandlingar. Dessutom finns det metodiska utmaningar som att förblinda personen som tillhandahåller den psykologiska icke-läkemedelsinterventionen. År 2005 ägnade Journal of Clinical Psychology en fråga åt frågan om " The Placebo Concept in Psychotherapy " som innehöll en rad bidrag till denna fråga. Som en sammanfattning av ett papper noterade: "Till skillnad från inom medicinens område, där placebos logik är relativt okomplicerad, är begreppet placebo som tillämpas på psykoterapi fullt av både konceptuella och praktiska problem."

Se även

Referenser

externa länkar

• James Lind Library En källa till historiska texter om rättvisa tester av behandlingar inom vården.