Metoxifloran - Methoxyflurane

Metoxifloran

Kliniska data
Handelsnamn	Penthrane, Metofane, Penthrox, andra
Andra namn	2,2-diklor-1,1-difluoretylmetyleter
AHFS / Drugs.com	Information om konsumentläkemedel
graviditet kategori
Vägar administrering	Inandas
Drogklass	Flyktig bedövning
ATC -kod
Rättslig status
Rättslig status
Farmakokinetiska data
Ämnesomsättning	70%
Åtgärdens början	Snabb
Åtgärdens längd	Flera minuter
Identifierare
IUPAC -namn 2,2-diklor-1,1-difluor-1-metoxietan
CAS-nummer
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard	100.000.870
Kemiska och fysiska data
Formel	C 3 H 4 Cl 2 F 2 O
Molmassa	164,96  g · mol −1
3D -modell ( JSmol )
LEenden ClC (Cl) C (F) (F) OC
InChI InChI = 1S/C3H4Cl2F2O/c1-8-3 (6,7) 2 (4) 5/h2H, 1H3 Y Nyckel: RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N Y
NY (vad är detta?) (verifiera)

Methoxyflurane , som bland annat säljs under varumärket Penthrox , är en inhalationsmedicin som främst används för att minska smärta efter trauma. Det kan också användas för korta episoder av smärta till följd av medicinska ingrepp. Smärtlindringen börjar snabbt och är kortvarig. Användning rekommenderas endast under direkt medicinsk övervakning.

Vanliga biverkningar inkluderar ångest , huvudvärk, sömnighet , hosta och illamående. Allvarliga biverkningar kan inkludera njurproblem , leverproblem , lågt blodtryck och malign hypertermi . Det är oklart om det är säkert vid antingen graviditet eller amning . Det rekommenderas endast till dem som har normal medvetenhet och stabilt blodtryck och hjärtfrekvens. Det klassificeras som flyktigt bedövningsmedel .

Det var först gjordes i 1948 av William T. Miller och trädde i medicinsk användning på 1960-talet. Det användes som narkos från introduktionen 1960 till slutet av 1970 -talet. År 1999 avbröt tillverkaren metoxifloran i USA, och 2005 drog Food and Drug Administration tillbaka det från marknaden. Det används fortfarande i Nya Zeeland, Australien, Irland och Storbritannien för smärta.

Medicinsk användning

Metoxifloran används för att lindra måttlig eller svår smärta till följd av trauma. Det kan också användas för korta episoder av smärta som ett resultat av procedurer.

Varje dos varar cirka 30 minuter. Smärtlindring börjar efter 6–8 andetag och fortsätter i flera minuter efter att inhalationen har stoppats. Den högsta rekommenderade dosen är 6 milliliter per dag eller 15 milliliter per vecka på grund av risken för njurproblem, och det rekommenderas inte att användas på varandra följande dagar. Trots risken för njurproblem vid användning i bedövningsdoser har inga signifikanta negativa effekter rapporterats när de används vid lägre doser (upp till 6 milliliter) som används för smärtlindring. På grund av risken för njurtoxicitet är metoxifuran kontraindicerat hos personer med befintlig njursjukdom eller diabetes mellitus , och rekommenderas inte att administreras tillsammans med tetracykliner eller andra potentiellt nefrotoxiska eller enzyminducerande läkemedel.

Det administreras själv till barn och vuxna med en handhållen inhalator. Ett icke- opioid alternativ till morfin , det är också lättare att använda än lustgas . En bärbar, engångsinhalator för engångsbruk, tillsammans med en enda 3 milliliter brun glasflaska med metoxifuran gör det möjligt för personer som är medvetna och hemodynamiskt stabila (inklusive barn över 5 år) att administrera medicinen själv under övervakning.

Bieffekter

Konsensus är att användningen av metoxifloran endast bör begränsas till friska individer, i situationer där det erbjuder specifika fördelar och även då, endast vid doser mindre än 2,5 MAC timmar. Den NIOSH upprätthåller en rekommenderad exponeringsgräns för metoxifluran som avfall narkosgas av 2 ppm (13,5 mg / m ³ ) under 60 minuter.

Njure

Den första rapporten om nefrotoxicitet dök upp 1964, då Paddock och kollegor rapporterade tre fall av akut njurskada , varav två visade sig ha kalciumoxalatkristaller i njurtubuli vid obduktion. År 1966 rapporterade Crandell och kollegor en serie där 17/95 (18%) av patienterna utvecklade en ovanlig typ av nefropati efter operationer där metoxifloran användes som narkos. Denna speciella typ av kronisk njursjukdom karakteriserades av vasopressin -resistenta högeffektiv njursvikt (produktion av stora volymer av dåligt koncentrerad urin) med en negativ vätskebalans, uttalad viktminskning, förhöjning av serum-natrium, klorid, osmolalitet och blodureakväve . Urinen hos dessa patienter hade en relativt fast specifik vikt och en osmolalitet som var mycket lik serumets. Vidare kvarstod den höga urinproduktionen vid ett utmaningstest av vätskebrist. De flesta fallen försvann inom 2-3 veckor, men tecken på nedsatt njurfunktion kvarstod i mer än ett år i 3 av dessa 17 fall (18%) och mer än två år i ett fall (6%).

Jämfört med halotan producerar metoxifloran dosberoende abnormiteter i njurfunktionen . Författarna visade att subklinisk nefrotoxicitet inträffade efter metoxifloran vid lägsta alveolära koncentration (MAC) i 2,5 till 3 timmar (2,5 till 3 MAC timmar), medan öppen toxicitet var närvarande hos alla patienter vid doser som var högre än fem MAC timmar. Denna studie gav en modell som skulle användas för bedömning av nefrotoxicitet av flyktiga bedövningsmedel under de kommande två decennierna. Vidare har samtidig användning av tetracykliner och metoxifuran rapporterats leda till dödlig njurtoxicitet.

Lever

Rapporter om allvarlig och till och med dödlig hepatotoxicitet relaterad till användning av metoxifloran började dyka upp 1966.

Mekanism

Bionedbrytningen av metoxifloran börjar omedelbart. Den njure och levertoxicitet observerades efter anestetiska doser kan hänföras till en eller flera metaboliter producerade av O- demetylering av metoxifluran. Produkter från denna kataboliska process inkluderar metoxifluorättiksyra (MFAA), diklorättiksyra (DCAA) och oorganisk fluorid. Metoxifloran nefrotoxicitet är dosberoende och irreversibel, vilket beror på O-demetylering av metoxifuran till fluor och DCAA. Det är inte helt klart om fluor i sig är giftigt - det kan helt enkelt vara ett surrogatmått för någon annan giftig metabolit . Den samtidiga bildningen av oorganisk fluorid och DCAA är unik för metoxifluran biotransformation jämfört med andra flyktiga anestetika, och denna kombination är mer toxisk än fluorid ensam. Detta kan förklara varför fluoridbildning från metoxifuran är associerad med nefrotoxicitet, medan fluorbildning från andra flyktiga bedövningsmedel (såsom enfluran och sevofluran ) inte är det.

Farmakokinetik

Metoxifloran har en mycket hög lipidlöslighet (olja: gasfördelningskoefficient på cirka 950), vilket ger den en mycket långsam farmakokinetik (induktions- och uppkomstegenskaper); detta är oönskat för rutinmässig tillämpning i klinisk miljö. Inledande studier utförda 1961 avslöjade att det var svårt eller till och med omöjligt att använda de förångare som fanns tillgängliga vid icke-medicinska friska individer med generell anestesi med metoxifloran- syre ensam eller med lustgas. Det befanns vara nödvändigt att administrera ett intravenöst bedövningsmedel såsom natriumtiopental för att säkerställa en smidig och snabb induktion. Det visade sig vidare att efter tiopentalinduktion var det nödvändigt att administrera lustgas i minst tio minuter innan en tillräcklig mängd metoxifloran kunde ackumuleras i blodomloppet för att säkerställa en tillräcklig anestesinivå. Detta trots att man använde högt flöde (liter/minut) av lustgas och syre och att förångarna levererade den maximala koncentrationen av metoxifuran.

I likhet med dess induktionsfarmakokinetik har metoxifloran mycket långsamma och något oförutsägbara uppkomstegenskaper. Under inledande kliniska studier 1961 var den genomsnittliga tiden för uppkomst efter avbrytande av metoxifuran 59 minuter efter administrering av metoxifuran under en genomsnittlig varaktighet av 87 minuter. Den längsta tiden till uppkomst var 285 minuter, efter 165 minuters administrering av metoxifuran.

Farmakodynamik

Hjärta

Metoxiflorans effekter på cirkulationssystemet liknar dietyleter. Hos hundar orsakar metoxifurananestesi en måttlig minskning av blodtrycket med minimala förändringar i hjärtfrekvensen och ingen signifikant effekt på blodsockret , adrenalin eller noradrenalin . Blödning och ökat arteriellt partiellt tryck av koldioxid (PaCO ₂ ) inducerar båda ytterligare minskningar av blodtrycket, liksom ökningar av blodglukos, adrenalin och noradrenalin. Hos människor ger metoxifloran en viss sänkning av blodtrycket, men hjärteffekten , strokevolymen och totalt perifert motstånd är bara minimalt deprimerade. Dess effekt på lungcirkulationen är försumbar, och det utsätter inte hjärtat för hjärtdysrytmier .

Lungor

Till skillnad från dietyleter är metoxifloran ett betydande andningsdepressive medel. Hos hundar orsakar metoxifloran en dosberoende minskning av andningsfrekvensen och en markant minskning av andningsminutvolymen , med en relativt mild minskning av tidvattenvolymen . Hos människor orsakar metoxifloran en dosberoende minskning av tidvattenvolym och minutvolym, med andningsfrekvens relativt konstant. Nettoeffekten av dessa förändringar är djup andningsdepression, vilket framgår av CO ₂ -retention med en samtidig minskning av arteriellt pH (detta kallas respiratorisk acidos ) när bedövade personer får andas spontant under en längre tid.

Magtarmkanalen

I en serie på 500 på varandra följande gravida personer uppstod kräkningar hos 12 (4,8%) under eller efter administrering av metoxifurananestesi. Dessa fynd jämfördes positivt med de som rapporterades för cyklopropan (42%), trikloretylen (28%) och halotan (4,6%). I en annan studie av 645 obstetriska patienter observerade Romagnoli och Korman 8 fall (1,2%) av postoperativa kräkningar , varav en hade retcherat före administrering av läkemedlet.

Smärta

Även om den höga blod lösligheten av metoxifluran är ofta icke önskvärd, gör denna egenskap det användbart i vissa situationer-den består i lipiden utrymmet av kroppen under en lång tid, vilket ger sedering och analgesi långt in den postoperativa perioden. Det finns betydande data som tyder på att metoxifloran är ett effektivt smärtstillande och lugnande medel vid subanestetiska doser. Övervakad självadministrering av metoxifloran hos barn och vuxna kan kort leda till djup sedering, och det har använts som en patientkontrollerad smärtstillande för smärtsamma ingrepp hos barn på sjukhusets akutmottagningar . Under förlossningen ger administrering av metoxifuran betydligt bättre smärtlindring, mindre psykomotorisk agitation och bara lite mer sömnighet än trikloreten.

Centrala nervsystemet

I likhet med andra inhalationsanestetika är den exakta verkningsmekanismen inte klart definierad och innebär sannolikt flera molekylära mål i hjärnan och ryggmärgen. Metoxifloran är en positiv allosterisk modulator av GABA _A- och glycinreceptorer som demonstrerats i elektrofysiologiska studier. Denna mekanism delas med alkoholer som ger generell anestesi .

Kemiska egenskaper

Med en molekylformel av C ₃ H ₄ Cl ₂ F ₂ O och en kondenserad strukturformel av CHCl ₂ CF ₂ OCH ₃ , den International Union of Pure and Applied Chemistry (lUPAC) namn för metoxifluran är 2,2-diklor-1, 1-difluor-1-metoxietan. Det är en halogenerad eter i form av en klar, färglös vätska , och dess ånga har en stark fruktig doft. Det är blandbart med etanol , aceton , kloroform , dietyleter och fixerade oljor . Det är lösligt i gummi .

Med en lägsta alveolär koncentration (MAC) på 0,16%är metoxifloran ett extremt potent bedövningsmedel. Det är ett kraftfullt smärtstillande medel vid långt under fulla bedövningskoncentrationer. På grund av sin låga flyktighet och mycket höga kokpunkt (104,8 ° C vid 1 atmosfär) har metoxifloran ett lågt ångtryck vid omgivningstemperatur och atmosfärstryck . Det är därför ganska svårt att förånga metoxifuran med konventionella anestetiska förångare .

Fast egendom	Värde
Kokpunkt (vid 1  atmosfär )	104,8 ° C
Lägsta alveolära koncentration (MAC)	0,16%
Ångtryck (mmHg vid 20 ° C)	22.5
Fördelningskoefficient (blod: gas)	12
Fördelningskoefficient (olja: gas)	950
Fördelningskoefficient (olja: vatten)	400
Specifik vikt vid 25 ° C	1,42
Flampunkt	63 ° C
Molekylvikt (g mol −1 )	164,97
Ångvätske-jämvikt (ml)	208
Antändningsgränser	7% i luft
Kemisk stabilisator nödvändig	Ja

Kol -fluorbindningen, en komponent i alla organofluorföreningar, är den starkaste kemiska bindningen inom organisk kemi. Dessutom blir denna bindning kortare och starkare när fler fluoratomer tillsätts till samma kol på en given molekyl. På grund av detta är fluoroalkaner några av de mest kemiskt stabila organiska föreningarna.

Historia

Methoxyflurane har använts sedan 1970-talet i Australasien som ett akut smärtstillande medel för korttidsanvändning av Australian Defense Force och Nya Zeelands försvarsmakt , Australiens ambulans och både St John Ambulance och Wellington Free Ambulance i Nya Zeeland. Sedan 2018 har det också använts av vissa akutmedicinska tjänster i Tyskland .

Alla flyktiga bedövningsmedel som för närvarande används är organofluorföreningar. Bortsett från syntesen av Freon ( Thomas Midgley, Jr. och Charles F. Kettering , 1928) och upptäckten av Teflon ( Roy J. Plunkett , 1938), hade området för organisk fluorkemi inte väckt särskilt mycket uppmärksamhet fram till 1940 på grund av den extrema reaktiviteten hos elementärt fluor , som måste produceras in situ för användning i kemiska reaktioner. Utvecklingen av organofluorkemi var en avknoppning från nukleära Manhattan-projektet under andra världskriget , under vilket elementärt fluor producerades i industriell skala för första gången.

Behovet av fluor uppstod från behovet av att separera isotopen uran-235 ( ²³⁵ U) från uran-238 ( ²³⁸ U) eftersom det förra, som finns i naturligt uran i en koncentration på mindre än 1%, är klyvbart (kan upprätthålla en kärnkedjereaktion av kärnklyvning med termiska neutroner ), medan den senare inte är det. Medlemmar av MAUD -kommittén (särskilt Francis Simon och Nicholas Kurti ) föreslog användning av gasformig diffusion för isotopseparation, eftersom diffusionshastigheten enligt Grahams lag är omvänt proportionell mot molekylmassan. Efter en omfattande sökning bestämdes uranhexafluorid (UF ₆ ) som den mest lämpliga föreningen av uran som skulle användas för den gasformiga diffusionsprocessen. Elementärt fluor behövs vid produktion av UF ₆ .

Hinder måste övervinnas vid hantering av både fluor och UF ₆ . Innan anläggningen för berikning av gasformig K-25- gas kunde byggas var det först nödvändigt att utveckla icke-reaktiva kemiska föreningar som kunde användas som beläggningar , smörjmedel och packningar för de ytor som skulle komma i kontakt med UF _6- gasen (en mycket reaktivt och frätande ämne ). William T. Miller, professor i organisk kemi vid Cornell University , valdes att utveckla sådana material på grund av sin expertis inom organisk fluorkemi. Miller och hans team utvecklat flera nya icke-reaktivt klor polymerer som användes i denna ansökan.

Miller och hans team fortsatte att utveckla organofluor -kemi efter andra världskrigets slut och metoxifloran tillverkades 1948.

År 1968 utvecklade Robert Wexler från Abbott Laboratories Analgizer, en engångsinhalator som möjliggjorde självadministrering av metoxifloranånga i luft för smärtstillande . Analysatorn bestod av en polyetencylinder 5 tum lång och 1 tum i diameter med ett 1 tum långt munstycke. Anordningen innehöll en valsade veke av polypropen filt som höll 15  milliliter av metoxifluran. På grund av analysatorns enkelhet och metoxifurans farmakologiska egenskaper var det lätt för patienterna att själv administrera läkemedlet och snabbt uppnå en nivå av medveten analgesi som kunde bibehållas och justeras efter behov under en tidsperiod som varar från några få minuter till flera timmar. 15 milliliter tillförsel av metoxifloran skulle vanligtvis pågå i två till tre timmar, under vilken tid användaren ofta skulle vara delvis amnesisk för smärtkänslan; enheten kan fyllas på om det behövs. Analgizern visade sig vara säker, effektiv och enkel att administrera hos förlossningspatienter under förlossningen, såväl som för patienter med benfrakturer och ledförskjutningar , och för förbyte av brännskador . När det används för analgesi tillåter Analgizer arbetet att utvecklas normalt och utan någon uppenbar negativ effekt på Apgar -poäng . Alla vitala tecken förblir normala hos obstetriska patienter, nyfödda och skadade patienter. Analgizern användes i stor utsträckning för analgesi och sedering fram till början av 1970-talet, på ett sätt som förebådade dagens patientkontrollerade smärtstillande infusionspumpar. Analgizer -inhalatorn togs bort 1974, men användningen av metoxifloran som lugnande och smärtstillande medel fortsätter i Australien och Nya Zeeland i form av Penthrox -inhalatorn. Under 2020 genomfördes försök med metoxifloran som smärtstillande medel i akutmedicin i Storbritannien.

Anteckningar

Referenser

externa länkar

• "Metoxifloran" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.
• NIOSH fickguide för kemiska faror