Självadministration - Self-administration
| Självadministration | |
|---|---|
| Maska | D012646 |
Självadministration är i sin medicinska mening processen för en patient som administrerar en farmakologisk substans till sig själv. Ett kliniskt exempel på detta är den subkutana "självinjektionen" av insulin av en diabetespatient .
Vid djurförsök är självadministration en form av operant konditionering där belöningen är ett läkemedel. Detta läkemedel kan administreras på distans genom en implanterad intravenös linje eller en intracerebroventrikulär injektion. Självadministrering av förmodligen beroendeframkallande läkemedel anses vara en av de mest giltiga experimentella modellerna för att undersöka läkemedelssökande och läkemedelsintagande. Ju högre frekvensen som ett testdjur avger operantbeteendet, desto mer givande (och beroendeframkallande ) anses testämnet. Självadministrering av beroendeframkallande läkemedel har studerats med användning av människor, icke-mänskliga primater, möss, ryggradslösa djur såsom myror och, oftast, råttor.
Självadministrering av heroin och kokain används för att undersöka droger för möjliga effekter för att minska drogernas beteende, särskilt återinförande av drogsökning efter utrotning . Läkemedel med denna effekt kan vara användbara för att behandla personer med narkotikamissbruk genom att hjälpa dem att upprätta avhållsamhet eller minska deras sannolikhet att återfalla till substansanvändning efter en period av avhållsamhet.
I en framträdande modell för självadministration utvecklad av George Koob , får råttor självadministrera kokain antingen 1 timme varje dag (kort tillgång) eller 6 timmar varje dag (lång tillgång). De djur som får självadministrera i 6 timmar om dagen uppvisar beteenden som tros likna kokainberoende, såsom en eskalering av den totala dosen som togs under varje session och en ökning av dosen som tas när kokain först görs tillgänglig.
Bakgrund
"Självadministrations" beteendeparadigm fungerar som en djurbeteendemodell för den mänskliga missbrukspatologin. Under uppgiften är djurobjekt operantkonditionerade för att utföra en åtgärd, vanligtvis en spakpress, för att få ett läkemedel. Förstärkning (genom användning av läkemedlet) sker beroende av att ämnet utför önskat beteende. Läkemedelsdosering i studier med självadministrering är responsberoende. Detta är ett viktigt inslag i skapandet av en sjukdomsmodell för drogberoende hos människor eftersom svarsoberoende läkemedelsadministrering är associerad med ökad toxicitet och olika neurobiologiska, neurokemiska och beteendeeffekter. Sammanfattningsvis skiljer sig effekterna av responsberoende läkemedelsdosering mycket från responsoberoende läkemedelsdosering och självadministrationsstudier fångar denna skillnad på lämpligt sätt.
Historia
Så långt tillbaka som i mitten av 1900-talet har forskare undersökt djurens vilja att konsumera beroendeframkallande ämnen för att bättre förstå mänskliga beroendeframkallande processer. Spragg var en av de första forskarna som skapade en modell för kronisk morfinism i en schimpans för att utforska rollen som operant konditionering i förhållande till ett läkemedelsberoende. När de berövas både mat och morfin, skulle schimpanser upprepade gånger försöka söka efter det läkemedel som valts, till och med så mycket att de fysiskt drar experimentet in i rummet som innehåller morfin och sprutor. Weeks (1962) publicerade en redogörelse för den första sanna användningen av det intravenösa självadministrationsparadigmet i en studie som syftar till att modellera morfinberoende hos obegränsade råttor. För första gången fungerade ett beroendeframkallande ämne som en operantförstärkare och råttor administrerade själv morfin till mättnad i stereotypa svarmönster.
Det vetenskapliga samfundet antog snabbt självadministrationsparadigmet som ett beteendemetod för att undersöka beroendeframkallande processer och anpassade det till icke-mänskliga primater. Thompson och Schuster (1964) studerade morfins relativa förstärkningsegenskaper hos återhållna rhesusaper med intravenös självadministrering. Betydande förändringar som svar på andra typer av förstärkare (dvs. mat, chockundvikande) observerades hos läkemedelsberoende personer. 1969 gav Deneau, Yanagita och Seevers makakapor fri tillgång till en mängd olika beroendeframkallande ämnen för att undersöka om icke-mänskliga primater frivilligt skulle initiera självadministrering av dessa ämnen. Initiering och upprätthållande av självadministrering producerade beroendet och toxiciteten hos apor, och därmed närmare viktiga aspekter av drogberoende hos människor och möjliggjorde de första moderna självadministrationsstudierna.
Förfarandet för att testa effekten av ett farmakologiskt medel som förstärkare skulle snart bli en standardanalys. Oftast utfördes studier i icke-humana primater för att identifiera beroendeframkallande potential, vilket krävs av läkemedelsutvecklingsprocessen. 1983, Collins et al. publicerade ett landmärke där råttor exponerades för ett batteri med 27 psykoaktiva ämnen. Teamet jämförde självadministreringshastigheter för testläkemedel med självadministreringshastigheter för saltlösning. Om djur själv administrerades med en hastighet som var signifikant större än fordon, ansågs läkemedlet vara en aktiv förstärkare med beroendeframkallande potential. Med få undantag var missbruksansvaret hos råttor parallellt med det som observerades från tidigare forskning på apor. Mot bakgrund av dessa likheter mellan de olika djurmodellerna identifierades att den beroendeframkallande potentialen hos psykoaktiva ämnen kunde undersökas med hjälp av råttor istället för icke-mänskliga primater.
Metod
Förvärv
Operantkonditionering representerar beteendeparadigmet som ligger till grund för självadministrationsstudier. Även om det inte alltid krävs, kan ämnen först tränas för att utföra vissa åtgärder, såsom en hävstångspress eller näspoke för att få en mat- eller vattenbelöning (under livsmedels- eller vattenbegränsade förhållanden, respektive). Efter denna inledande träning ersätts förstärkaren med ett testläkemedel som ska administreras med någon av följande metoder: oral, inandning, intracerebral, intravenös. Intravenös kateterisering används oftast eftersom den maximerar biotillgängligheten och har en snabb början, även om det är olämpligt för droger som tas oralt, såsom alkohol. Människor som lider av missbruk tillgriper ofta intravenös droganvändning av liknande skäl, så denna administreringsväg ökar konstruktionens ansiktsgiltighet.
Underhåll
Vid presentation av läkemedlet för ämnet kan ett antal experimentella variabler manipuleras för att testa hypoteser:
Dos-svarsförhållande
Både människor och djur kommer att justera hastigheten och antalet läkemedelsinfusioner för att upprätthålla stabila givande blodnivåer av droger, som kokain. En utspädd dos kokain administreras intravenöst i snabbare takt än en koncentrerad dos kokain.
Förstärkningsscheman
Kontinuerlig förstärkning: Ett enda operantsvar utlöser utmatningen av en enda dos av förstärkaren. En timeout-period kan följa varje operantsvar som framgångsrikt ger en dos förstärkare; under denna period kan spaken som används i träning dras tillbaka och hindrar djuret från att ge ytterligare svar. Alternativt kommer operantsvar att misslyckas med att producera läkemedelsadministrering, vilket gör att tidigare injektioner kan träda i kraft. Dessutom hjälper time-outs också till att förhindra att ämnen överdoseras under experiment med självadministrering. Studier med fast förhållande kräver ett fördefinierat antal operantsvar för att dispensera en enhet av förstärkaren. Standardförstärkningsscheman med fast förhållande inkluderar FR5 och FR10, vilket kräver 5 och 10 operatörssvar för att dispensera en förstärkningsenhet. Förstärkningsplaner för progressivt förhållande använder en multiplikativ ökning av antalet operantsvar som krävs för att dispensera en enhet av förstärkaren. Till exempel kan på varandra följande försök kräva 5 operativa svar per belöningsenhet, sedan 10 svar per belöningsenhet, sedan 15 osv. Antalet operantsvar som krävs per enhet förstärkare kan ändras efter varje försök, varje session eller någon annan tidsperiod som definierats av experimentet. Progressive ratio förstärkningsscheman ger information om i vilken utsträckning ett farmakologiskt medel förstärker genom brytpunkten. Brytpunkten är antalet operantsvar vid vilka ämnet upphör med självadministrering, definierat av en viss tidsperiod mellan operantsvar (vanligtvis upp till en timme). Fixeringsintervall (FI) kräver att en viss tid går mellan läkemedelsinfusioner, oavsett hur många gånger det önskade svaret utförs. Denna ”eldfasta” period kan förhindra att djuret överdoserar ett läkemedel. Variabla intervall (VI) armeringsscheman är identiska med FI-scheman, förutom att tiden mellan förstärkta operantsvar varierar, vilket gör det svårare för djuret att förutsäga när läkemedlet kommer att levereras.
Andra ordningens förstärkningsscheman bygger på grundläggande förstärkningsscheman genom att införa en konditionerad stimulans som tidigare har parats ihop med förstärkaren (såsom belysning av ett ljus). Andra ordningens scheman är uppbyggda av två enklare scheman; slutförandet av det första schemat resulterar i presentation av en förkortad version av konditionerad stimulus, efter fullbordande av ett fast intervall, levereras läkemedlet, tillsammans med den konditionerade stimulansen i full längd. Andra ordningens scheman resulterar i en mycket hög hastighet av operatörer som svarar vid presentationen av den konditionerade förstärkaren blir förstärkande i sig själv. Fördelarna med detta schema inkluderar förmågan att undersöka motivationen att söka läkemedlet utan störningar av läkemedlets egna farmakologiska effekter, bibehålla en hög nivå av svar med relativt få läkemedelsinfusioner, minskad risk för självadministrerad överdos och extern giltighet till mänskliga befolkningar där miljösammanhang kan ge en stark förstärkande effekt för narkotikamissbruk.
Utrotning och återinförande
Utrotning involverar avbrytande av en viss förstärkare som svar på operatörsbeteende, såsom att ersätta en förstärkande läkemedelsinfusion med en saltlösning. När det förstärkande elementet i det operativa paradigmet inte längre finns, resulterar en gradvis minskning av operantsvaren i slutgiltigt upphörande eller "utrotning" av operantbeteendet. Återställning är återställningen av operantbeteende för att skaffa en förstärkare, ofta utlöst av externa händelser / ledtrådar eller exponering för själva den ursprungliga förstärkaren. Återinförande kan delas in i några breda kategorier:
Läkemedelsinducerad återinsättning: exponering för ett förstärkande läkemedel efter utrotning av läkemedelssökande operatörsbeteende kan ofta återinföra läkemedelssökning och kan till och med uppstå när det nya läkemedlet för exponering skiljer sig från den ursprungliga förstärkaren. Detta tros vara starkt kopplat till läkemedelssensibilisering. Cue-inducerad återinställning: miljömässiga signaler associerade med läkemedelsadministration kan utlösa läkemedelsåterställning genom att fungera som konditionerade stimuli, även under avstängning
1. Miljömiljöer, såväl som drogrelaterat beteende eller handlingar, kan fungera som miljöledningar.
2. Stressinducerad återinförande: i många fall kan en stressor återinföra drogsökning i ett läkemedelsavstående djur. Detta kan inkludera (men är inte begränsat till) akuta stressorer som fotchock eller socialt nederlagsspänning. I många fall verkar det som om social stress kan förstärka återinförandet av läkemedel lika starkt som exponering för läkemedlet i sig
Anordning
Djurens självadministrationsexperiment utförs typiskt i standardoperantkonditioneringskammare anpassade för katetrarna som används för att leverera ett läkemedel intravenöst. Katetern är fäst vid djuret med en sele eller bakplatta och är bunden till en skyddande koppel som sträcker sig uppåt genom ett hål i toppen av en kammare, där den fäster vid en roterande sväng på en mekanisk arm som gör att motivet kan röra sig runt fritt. Kammaren rymmer två spakar: en vars depression resulterar i leverans av ett läkemedel, den andra vars depression inte gör något. Aktivitet på dessa hävstänger kan användas för att mäta läkemedelsadministrering (via aktivitet vid den läkemedelsinducerande spaken) såväl som förändringar i ospecifikt beteende som återspeglar kort- och långsiktiga effekter av läkemedlet (via aktivitet vid den icke-inducerande spaken) . Den sterila intravenösa katetern som används för att avge läkemedlet i patientens blodomlopp består typiskt av flexibel plast, silastisk slang och nylonnät placerat subkutant. Den är fäst vid en mekanisk pump som kan kalibreras för att avge en specifik mängd läkemedel vid nedtryckning av en av spakarna i kammaren. Andra kammarmodifieringar krävs om läkemedlet ska ges oralt eller via inhalation, såsom vätskebehållare eller en aerosoldistributionsmekanism.
Betydande resultat
Självadministrationsstudier har länge ansetts vara ”standarden” i missbruksforskning med både djur- och mänskliga modeller. Genomförande av självadministrationsstudier i djurmodeller ger en mycket större nivå av experimentell flexibilitet än hos människor, eftersom undersökning av effekterna av nya farmakologiska läkemedelsbehandlingar innebär betydligt färre etiska och praktiska hinder. År 1999 publicerade Pilla och kollegor i Nature en studie som dokumenterar effekten av en partiell D3-agonist (BP-897) för att minska miljöanpassad kokainbehov och sårbarhet för återfall. En intressant aspekt av denna studie var användningen av andra ordningens förstärkningsscheman för att identifiera en dissociation i effekterna av BP-897 genom att läkemedlet hämmar kö-inducerad kokain-sökning men inte har någon primär förstärkningseffekt. Det sistnämnda tillståndet är viktigt för alla farmakologiska medel som ska användas vid behandling av missbruk - läkemedel som används för att behandla missbruk bör vara mindre förstärkande än läkemedlet vars beroende de behandlar och optimalt inte har några förstärkande effekter.
En 2010-studie publicerad i Nature visade en uppreglering av microRNA-212 i ryggstriatum hos råttor som tidigare utsatts för kokain under längre perioder. Djur infekterade med en virusvektor som överuttrycker miR-212 i ryggstriatum gav samma initiala nivåer av kokainintag; dock minskade drogkonsumtionen gradvis när nettokokainexponeringen ökade. Studiens författare noterade att virusinfekterade djur uppvisade minskad operantrespons under tidsavbrottstiden efter infusionen och föreslog att detta visade en minskning av tvångsmässigt läkemedelssökande beteende. (Hollander et al. ) MiR-212 agerar genom Raf1 för att förbättra CREB-svaret; CREB-TORC är känt för att negativt reglera kokainens förstärkande effekter. (Hollander et al. ) Denna studie ger ett exempel (miR-212, på grund av dess förstärkning av CREB) av en självadministrationsstudie som kan ge potentiella terapeutiska mål för behandling av kokainberoende. En av de viktigaste framstegen som framgår av självadministrationsstudier kommer från en beteendemodell för missbruk hos djur. Denna modell bygger på observation av tre separata fenomen för att klassificera en råtta som ”beroende:” 1) ' Persistens vid läkemedelssökning : Beror på försök från råttor att få läkemedel under time-out eller inga perioder i självadministrationsapparaten . 2) Motstånd mot bestraffning : Mätt på hur mycket råttor som upprätthåller självadministreringsnivå när kokaininfusion är ihop med en elektrisk chock. 3) Motivation för läkemedlet : Mätt av brytpunkten i förstärkning av progressivt förhållande. (Deroche-Gamonet et al.)
Forskarna använde ett ytterligare test för att ytterligare stödja klassificeringen av en råtta som ”beroende” genom att mäta återfallshastigheter under återställningsparadigmer. Mänskliga drogmissbrukare uppger enligt uppgift med en hastighet på> 90% mätt från den initiala diagnosen. Råttor som svarade i höga frekvenser efter någon form av cue-inducerad återinförande kunde anses vara troliga att återfalla. (Deroche-Gamonet et al.) Denna modell gav ett viktigt framsteg för metoden för självadministrering eftersom den gör det möjligt för djurmodeller att bättre uppskatta de fysiologiska och beteendemässiga aspekterna av narkotikamissbruk hos människor.
Självadministrationsexperiment kan också kopplas ihop med metoder som in vitro-elektrofysiologi eller molekylärbiologi för att förstå effekterna av missbruk på neurala kretsar. Självadministrationsstudier har gjort det möjligt för forskare att hitta ett häpnadsväckande antal förändringar i hjärnsignalering som förekommer i missbruk. Ett exempel på en sådan studie involverade undersökning av synaptisk plasticitet hos råttor som genomgår beteendeförskjutning till missbruk. Med användning av kriterierna för att klassificera råttor som "missbrukare" eller "icke-missbrukare" som framställts av Deroche-Gamonet et al., Fann man att missbrukade råttor uppvisade en långvarig och ihållande försämring av mGluR2 / 3-beroende långvarig depression. Trots exponering för samma självadministrationsparadigm, återhämtade kontrollråttor denna form av synaptisk plasticitet. Studiens författare föreslår en viktig förklaring till sina resultat genom att denna specifika förlust av plasticitet under en längre period är ansvarig för den progressiva förlusten av kontrollerad droganvändning. (Kasanetz et al.) Detta representerar en potentiell molekylär mekanism genom vilken missbrukare kan skiljer sig från icke-missbrukare och genomgår patologiska inlärningsprocesser under utvecklingen av missbruk.
På samma sätt som djurstudier ger mänskliga experiment som kopplar ihop självadministrationsstudier med ytterligare neurovetenskapliga tekniker unik insikt i missbrukssjukdomen. Mänskliga självadministrationsstudier har fått fart med den utbredda användningen av fMRI-teknik för att mäta BOLD-signaler. Hjärnavbildning i kombination med mänsklig självadministrationsstudier med laboratoriet har lett till utvecklingen av en trestegsmodell av mänsklig neurokrets av missbruk: Binge / berusning, upptagning / förväntan och tillbakadragande / negativ effekt. Koob, Lloyd och Mason granskade laboratoriemodellerna som approximerar varje steg i modellen för mänskligt beroende (Koob et al.) Binge-berusningsfasen har traditionellt modellerats av läkemedels- eller alkohol-självadministrering; de psykologiska effekterna av missbruk kan modelleras av den ökade motivationen för självadministrering som observerats hos läkemedelsberoende djur. Självadministrationsstudier modellerar med fördel de somatiska effekterna av missbruk, men många av de mest skadliga effekterna relaterade till drogberoende kan betraktas som psykologiska. (Koob et al.) Modeller som den som publicerades av Deroche-Gamonet och kollegor 2004 uppskattar bättre effekterna av missbruk på fysiologi och psykologi, men djurmodeller är i sig begränsade i deras förmåga att reproducera mänskligt beteende.
Användningen av självadministrationsmetoden för att modellera mänskligt drogberoende ger kraftfull inblick i sjukdoms fysiologiska och beteendeeffekter. Även om självadministrationsexperiment på människor eller djur utgör unika hinder för fullständig förståelse för missbruk, fortsätter det vetenskapliga samfundet att satsa mycket på båda forskningsvägarna i hopp om att förbättra förståelsen och behandlingen av missbruk.