Amiodarone - Amiodarone

  (Omdirigerad från Amiodarone Hydrochloride )
amiodaron
Amiodarone struct.svg
Amiodarone ball-and-stick model.png
Klinisk data
Uttal / Ə m Î oʊ d ə ˌ r oʊ n /
Handelsnamn Cordarone, Nexterone, andra
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a687009
Graviditet
kategori
Vägar
administrering		 Per mun , intravenös , intraosseous
ATC-kod
Rättslig status
Rättslig status
Farmakokinetiska data
biotillgänglighet 20-55%
Ämnesomsättning Lever
Elimination Halveringstiden 58 d (intervall 15–142 d)
Exkretion Först lever och gall
identifierare
CAS-nummer
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
Kegg
Chebi
ChEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard 100.016.157 Redigera detta på Wikidata
Kemiska och fysiska data
Formel C 25 H 29 I 2 N O 3
Molmassa 645,31 g / mol g · mol −1
3D-modell ( JSmol )
  (kontrollera)

Amiodarone är ett antiarytmiskt läkemedel som används för att behandla och förhindra ett antal typer av oregelbundna hjärtslag . Detta inkluderar ventrikulär takykardi (VT), ventrikelflimmer (VF) och bred komplex takykardi , samt förmaksflimmer och paroxysmal supraventrikulär takykardi . Bevis på hjärtstopp är dock dåligt. Det kan ges via munnen, intravenöst eller intraosseöst . När det används via munnen kan det ta några veckor innan effekterna börjar.

Vanliga biverkningar inkluderar trötthet, tremor, illamående och förstoppning. Eftersom amiodaron kan ha allvarliga biverkningar rekommenderas det huvudsakligen endast vid betydande ventrikulära arytmier. Allvarliga biverkningar inkluderar lungtoxicitet såsom interstitiell pneumonit , leverproblem , hjärtrytm, synproblem, sköldkörtelproblem och död. Om det tas under graviditet eller amning kan det orsaka problem hos barnet. Det är en klass III antiarytmisk medicin. Det fungerar delvis genom att öka tiden innan en hjärtcell kan dra sig igen.

Amiodarone tillverkades först 1961 och kom till medicinskt bruk 1962 för bröstsmärta som tros vara relaterat till hjärtat . Det drogs från marknaden 1967 på grund av biverkningar. 1974 visade det sig vara användbart vid arytmier och återinfördes. Det finns på Världshälsoorganisationens lista över viktiga läkemedel , de säkraste och mest effektiva läkemedel som behövs i ett hälsosystem . Det finns som generisk medicin . I utvecklingsländerna är grossistkostnaden från 2014 cirka 0,06–0,26 USD per dag. I USA är en typisk månatlig leverans mellan $ 100 och $ 200. 2016 var det den 198: e mest förskrivna medicinen i USA med mer än 2 miljoner recept.

Medicinsk användning

Amiodarone har använts både vid behandling av akuta livshotande arytmier samt vid kronisk undertryckning av arytmier. Det används både vid supraventrikulära arytmier och ventrikulära arytmier.

Hjärtstopp

Defibrillering är valfri behandling för ventrikelflimmer och pulslös ventrikulär takykardi som resulterar i hjärtstopp . Även om amiodarone har använts i chock-eldfasta fall, är bevis på fördelar dåliga. Amiodarone verkar inte förbättra överlevnaden eller positiva resultat hos dem som hade hjärtstopp.

Ventrikulär takykardi

Amiodaron kan användas i behandling av ventrikulär takykardi i vissa fall. Personer med hemodynamiskt instabil ventrikulär takykardi bör initialt inte få amiodaron. Dessa individer bör kardioverteras .

Amiodarone kan användas till individer med hemodynamiskt stabil ventrikulär takykardi. I dessa fall kan amiodaron användas oavsett individens underliggande hjärtfunktion och typen av ventrikulär takykardi; det kan användas hos individer med monomorf ventrikulär takykardi , men är kontraindicerat hos individer med polymorf ventrikulär takykardi eftersom det är förknippat med ett långvarigt QT-intervall som kommer att förvärras med antiarytmiska läkemedel.

Förmaksflimmer

Individer som har genomgått öppen hjärtkirurgi löper en ökad risk att utveckla förmaksflimmer (eller AF) de första dagarna efter ingreppet. I ARCH-studien har intravenös amiodaron (2 g administrerat under 2 d) visats minska förekomsten av förmaksflimmer efter öppen hjärtoperation jämfört med placebo. Emellertid har kliniska studier inte visat långtidseffektivitet och har visat potentiellt dödliga biverkningar såsom lungtoxicitet. Även om amiodarone inte är godkänt för AF av FDA, är det en vanligtvis föreskriven off-label-behandling på grund av bristen på lika effektiva behandlingsalternativ.

Så kallad "akut början förmaksflimmer", som definierades av North American Society of Pacing and Electrophysiology (NASPE) 2003, svarar väl på kortvarig behandling med amiodaron. Detta har visats i sjutton randomiserade kontrollerade studier, varav fem inkluderade en placebo-arm. Förekomsten av allvarliga biverkningar i denna grupp är låg.

Fördelen med amiodaron vid behandling av förmaksflimmer i den kritiska vårdpopulationen har ännu inte fastställts, men det kan visa sig vara det val som är valet där patienten är hemodynamiskt instabil och olämplig för DC-kardioversion. Det rekommenderas i en sådan roll av den brittiska regeringens National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE).

Kontra

Kvinnor som är gravida eller kan bli gravida rekommenderas starkt att inte ta amiodaron. Eftersom amiodaron kan uttryckas i bröstmjölk, rekommenderas kvinnor som tar amiodaron att sluta amma.

Det är kontraindicerat hos individer med sinus nodal bradykardi , atrioventrikulär block och andra eller tredje grad hjärtblock som inte har en artificiell pacemaker .

Personer med baslinjedeprimerad lungfunktion bör övervakas noga om amiodaronbehandling ska initieras.

Beredningar av amiodaron som innehåller bensylalkohol bör inte ges till nyfödda, eftersom bensylalkoholen kan orsaka det potentiellt dödliga "gaspande syndromet".

Amiodarone kan förvärra hjärtrytmier som förorsakas av toxicitet hos digitalis .

Bieffekter

Amiodarone har många biverkningar. De flesta individer som administreras amiodaron på kronisk basis kommer att uppleva minst en biverkning.

Lunga

En röntgenstråle på bröstet som visar lungfibros på grund av amiodaron.

Biverkningar av amiodaron inkluderar olika lungeffekter . Den mest allvarliga reaktionen som beror på amiodaron är interstitiell lungsjukdom . Riskfaktorer inkluderar hög kumulativ dos, mer än 400 milligram per dag, varaktighet under två månader, ökad ålder och förekommande lungsjukdom. Vissa individer noterades utveckla lungfibros efter en veckas behandling, medan andra inte utvecklade det efter år av kontinuerlig användning. Vanlig praxis är att undvika medlet om möjligt hos individer med nedsatt lungfunktion.

Det mest specifika testet av lungtoxicitet på grund av amiodaron är en dramatiskt minskad DL CO noterad vid lungfunktionstest .

Thyroid

Inducerade avvikelser i sköldkörtelfunktionen är vanliga. Både under- och överaktivitet i sköldkörteln kan förekomma.

Amiodarone är strukturellt lik tyroxin och innehåller också jod. Båda dessa bidrar till effekterna av amiodaron på sköldkörtelfunktionen. Amiodarone orsakar också en anti-sköldkörtelverkan, via Wolff-Chaikoff-effekt , på grund av dess stora mängd jod i molekylen, vilket orsakar en viss "hjärthyroidoidism" med bradykardi och arytmi.

Sköldkörtelfunktionen bör kontrolleras minst var sjätte månad.

  • Hypotyreos (bromsning av sköldkörteln) förekommer ofta; i SAFE-studien, som jämförde amiodaron med andra läkemedel för behandling av förmaksflimmer, inträffade biokemisk hypotyreos (såsom definierats av en TSH-nivå på 4,5-10 mU / l) i 25,8% av den amiodaronbehandlade gruppen i motsats till 6,6% av kontrollgruppen (tar placebo eller sotalol ). Övert hypotyreoidism (definierat som TSH> 10 mU / l) inträffade vid 5,0% jämfört med 0,3%; de flesta av dessa (> 90%) upptäcktes under de första sex månaderna av amiodaronbehandlingen.
  • Hyperthyreoidism (en överaktiv sköldkörtel, på grund av Jod-Basedow-effekten ) kan också uppstå. I SAFE-studien var den ökade frekvensen av hypertyreos (5,3% jämfört med 2,4%) emellertid inte signifikant. De flesta hypertyreospatienter (definierade som TSH <0,35 mU / l) var asymptomatiska. Låg sköldkörtel är baserad på både en hög TSH och en låg fri T4.

Mätningar av sköldkörtelupptag (I-123 eller I-131), som används för att skilja orsaker till hypertyreos, är i allmänhet opålitliga för patienter som har tagit amiodaron. På grund av det höga jodinnehållet i amiodaron är sköldkörteln mättad effektivt, vilket förhindrar ytterligare upptag av isotoper av jod. Det radioaktiva jodupptaget (kärnkraftsupptagningstest) kan dock fortfarande vara till hjälp vid diagnos och hantering av amiodaroninducerad hypertyreoidism.

  • amiodaron

  • tyroxin

Öga

Mikroavsättningar i hornhinnan ( vertikillata i hornhinnan , även kallad virvel eller keratopati för whorl) finns nästan allmänt (över 90%) hos individer som tar amiodaron längre än 6 månader, särskilt doser större än 400 mg / dag. Dessa avsättningar orsakar vanligtvis inga symtom. Cirka 1 av 10 individer kan klaga på en blåaktig gloria. Framre subkapsulära linsavlagringar är relativt vanliga (50%) i högre doser (större än 600 mg / dag) efter 6 månaders behandling. Optisk neuropati , nonarteritisk anteriär ischemisk optisk neuropati (N-AION), förekommer hos 1-2% av människor och är inte dosberoende. Bilaterala optiska skivsvullningar och milda och reversibla synfältfel kan också uppstå. Förlust av ögonfransar har kopplats till användning av amiodaron.

Lever

Onormala resultat av leverenzym är vanliga hos patienter på amiodaron. Mycket sällsynta är gulsot , hepatomegaly (leverförstoring) och hepatit (leverinflammation).

Lågdosad amiodaron har rapporterats orsaka pseudo-alkoholisk cirrhos.

Hud

Långtidsadministrering av amiodaron (vanligtvis mer än arton månader) är associerad med en ljuskänslig blågrå missfärgning av huden, ibland kallad ceruloderma; sådana patienter bör undvika exponering för solen och använda solskyddsmedel som skyddar mot ultraviolett -A och -B. Missfärgningen kommer långsamt att förbättras när medicinen upphör, men hudfärgen kanske inte kommer att återvända helt.

Graviditet och amning

Användning under graviditeten kan leda till ett antal problem hos barnet inklusive sköldkörtelproblem, hjärtproblem, neurologiska problem och för tidig födelse. Användning under amning rekommenderas vanligtvis inte men en dos kan vara okej.

Övrig

Långvarig användning av amiodaron har associerats med perifera neuropatier .

Amiodarone är ibland ansvarig för epididymit . Amiodarone samlas i organets huvud och kan orsaka ensidig eller bilateral inflammation. Det tenderar att lösa om amiodaron stoppas.

Vissa fall av gynekomasti har rapporterats hos män på amiodaron.

En studie publicerad 2013 visade en möjlig koppling mellan amiodaron och en ökad risk för cancer, särskilt hos män, med en dosberoende effekt.

interaktioner

De farmakokinetik i många läkemedel , däribland många som vanligen ges till personer med hjärtsjukdomar, påverkas av amiodaron. Särskilt bör doser av digoxin halveras hos individer som tar amiodaron. Amiodarone kan också interagera med sotalol .

Amiodarone förstärker verkningen av warfarin genom att hämma clearance för både (S) och (R) warfarin. Personer som tar båda dessa läkemedel bör justera sina warfarindoser baserat på deras dosering av amiodaron och ha sin antikoagulationsstatus (uppmätt som protrombintid (PT) och internationellt normaliserat förhållande (INR)) uppmätt oftare. Dosreduktion av warfarin är enligt följande: 40% reduktion om amiodarondosen är 400 mg dagligen, 35% reduktion om amiodarondosen är 300 mg dagligen, 30% reduktion om amiodarondosen är 200 mg dagligen, och 25% reduktion om amiodarondosen är 100 mg dagligen. Effekten av amiodaron på warfarinkoncentrationerna kan vara så tidigt som några dagar efter behandlingsstart; emellertid kan interaktionen kanske inte toppa upp till sju veckor.

Amiodaron hämmar verkan av cytokrom P450 isozym familj. Detta minskar clearance för många läkemedel, inklusive följande:

2015 varnade Gilead Sciences hälsovårdsleverantörer om personer som började ta hepatit C-läkemedlen ledipasvir / sofosbuvir eller sofosbuvir tillsammans med amiodaron, som utvecklade onormalt långsam hjärtslag eller dog av hjärtstopp .

Ämnesomsättning

Amiodarone metaboliseras i stor utsträckning i levern av cytokrom P450 3A4 och kan påverka metabolismen hos många andra läkemedel . Det interagerar med digoxin, warfarin, fenytoin och andra. Amiodarons huvudmetabolit är desetylamiodaron (DEA), som också har antiarytmiska egenskaper. Amiodarons metabolism hämmas av grapefruktjuice , vilket leder till förhöjda serumnivåer av amiodaron.

Den 8 augusti 2008 utfärdade FDA en varning om risken för rabdomyolys , vilket kan leda till njursvikt eller död, när simvastatin används med amiodaron. Denna interaktion är dosberoende med simvastatindoser som överstiger 20 mg. Denna läkemedelskombination, särskilt med högre doser av simvastatin, bör undvikas.

Exkretion

Utsöndring är främst lever- och gallvägar utan nästan ingen eliminering via njurvägen och det är inte dialyserbart [Package Insert-Pacerone (R)]. Eliminationshalveringstid på 58 dagar (från 25–100 dagar [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21th edition]) för amiodaron och 36 dagar för den aktiva metaboliten, desethylamiodarone (DEA) [Package Insert-Pacerone (R) ]. Det sker 10-50% överföring av amiodaron och DEA ​​i moderkakan samt en närvaro i bröstmjölk [Package Insert-Pacerone (R)]. Ackumulering av amiodaron och DEA ​​inträffar i fettvävnad och starkt perfuserade organ (dvs lever, lungor) [Package Insert-Pacerone (R)], därför, om en person tar amiodaron på kronisk basis, om den stoppas kommer den att förbli i systemet i veckor till månader.

Farmakologi

Amiodarone kategoriseras som ett klass III- antiarytmiskt medel och förlänger fas 3 av hjärtverkan , återpolarisationsfasen där det normalt minskas kalciumpermeabilitet och ökad kaliumpermeabilitet. Det har emellertid många andra effekter, inklusive åtgärder som liknar dem i antiarytmiska klasserna Ia, II och IV.

Amiodarone är en blockerare av spänningsgrindad kalium ( KCNH2 ) och spänningsgrindad kalciumkanaler ( CACNA2D2 ).

Amiodarone saktar ledningshastigheten och förlänger den eldfasta perioden för SA- och AV-noderna. Det förlänger också de eldfasta perioderna i ventriklarna, buntarna av His- och Purkinje-fibrerna utan att ha några effekter på ledningshastigheten. Amiodarone har visat sig förlänga den potentiella varaktigheten av myocardialcellverkan och den eldfasta perioden och är en icke-konkurrerande p-adrenerg hämmare.

Den visar också betablockerliknande och kalciumkanalblockerare- liknande verkningar på SA- och AV-noderna , ökar den eldfasta perioden via natrium- och kaliumkanaleffekter och bromsar intrakardiell ledning av hjärtverkan , via natriumkanal effekter. Det föreslås att amiodaron också kan förvärra fenotypen förknippad med Long QT-3-syndrom som orsakar mutationer såsom ∆KPQ. Denna effekt beror på en kombination av att blockera den maximala natriumströmmen, men också bidra till en ökad persistent natriumström.

Amiodarone liknar kemiskt tyroxin (sköldkörtelhormon), och dess bindning till den kärnkraftssköldkörtelreceptorn kan bidra till några av dess farmakologiska och toxiska verkningar.

Historia

Den ursprungliga iakttagelsen att amiodarons stamföre molekyl, khellin , hade kardioaktiva egenskaper, gjordes av den ryska fysiologen Gleb von Anrep när han arbetade i Kairo 1946. Khellin erhålls från ett växtekstrakt av Khella eller Ammi visnaga , en vanlig växt i Nordafrika. Anrep märkte att en av hans tekniker hade botats av anginala symtom efter att ha tagit khellin, sedan använts för olika, icke-hjärtproblem. Detta ledde till ansträngningar från europeiska läkemedelsindustrier för att isolera en aktiv förening. Amiodarone utvecklades ursprungligen 1961 på Labaz-företaget, Belgien , av kemisterna Tondeur och Binon, som arbetade med beredningar härrörande från khellin. Det blev populärt i Europa som en behandling av angina pectoris .

Som doktorand vid Oxford University fastställde Bramah Singh att amiodaron och sotalol hade antiarytmiska egenskaper och tillhörde en ny klass antiarytmiska medel (vad som skulle bli klass III antiarytmiska medel). Idag har verkningsmekanismerna för amiodaron och sotalol undersökts mer detaljerat. Båda läkemedlen har visat sig förlänga varaktigheten av verkningspotentialen , förlänga den eldfasta perioden, genom att interagera mellan annan cellfunktion med K + -kanaler .

Baserat på Singhs arbete började den argentinska läkaren Mauricio Rosenbaum använda amiodarone för att behandla sina patienter som led av supraventrikulära och ventrikulära arytmier, med imponerande resultat. Baserat på artiklar skriven av Rosenbaum som utvecklade Singhs teorier, började läkare i USA förskriva amiodaron till sina patienter med potentiellt livshotande arytmier i slutet av 1970-talet. År 1980 föreskrevs vanligtvis amiodaron i hela Europa för behandling av arytmier, men i USA förblev amiodaron ej godkänd av Food and Drug Administration , och läkare tvingades direkt få amiodaron från läkemedelsföretag i Kanada och Europa .

FDA var ovilliga att officiellt godkänna användningen av amiodaron eftersom de första rapporterna visade ökad förekomst av allvarliga lungbiverkningar av läkemedlet. I mitten av 1980-talet började de europeiska läkemedelsföretagen att sätta press på FDA att godkänna amiodaron genom att hota att minska utbudet till amerikanska läkare om det inte godkändes. I december 1985 godkändes Amiodarone av FDA för behandling av arytmier. Detta gör amiodaron till ett av få läkemedel som godkänts av FDA utan rigorösa, randomiserade kliniska studier.

namn

Amiodaron kan vara en akronym för dess IUPAC-namnet (2-butyl-1-bensofuran-3-yl) - [4- [2- (dietyl am ino) etoxi] -3,5-di IOD o fen yl] metan en , där ar är en platshållare för fenyl. Detta stöds delvis av dronedaron som är icke-joderat bensofuranderivat av amiodaron, där den ar ylmetan en är bevarad.

Doserings

Amiodarone finns i orala och intravenösa formuleringar.

Oralt är det tillgängligt under handelsnamnen Pacerone (producerat av Upsher-Smith Laboratories, Inc. ) och Cordarone (producerat av Wyeth-Ayerst Laboratories). Det finns också under handelsnamnet Aratac (producerat av Alphapharm Pty Ltd) i Australien och Nya Zeeland och vidare i Australien under varumärkena Cardinorm och Rithmik samt ett antal generiska varumärken. Även Arycor i Sydafrika (Tillverkad av Winthrop Pharmaceuticals.). I Sydamerika är det känt som Atlansil och produceras av Roemmers.

I Indien marknadsförs amiodarone (producerat av Cipla Pharmaceutical) under varumärket Tachyra. Det finns också i intravenösa ampuller och injektionsflaskor.

Den administrerade dosen amiodaron anpassas efter individen och den dysrytmi som behandlas. När det administreras oralt är biotillgängligheten för amiodaron ganska varierande. Absorptionen sträcker sig från 22 till 95%, med bättre absorption när det ges tillsammans med mat.

Administrering

Amiodarone IV ska administreras via en central venekateter. Det har ett pH av 4,08. Om den administreras utanför standardkoncentrationen 900 mg / 500 ml bör den administreras med ett 0,22 mikron filter för att förhindra att fällning når patienten. Amiodarone IV är en känd vesicant . För infusioner som är längre än 1 timme bör koncentrationerna på 2 mg / ml inte överskridas om inte en central venekateter används.

Se även

referenser

externa länkar