Aktuell progesteron - Topical progesterone
Topisk progesteron , även känd som transdermal eller perkutan progesteron , är en formulering och administreringsväg av progesteron i vilket hormonet tillförs i form av en kräm eller gel som appliceras på huden . Det är inte godkänt av FDA i USA men är tillgängligt via anpassade sammansättning apotek och är också särskilt tillgängligtutan disk utan recept i USA. Det används av tusentals kvinnor som en del av hormonersättningsterapi (HRT) för menopausala symtom i USA och Europa .
Dessa topiska formuleringar av progesteron regleras emellertid inte och har inte testats tillräckligt kliniskt , med ofta lite känt om deras farmakokinetik . Dessutom kan absorption av topisk progesteron skilja sig väsentligt från formulering till formulering på grund av mycket varierande ingredienser. Dessutom är effektiviteten av topisk progesteron för att ge terapeutiskt relevanta progestogena effekter och särskilt tillräckligt endometrialt skydd mot oöppnat östrogen kontroversiellt.
Topisk applicering av progesteron med avsikt att systemisk terapi ska inte jämställas med lokal behandling. Även om det inte är godkänt för användning i menopausal HRT, är aktuell progesteron registrerad i vissa länder under varumärket Progestogel som en 1% gel för direkt applicering på brösten för att behandla premenstrual mastodyni (bröstsmärta). Det har visat sig i kliniska studier att hämma östrogeninducerad spridning av bröstepitelceller och att avskaffa bröstsmärta och ömhet hos kvinnor med tillståndet.
Innehåll
Cirkulerande nivåer och effektivitet
Krämer och vattenbaserade geler
Minst sju studier har bedömt aktuell progesteron. I dessa studier användes olika formuleringar av aktuell progesteron inklusive krämer och vattenbaserade geler (varumärken Pro-Gest , Progestelle och Pro-Femme , samt sammansatta), med olika provstorlekar (n = 6 till 40), vid olika doser (15 till 80 mg per dag) och under olika behandlingstider (1,4 till 24 veckor). Progesteronnivåer i venöst blod bedömdes och rapporterades i fem av studierna och var i alla fall låga och visade sig inte överstiga 3,5 ng / ml. Det är allmänt accepterat att progesteronnivåer på 5 ng / ml är nödvändiga för att hämma mitos och framkalla sekretoriska förändringar i endometriet, även om vissa forskare har bestridit denna påståelse. Effekter på endometrium av topisk progesteron bedömdes i tre av studierna via endometrial biopsi och resultaten blandades. I en studie fanns det ingen effekt; i en annan observerades antiproliferativa effekter; och i den senaste studien observerades ett atrofiskt tillstånd men endast hos 28 av 40 (70%) av kvinnorna. Cirkulerande progesteronnivåer rapporterades som mindre än 3,5 ng / ml i den första studien, låg och mycket varierande i den andra studien och gavs inte i den tredje studien. Dessutom var varaktigheten av studien där ingen effekt observerades var kort endast 2 veckor, och en längre behandlingsperiod på 4 till 6 veckor är nödvändig för att producera endometriförändringar. Det har också föreslagits att doseringen av östrogen som använts kan ha varit otillräcklig för att möjliggöra korrekt grundning av endometriet för att progesteron kan verka. Sammantaget krävs ytterligare studier för att tillräckligt fastställa en skyddande effekt av topisk progesteron på endometriet.
Användningsstället för aktuell progesteron kan påverka absorptionen signifikant. En studie observerade en signifikant ökning i serumnivåer av progesteron strax efter administrering när den applicerades som en aktuell salva på brösten men inte när den applicerades på andra områden som lår eller buk .
Alkoholbaserade geler
Även om studier av aktuell progesteron som levererade hormonet i form av en kräm eller vattenbaserad gel endast hittade mycket låga nivåer av progesteron i cirkulation, observerades en preliminär studie av 100 mg / dag topiskt progesteron formulerat i en alkoholbaserad gel luteal- fasnivåer av progesteron med toppkoncentrationer av 8 ng / ml. Även om de är baserade på begränsade data antyder dessa fynd att alkoholbaserade progesterongeler kan ge relativt höga nivåer av cirkulerande progesteron. En möjlig förklaring till skillnaden är att progesteron-krämer är mer lipofila och kan ha en preferens för upptag i det feta lagret under huden, medan alkoholbaserade geler är mer vattenlösliga och snabbt kan fördela in i mikrocirkulationen av huden och sedan till den allmänna cirkulationen.
Nivåer i saliv, kapillärblod och vävnader
På grundval av de mycket låga nivåerna av progesteron som observerats i venöst blod med topiska progesteron-krämer och vattenbaserade geler har vissa författare dragit slutsatsen att progesteron via denna administrationsväg inte absorberas väl och inte kommer att möjliggöra tillräckligt endometri-skydd. Trots mycket låga nivåer av progesteron i cirkulation med dessa formuleringar har studier som har bedömt nivåerna av progesteron i saliv och / eller kapillärblod emellertid funnit att de är dramatiskt förhöjda och i själva verket mycket suprafysiologiska . I en studie som använde en oljebaserad kräm eller en vattenbaserad gel, visade sig att saliv- och fingertoppskoncentrationsblodnivåer av progesteron var ungefär 10 gånger och 100 gånger högre än venösa blodnivåer. De exakta nivåerna av progesteron var 4–12 ng / ml i saliv och 62–96 ng / ml i kapillärblod; de referensintervall av progesteron i saliv och kapillärblod från en refererad laboratorium var 0,75-2,5 ng / ml och 3,3 till 22,5 ng / ml för premenopausala kvinnor i lutealfasen och 0,12-1,0 ng / ml och 0,1-0,8 ng / ml i respektive postmenopausala kvinnor. Som sådan bekräftar dessa data distributionen av progesteron till åtminstone vissa vävnader med topisk progesteron trots mycket låga nivåer av progesteron i cirkulation och indikerar att progesteronnivåer i venöst blod inte nödvändigtvis kan användas som ett index för vävnadsexponering för progesteron på denna väg av administration. Dessa fynd ger en möjlig förklaring till hur vissa studier fann antiproliferativa och atrofiska förändringar i endometrium med aktuell progesteron. Förhöjda nivåer av progesteron i endometrium med topisk progesteron har emellertid ännu inte visats.
Det har väckt oro för aktuell progesteron genom att effekterna av sådana suprafysiologiska nivåer av progesteron i vävnader är okända och följaktligen har potentialen för skadliga effekter inte uteslutits. Saliv övervakning av progesteron nivåer hos kvinnor som använder aktuell progesteron och dosjustering behov har föreslagits som ett möjligt sätt att förhindra eventuella negativa effekter.
Mekanism för systemisk distribution
Mekanismen genom vilken topisk progesteron i grädde och vattenbaserad gel bildas till vävnader i kroppen vilket resulterar i mycket höga saliv- och kapillärblodnivå trots låga cirkulationsnivåer är inte väl förstått. Minst en hypotes har emellertid framförts. Steroidhormoner inkluderande progesteron har befunnits att transporteras av röda blodceller utöver serum bärarproteiner såsom albumin , SHBG och CBG , och så mycket som 15 till 35% av den totala steroidhormonhalten i helblod kan begränsas till rött blod celler. I hypotesen uppträder mycket höga lokala koncentrationer av progesteron i hudkapillärer efter topisk applicering och denna progesteron tas upp av röda blodkroppar. Övergångstiden för röda blodkroppar från kapillärer och frisättningen av steroidhormoner från röda blodkroppar är båda mycket snabb, så det föreslås att progesteron levereras genom cirkulation till vävnader via röda blodkroppar utan att ha tid att jämvika med det systemiska blodet. Detta kan potentiellt förklara de låga nivåerna av progesteron i venöst blod trots mycket höga nivåer i kapillärblod och saliv. En studie bedömde emellertid progesteronnivåer i röda blodkroppar med aktuell progesteron och fann att de var väsentligt ökade men fortfarande mycket låga. Enligt andra författare, "[a] även om forskarna i den studien drog slutsatsen att progesteronnivåerna i röda blodkroppar var för låga för att vara viktiga vid leverans av progesteron till målvävnader, borde det inses att även små mängder av progesteron som tas upp av röda blodkroppar kan vara viktigt eftersom överföringstiden för röda blodkroppar från kapillärer är mycket snabb. [...] Rollen för röda blodkroppar i transport av steroidhormon har emellertid inte studerats noggrant, och sådana studier är motiverade. "
En in vitro- studie med svinhud och flera formuleringar av aktuell progesteron fann att endast små mängder progesteron trängde igenom huden men att det fanns signifikant fördelning av progesteron i hudvävnaderna. Enligt författarna antydde dessa resultat att den lymfatiska cirkulationen i huden skulle kunna stå för den systemiska fördelningen av aktuell progesteron som har observerats kliniskt.
Lokal ämnesomsättning i huden
5a-reduktas är ett viktigt och huvudsakligt enzym som är involverat i metabolismen av progesteron, och det är känt att huden uttrycker höga nivåer av detta enzym. Som sådant har det föreslagits att snabb metabolism av progesteron med 5a-reduktas kan stå för de låga nivåerna av cirkulerande progesteron som produceras genom topisk applicering med krämer eller vattenbaserade geler. Det finns dock tvivel om denna hypotes av flera skäl. Exempelvis har topisk progesteron i en alkoholbaserad gel visat sig ge höga nivåer av cirkulerande progesteron. Dessutom utvärderade en studie urinnivåerna av gravanediol glukuronid , en 5a-reducerad metabolit av progesteron och den huvudsakliga metabolitten av progesteron i urin, och fann att även om urinnivåerna av metaboliten ökade efter behandling med aktuell progesteron (på samma sätt som cirkulerande nivåer av progesteron ) förblev nivåerna ändå inom området för follikelfasen och förblev följaktligen mycket låga. I en fallrapport fanns dessutom att 5a-reduktashämmaren finasterid inte ökade de cirkulerande progesteronnivåerna eller glukonididnivåerna i urin producerade av topisk progesteron. Slutligen är 5a-reduktas också ett huvudenzym som är involverat i metabolismen av testosteron , men aktuell testosteron i form av krämer, geler och lappar är godkänd för användning som ett farmaceutiskt läkemedel och är väl etablerat som effektivt för att höja cirkulerande testosteronnivå .
Tid till toppnivåer och eliminationshalveringstid
En studie som undersökte farmakokinetiken för topisk progesteron med hjälp av en hydrofil (gel), lipofil eller emulsionstyp bas fann att i alla tre fallen var tiden till toppkoncentrationer cirka 4 timmar och eliminationshalveringstiden var i intervallet 30 till 40 timmar. De observerade venösa blodnivåerna var mycket låga.