Tadalafil - Tadalafil
 | |
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Uttal | / T ə d æ l ə f ɪ l / tə- DAL -ə-fil |
| Handelsnamn | Cialis, Cidala, Adcirca, andra |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a604008 |
| Licensdata | |
| graviditet kategori |
|
| Vägar administrering |
Genom munnen ( tabletter ) |
| ATC -kod | |
| Rättslig status | |
| Rättslig status | |
| Farmakokinetiska data | |
| Biotillgänglighet | Varierar |
| Proteinbindning | 94% |
| Ämnesomsättning | Lever (övervägande CYP3A4 ) |
| Metaboliter | Katekolmetabolit |
| Eliminering halveringstid | 17,5 timmar |
| Exkretion | Avföring (~ 61%), urin (~ 36%) |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| PDB -ligand | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.214.024 
|
| Kemiska och fysiska data | |
| Formel | C 22 H 19 N 3 O 4 |
| Molmassa | 389.411 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| |
| |
| (kontrollera) | |
Tadalafil , som bland annat säljs under varumärket Cialis , är ett läkemedel som används för att behandla erektil dysfunktion (ED), godartad prostatahyperplasi (BPH) och pulmonell arteriell hypertoni . Det är en tablett som tas genom munnen . Starten är vanligtvis inom en halvtimme och varaktigheten är upp till 36 timmar.
Vanliga biverkningar inkluderar huvudvärk , muskelsmärta, rodnad hud och illamående. Försiktighet rekommenderas hos personer med hjärt -kärlsjukdom . Sällsynta men allvarliga biverkningar inkluderar en långvarig erektion som kan leda till skador på penis , synproblem och hörselnedsättning . Tadalafil rekommenderas inte till personer som tar nitrovasodilatatorer som nitroglycerin , eftersom detta kan leda till ett allvarligt blodtrycksfall . Tadalafil är en PDE5 -hämmare som ökar blodflödet till penis. Det vidgar också blodkärl i lungorna, vilket sänker lungartärtrycket .
Tadalafil godkändes för medicinskt bruk i USA 2003. Det finns som generiskt läkemedel i USA och Storbritannien . År 2017 var det den 282: e vanligaste förskrivna medicinen i USA, med mer än en miljon recept.
Medicinsk användning
Tadalafil används för att behandla erektil dysfunktion (ED), godartad prostatahyperplasi (BPH) och pulmonell arteriell hypertoni .
Erektil dysfunktion
Tadalafil en gång dagligen är FDA-godkänt för ED, till salu i 2,5, 5, 10 och 20 mg styrkor. Priset på 5 mg och 2,5 mg är ofta lika, så vissa människor gör poäng och delar p -piller.
Godartad prostatahypertrofi
En metaanalys visade att tadalafil 5 mg en gång dagligen är en effektiv behandling för symtom i nedre urinvägarna på grund av prostatahyperplasi och att en sådan behandling hade låga biverkningar. Tadalafil 10 mg är FDA-godkänt för män som en behandling en gång dagligen för att behandla och förebygga symtom på godartad prostatahypertrofi (BPH), såsom urinväg, tveksamhet, svag ström, dribblingar och inkontinens.
Pulmonell arteriell hypertoni
Tadalafil 40 mg är godkänt i USA , Kanada och Japan som en behandling en gång dagligen för att förbättra träningsförmågan hos patienter med pulmonell arteriell hypertoni (PAH).
Lungkärlumen minskas i PAH till följd av vasokonstriktion och vaskulär ombyggnad, vilket resulterar i ökat lungartärtryck och lungkärlsmotstånd . Tadalafil orsakar vasodilatation av lungartären och hämmar vaskulär ombyggnad, vilket sänker pulmonärt arteriellt tryck och motstånd. Rätt hjärtsvikt är den viktigaste konsekvensen av allvarlig pulmonell arteriell hypertension .
Biverkningar
De vanligaste potentiella biverkningarna vid användning av tadalafil är huvudvärk , magbesvär eller smärta, matsmältningsbesvär, rapningar , sura uppstötningar, ryggsmärtor , muskelsmärtor , rodnad och täppt och rinnande näsa . Dessa biverkningar återspeglar förmågan hos PDE5 -hämning att orsaka vasodilatation (få blodkärlen att vidgas) och försvinner vanligtvis efter några timmar. Ryggsmärta och muskelsmärta kan inträffa 12 till 24 timmar efter att du tagit läkemedlet, och dessa symtom försvinner vanligtvis inom 48 timmar efter att de började.
Syn
I maj 2005 fann den amerikanska Food and Drug Administration (FDA) att tadalafil (tillsammans med andra PDE5-hämmare) var associerat med nedsatt syn relaterad till NAION ( icke-arteritisk främre ischemisk optisk neuropati) . De flesta, men inte alla, av dessa patienter hade underliggande anatomiska eller vaskulära riskfaktorer för utveckling av NAION, utan samband med PDE5 -användning. FDA drog slutsatsen att de inte kunde dra en orsak och verkan relation, bara en förening; etiketten för alla tre PDE5 -hämmare ändrades för att uppmärksamma läkare på detta. En metaanalys från 2019 visade att exponering för tadalafil inte var associerad med NAION.
Hörsel
I oktober 2007 meddelade FDA att märkningen av alla PDE5-hämmare , inklusive tadalafil, kräver en mer framträdande varning om den potentiella risken för plötslig hörselnedsättning som ett resultat av rapporter efter marknadsföring om tillfällig dövhet i samband med användning av PDE5-hämmare.
Ämnesomsättning
Tadalafil metaboliseras främst av det hepatiska CYP3A4 -enzymsystemet. Närvaron av andra läkemedel som inducerar detta system kan förkorta halveringstiden för tadalafil och minska serumhalterna, och därmed effekten av läkemedlet.
Handlingsmekanism
Penil erektion vid sexuell stimulering orsakas av ökat penis blodflödet resulterar från en uppmjukning av penis artärer och den glatta muskulaturen i corpus cavernosum . Detta svar medieras av frisättning av kväveoxid (NO) från nervterminaler och endotelceller, vilket stimulerar syntesen av cykliskt guanosinmonofosfat (mer allmänt känt som cykliskt GMP eller cGMP) i glatta muskelceller. cGMP slappnar av glatta muskler och ökar blodflödet till corpus cavernosum.
Inhiberingen av fosfodiesteras typ 5 (PDE5) förbättrar erektil funktion genom att öka mängden cGMP. Tadalafil (och sildenafil och vardenafil) hämmar PDE5. Eftersom sexuell stimulering krävs för att initiera den lokala penisfrisättningen av kväveoxid, kommer tadalafils hämning av PDE5 dock inte att ha någon effekt utan sexuell stimulering.
Åtgärdens längd
Även om sildenafil , vardenafil och tadalafil alla fungerar genom att hämma PDE5, är tadalafils farmakologiska distinktion dess längre halveringstid (17,5 timmar), jämfört med sildenafil och vardenafil, som båda är 4-5 timmar. Detta innebär en längre varaktighet, som delvis är ansvarig för smeknamnet "The Weekend Pill". Dessutom är den längre halveringstiden grunden för tadalafils dagliga terapeutiska användning vid behandling av pulmonell arteriell hypertension.
Jämförelse med åtgärder från andra PDE5 -hämmare
Sildenafil och vardenafil hämmar PDE6, ett enzym som finns i ögat, mer än tadalafil. Vissa användare av sildenafil ser en blåaktig nyans och har en ökad ljuskänslighet på grund av PDE6 -hämning.
Sildenafil och vardenafil hämmar också PDE1 mer än tadalafil. PDE1 finns i hjärnan, hjärtat och vaskulära glatta muskler . Man tror att hämning av PDE1 av sildenafil och vardenafil leder till vasodilatation , rodnad och takykardi .
Tadalafil hämmar PDE11 mer än sildenafil eller vardenafil. PDE11 uttrycks i skelettmuskel , prostata , lever , njure , hypofys och testiklar . Effekterna på kroppen av att hämma PDE11 är inte kända.
Kemi
Tadalafil är ett annulerat 2,5-diketopiperazin . Det är också en 1,2,3,4-tetrahydro- β-karbolin .
Tadalafil kan syntetiseras från (D)- tryptofanmetylester och piperonal via en Pictet- Spengler-reaktion . Detta följs av kondensationer med kloracetylklorid och metylamin för att slutföra diketopiperazinringen:
Historia
FDA: s godkännande av sildenafil i 1998 var ett banbrytande kommersiella evenemang för behandling av ED, med en omsättning överstigande US $ 1 miljard. Därefter godkände FDA både vardenafil och tadalafil 2003.
Det utvecklades ursprungligen av bioteknik företaget ICOS , och sedan återigen utvecklats och marknadsförs över hela världen av Lilly ICOS, LLC, joint venture mellan ICOS Corporation och Eli Lilly and Company . Tadalafil godkändes 2009 i USA för behandling av pulmonell arteriell hypertoni och håller på att granskas i andra regioner för detta tillstånd. I slutet av november 2008 sålde Eli Lilly ensamrätten att kommersialisera tadalafil för pulmonell arteriell hypertoni i USA till United Therapeutics för en förskottsbetalning på 150 miljoner dollar.
Tadalafil upptäcktes av Glaxo Wellcome (nu GlaxoSmithKline ) under ett partnerskap mellan Glaxo och ICOS för att utveckla nya läkemedel som började i augusti 1991. 1993 började Bothell, Washington , bioteknikföretag ICOS Corporation studera förening IC351, ett fosfodiesteras typ 5 (PDE5) ) enzymhämmare . År 1994 upptäckte forskare från Pfizer att sildenafil, som också hämmar PDE5 -enzymet, orsakade penisresektion hos män som deltog i en klinisk studie av hjärtmedicin. Även om ICOS -forskare inte testade förening IC351 för behandling av ED, insåg de dess potentiella användbarhet för att behandla sjukdomen. Snart, 1994, fick ICOS patent på förening IC351 (strukturellt till skillnad från sildenafil och vardenafil), och fas 1 -kliniska prövningar började 1995. År 1997 påbörjades fas 2 -kliniska studier för män som upplevde ED och gick sedan vidare till fas 3 försök som stödde läkemedlets FDA -godkännande. Även om Glaxo hade ett avtal med ICOS om att dela vinster 50/50 för läkemedel som härrör från partnerskapet, lät Glaxo avtalet förfalla 1996 eftersom de utvecklade läkemedlen inte fanns på företagets kärnmarknader. 1998 bildade ICOS Corporation och Eli Lilly and Company Lilly ICOS, LLC, joint venture -företag för att vidareutveckla och kommersialisera tadalafil som behandling för ED. Två år senare lämnade Lilly ICOS, LLC, en ny läkemedelsansökan till FDA för förening IC351 (under det generiska namnet tadalafil och varumärket Cialis). I maj 2002 rapporterade Lilly ICOS till American Urological Association att kliniska tester visade att tadalafil var effektivt i upp till 36 timmar och ett år senare godkände FDA tadalafil. En fördel Cialis har jämfört med Viagra och Levitra är dess 17,5-timmars halveringstid (alltså annonseras Cialis för att fungera i upp till 36 timmar, varefter det återstår cirka 25% av den absorberade dosen i kroppen) jämfört med de fyra -halveringstid för sildenafil (Viagra).
År 2007 köpte Eli Lilly and Company ICOS Corporation för 2,3 miljarder dollar. Som ett resultat ägde Eli Lilly Cialis och stängde sedan ICOS -verksamheten, avslutade det gemensamma företaget och avskedade de flesta av ICOSs cirka 500 anställda, förutom 127 anställda vid ICOS biologiska anläggning, som sedan köptes av CMC Biopharmaceuticals A/S (CMC ).
Personer med namnet "Cialis" invände mot att Eli Lilly and Company skulle döpa läkemedlet, men företaget har hävdat att läkemedlets handelsnamn inte är relaterat till efternamnet.
Den 6 oktober 2011 godkände amerikanska FDA tadalafil för att behandla tecken och symtom på godartad prostatahyperplasi (BPH). BPH är ett tillstånd där prostatakörteln förstoras och hindrar det fria urinflödet. Symtomen kan vara plötsliga uppmaningar att urinera (brådskande), svårigheter att starta urinering (tveksamhet), en svag urinström och mer frekvent urinering - särskilt på natten. FDA har också godkänt tadalafil för behandling av både BPH och erektil dysfunktion (ED) där de två tillstånden finns samtidigt.
Samhälle och kultur
Marknadsföring
I USA släppte FDA reglerna för marknadsföring av receptbelagda läkemedel 1997, så att reklam kunde riktas direkt till konsumenter. Lilly-ICOS anställde Gray Worldwide Agency i New York, en del av Gray Global Group , för att driva Cialis-reklamkampanjen. Marknadsförare för Cialis har utnyttjat sin större varaktighet jämfört med sina konkurrenter i reklam för läkemedlet; Stuart Elliot från The New York Times menade: "Kvinnornas kontinuerliga närvaro i Cialis-annonser är en subtil signal om att läkemedlet gör det lättare för dem att sätta takten med sina män, i motsats till de främst mansdrivna bilderna för Levitra och Viagra. " Ikoniska teman i Cialis -annonser inkluderar par sida vid sida i matchande badkar och parollen "När ögonblicket är rätt, kommer du att vara redo?" Cialis -annonser var unika bland ED -läkemedlen när de nämnde specifika egenskaper för läkemedlet. Som ett resultat var Cialis -annonser också de första som beskrev biverkningarna i en annons, eftersom FDA kräver att annonser med specifika egenskaper nämner biverkningar. En av de första Cialis -annonserna som sändes vid Super Bowl 2004 . Bara några veckor före Super Bowl krävde FDA att fler möjliga biverkningar listades i annonsen, inklusive priapism . Även om många föräldrar invände mot att Cialis -annonsen sändes under Super Bowl, överskuggade Janet Jacksons " garderobstörning " i halva tiden Cialis. I januari 2006 justerades Cialis -annonserna och en doktor på skärmen lade till för att beskriva biverkningar och visade bara annonser där mer än 90 procent av publiken är vuxna, vilket effektivt slutade Super Bowl -annonser. År 2004 spenderade Lilly-ICOS, Pfizer och GlaxoSmithKline sammanlagt 373,1 miljoner dollar för att annonsera Cialis, Viagra respektive Levitra. Cialis har sponsrat många sportevenemang, inklusive America's Cup och PGA Tour , som en gång varit titelsponsor för PGA Tour Western Open -turneringen.
Ekonomi
I Australien subventioneras tadalafil genom Repatriation Pharmaceutical Benefits Scheme (RPBS) för patienter med en specifik accepterad krigs- eller tjänstrelaterad funktionsnedsättning.
I USA, medan vissa sjukförsäkringsleverantörer täcker minst en del av kostnaden (vanligtvis begränsar antalet doser som täcks per månad), täcker många leverantörer, inklusive de som arbetar under Medicare del D, inte kostnaden för läkemedel som föreskrivs för erektil dysfunktion .
I Storbritannien blev en generisk version av tadalafil tillgänglig i november 2017, vilket sänkte priset per piller och är tillgängligt via NHS . I Kina är CMOAPI den största tillverkaren av Tadalafil -pulver. Dessutom är Tadacip, tillverkat i Indien av Cipla , betydligt billigare.
Referenser
externa länkar
- "Tadalafil" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.