PDE5-hämmare - PDE5 inhibitor
En fosfodiesteras typ 5-hämmare ( PDE5-hämmare ) är ett vasodilaterande läkemedel som fungerar genom att blockera den nedbrytande verkan av cGMP-specifik fosfodiesteras typ 5 (PDE5) på cyklisk GMP i de glatta muskelcellerna som fodrar blodkärlen som levererar olika vävnader. Dessa droger dilatera corpora cavernosa hos penis , vilket underlättar erektion med sexuell stimulering, och används vid behandling av erektil dysfunktion (ED). Sildenafil var den första effektiva orala behandlingen som var tillgänglig för ED. Eftersom PDE5 är också närvarande i den glatta muskulaturen i väggarna hos arterioler inom lungorna , sildenafil och tadalafil är FDA-godkänt för behandling av pulmonell hypertension . Från och med 2019 uppskattas de bredare kardiovaskulära fördelarna med PDE5-hämmare.
Medicinsk användning
Fosfodiesteras-5 (PDE5) -hämmare såsom sildenafil (Viagra), tadalafil (Cialis) och vardenafil (Levitra) är kliniskt indicerade för behandling av erektil dysfunktion . Sildenafil och tadalafil är också indicerade för behandling av vissa undertyper av pulmonell hypertoni , medan tadalafil också är licensierat för behandling av godartad prostatahyperplasi .
PDE5-hämmare har använts som sekundärbehandling i svåra fall av Raynaud-fenomen när det är relaterat till systemisk skleros enligt riktlinjerna för European Society for Vascular Medicine.
Sildenafil, den prototypiska PDE5-hämmaren, upptäcktes ursprungligen under sökandet efter en ny behandling för kärlkramp . Studier 2002 undersökte dess potential för ökad neurogenes efter stroke , men kliniska bevis för nytta vid cerebrovaskulära sjukdomar saknas för närvarande.
Kontraindikationer
PDE5-hämmare är kont inom 24 timmar (eller 48 timmar med tadalafil) efter intag av alfa-blockerare , lösligt guanylatcyklas stimulatorer eller nitrat läkemedel såsom isosorbidmononitrat eller isosorbiddinitrat . Samtidig användning av dessa läkemedel kan leda till livshotande lågt blodtryck . PDE5-hämmare är också kontraindicerade hos patienter med tidigare icke -arteritisk främre ischemisk optisk neuropati och ärftliga ögonsjukdomar.
Trots inledande oro för negativa kardiovaskulära händelser hos patienter som ordinerats PDE5-hämmare, har flera långtidsstudier fastställt läkemedlets säkerhet hos både friska patienter och patienter med kardiovaskulära riskfaktorer.
Biverkningar
Alla PDE5-hämmare tolereras i allmänhet väl. Förekomsten av biverkningar eller biverkningar med PDE5-hämmare beror på dos och typ av medel. Huvudvärk är en mycket vanlig biverkning, som förekommer hos> 10% av patienterna. Andra vanliga biverkningar inkluderar: yrsel, rodnad, dyspepsi , nästäppa eller rinit. Ryggsmärta och muskelsmärta är också vanligare hos patienter som tar tadalafil.
2007 tillkännagav den amerikanska livsmedels- och läkemedelsadministrationen (FDA) att en varning om eventuell plötslig hörselnedsättning skulle läggas till läkemedelsmärken för PDE5-hämmare.
Sedan 2007 har det funnits bevis som tyder på att PDE5-hämmare kan orsaka en främre optisk neuropati , även om den absoluta riskökningen är liten.
Slutligen finns det farhågor om att PDE5-hämmare kan öka risken för neonatal dödlighet hos gravida kvinnor, och studier som undersöker användning av läkemedlen för fostertillväxtbegränsning har avbrutits.
Läkemedelsinteraktioner
PDE5-hämmare metaboliseras främst av cytokrom P450- enzymsystemet, särskilt CYP3A4 . Potentialen finns för negativa läkemedelsinteraktioner med andra läkemedel som hämmar eller inducerar CYP3A4, inklusive hiv-proteashämmare , ketokonazol och itrakonazol , även om samtidig administrering inte har kopplats till förändringar i säkerheten eller effekten av något av medlen. Kombination med nitrovasodilatatorer som nitroglycerin och PETN är kontraindicerad eftersom potentiellt livshotande hypotoni kan uppstå. PDE5-hämmare interagerar inte synergistiskt med andra blodtryckssänkande läkemedel.
Exempel
PDE5-hämmarberättelsen börjar med arbetet med den brittiska läkaren och fysiologen Henry Hyde Salter som 1886 märkte att hans astmasymtom lindrades efter att ha druckit en stark kopp kaffe. Vi vet nu att detta berodde på koffeinets bronkdilaterande egenskaper , en icke-selektiv, om än svag, PDE5-hämmare. 1986 inledde Pfizer- forskare vid Sandwich, Storbritannien , prekliniskt arbete med utveckling av en PDE5-hämmare (senare känd som sildenafilcitrat ) för behandling av kärlkramp .
Sildenafil , tadalafil , vardenafil och avanafil är de viktigaste medlen som marknadsförs globalt, även om mirodenafil , udenafil och lodenafil finns i vissa länder. Andra medel med svaga PDE5-hämmande egenskaper inkluderar Zaprinast och icariin .
Även om alla PDE5-hämmare delar samma verkningsmekanism, har varje medel olika farmakokinetik och farmakodynamik som påverkar hur snabbt det verkar, hur länge dess effekter håller och dess biverkningar. Anmärkningsvärt, även om alla PDE5-hämmare företrädesvis hämmar PDE5, påverkar graden i vilken de också hämmar andra fosfodiesteraser deras biverkningsprofil. Till exempel hämmar sildenafil också PDE6 som finns i ögats näthinna ; denna reaktion anses vara ansvarig för de tillfälliga synförändringar som vissa patienter som använder sildenafil upplever. På samma sätt hämmar tadalafil också PDE11 som finns i prostata, även om inga effekter på fertiliteten har rapporterats. Även om agenter som var mer selektiva för PDE5 var under utveckling har dessa prövningar avbrutits, troligtvis på grund av mättnad på marknaden med införande av medel med breda kardiovaskulära fördelar, såsom SGLT2-hämmare och endotelinreceptorantagonister .
Ändå genomgår PDE5-hämmare som redan marknadsförs för erektil dysfunktion och pulmonell arteriell hypertoni forskning i flera tillstånd såsom resistent hypertoni , hjärtinfarkt , hjärtsvikt , intermittent claudicering , Raynauds fenomen , kronisk njursjukdom och diabetes mellitus på grund av vår större uppskattning av deras breda fysiologiska egenskaper.
Handlingsmekanism
En del av den fysiologiska processen med vasodilatation involverar frisättning av kväveoxid (NO) av vaskulära endotelceller som sedan diffunderar till närliggande vaskulära glattmuskelceller. Där aktiverar NO lösligt guanylatcyklas som omvandlar guanosintrifosfat (GTP) till cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP), systemets huvudeffektor. Till exempel i penis leder NO-frisättning vid höga nivåer från endotelceller och penisnervar under sexuell stimulering till avslappning av den jämna kärlformen i corpus cavernosum , vilket orsakar vasokongestion och en ihållande erektion.
PDE5-hämmare förlänger effekten av cGMP genom att hämma nedbrytningen av enzymet PDE5, som finns i hela kroppen. I penis förstärker PDE5-hämmare effekterna av cGMP för att förlänga erektioner och öka sexuell tillfredsställelse. PDE5-hämmare orsakar emellertid inte erektioner utan sexuell stimulering.
Förutom deras hemodynamiska effekter har PDE5-hämmare också visat sig ha antiinflammatoriska, antioxidativa, antiproliferativa och metaboliska egenskaper i flera experiment. Emellertid behövs större och långsiktiga studier för att fastställa deras effektivitet och säkerhet jämfört med andra mediciner vid andra sjukdomar.
Se även
Referenser
Vidare läsning
- Uzunov P, Weiss B (september 1972). "Separation av multipla molekylära former av cykliskt adenosin-3 ', 5'-monofosfatfosfodiesteras i råttcerebellum genom polyakrylamidgelelektrofores". Biochimica et Biophysica Acta . 284 (1): 220–6. doi : 10.1016 / 0005-2744 (72) 90060-5 . PMID 4342220 .
- Weiss, Benjamin (1975). Differentiell aktivering och inhibering av multipla former av cykliskt nukleotidfosfodiesteras . Framsteg inom cyklisk nukleotidforskning . 5 . s. 195–211. ISBN 978-0-89004-021-8. PMID 165666 .
- Fertel R, Weiss B (juli 1976). "Egenskaper och läkemedelsrespons för cykliska nukleotidfosfodiesteraser i råttalung" . Molekylär farmakologi . 12 (4): 678–87. PMID 183099 .
- Weiss B, Hait WN (1977). "Selektiva cykliska nukleotidfosfodiesterashämmare som potentiella terapeutiska medel". Årlig granskning av farmakologi och toxikologi . 17 : 441–77. doi : 10.1146 / annurev.pa.17.040177.002301 . PMID 17360 .
- Kanthapillai P, Lasserson T, Walters E (oktober 2004). "Sildenafil för pulmonell hypertoni" . Cochrane-databasen över systematiska recensioner (4): CD003562. doi : 10.1002 / 14651858.CD003562.pub2 . PMC 6396057 . PMID 15495058 .
- Rao AR, Thwaini A, Ahmed HU, Shergill IS, Minhas S (juli 2007). "Fosfodiesterashämmare och icke-arteritisk främre ischemisk optisk neuropati: ökad vaksamhet är nödvändig" . BJU International . 100 (1): 3–4. doi : 10.1111 / j.1464-410X.2007.06839.x . PMID 17488310 . S2CID 43862884 .