Ketogenes - Ketogenesis

Ketogenesväg. De tre ketonkropparna (acetoacetat, aceton och beta-hydroxibutyrat) är markerade i orange rutor

Ketogenes är den biokemiska processen genom vilken organismer producerar ketonkroppar genom att bryta ner fettsyror och ketogena aminosyror . Processen levererar energi till vissa organ, särskilt hjärnan , hjärtat och skelettmuskeln , under specifika scenarier inklusive fasta , kalorirestriktion , sömn eller andra. (I sällsynta metabola sjukdomar kan otillräcklig glukoneogenes orsaka överdriven ketogenes och hypoglykemi , vilket kan leda till det livshotande tillstånd som kallas icke-diabetisk ketoacidos .)

Ketonkroppar produceras inte obligatoriskt av fettsyror; snarare en meningsfull mängd av dem syntetiseras endast i en situation med kolhydrat- och proteinbrist, där endast fettsyror är lätt tillgängliga som bränsle för deras produktion.

Produktion

Ketonkroppar produceras huvudsakligen i mitokondrier i leverceller , och syntes kan ske som svar på en otillgänglighet av blodsocker, till exempel under fastan . Andra celler, t.ex. humana astrocyter , kan utföra ketogenes, men de är inte lika effektiva för att göra det. Ketogenes sker ständigt hos en frisk individ. Ketogenes hos friska individer är slutligen under kontroll av huvudregleringsproteinet AMPK , som aktiveras under tider av metabol stress, såsom kolhydratbrist. Aktivering i levern hämmar lipogenes, främjar fettsyraoxidation, stänger av acetyl-CoA-karboxylas, aktiverar malonyl-CoA-dekarboxylas och inducerar följaktligen ketogenes. Etanol är en potent AMPK -hämmare och kan därför orsaka betydande störningar i levernes metaboliska tillstånd, inklusive stopp av ketogenes, även i samband med hypoglykemi.

Ketogenes sker vid inställningen av låga glukosnivåer i blodet, efter uttömning av andra cellulära kolhydratlagrar, såsom glykogen . Det kan också äga rum när det finns otillräckligt insulin (t.ex. vid typ 1 (och mindre vanligt typ 2) diabetes ), särskilt under perioder med "ketogen stress", såsom intermittent sjukdom.

Produktionen av ketonkroppar initieras sedan för att göra tillgänglig energi tillgänglig som lagras som fettsyror . Fettsyror bryts ned enzymatiskt i β-oxidation för att bilda acetyl-CoA . Under normala förhållanden oxideras acetyl-CoA ytterligare av citronsyracykeln (TCA/Krebs-cykeln) och sedan av den mitokondriella elektrontransportkedjan för att frigöra energi. Om mängderna av acetyl-CoA som alstras i fettsyra-P-oxidation emellertid utmanar bearbetningskapaciteten för TCA-cykeln; dvs om aktiviteten i TCA-cykeln är låg på grund av låga mängder mellanprodukter, såsom oxaloacetat , används sedan acetyl-CoA istället vid biosyntes av ketonkroppar via acetoacetyl-CoA och β-hydroxi-β-metylglutaryl-CoA ( HMG-CoA ). Eftersom det bara finns en begränsad mängd koenzym A i levern, tillåter produktionen av ketogenes att en del av koenzymet frigörs för att fortsätta fettsyran β-oxidation. Förtäring av glukos och oxaloacetat kan utlösas av fasta, kraftig träning, fettrik kost eller andra medicinska tillstånd, som alla förbättrar ketonproduktionen. Deaminerade aminosyror som är ketogena, såsom leucin, matar också TCA -cykeln och bildar acetoacetat och ACoA och producerar därigenom ketoner. Förutom sin roll i syntesen av ketonkroppar, är HMG-CoA också en mellanprodukt i syntesen av kolesterol , men stegen är uppdelade. Ketogenes sker i mitokondrier, medan kolesterolsyntes sker i cytosolen , därför regleras båda processerna oberoende av varandra.

Ketonkroppar

De tre ketonkropparna, var och en syntetiserad från acetyl-CoA-molekyler, är:

  • Acetoacetat , som kan omvandlas av levern till β-hydroxibutyrat, eller spontant förvandlas till aceton. Det mesta acetoacetat reduceras till beta-hydroxibutyrat, vilket också fungerar som reducerande elektroner till vävnaderna, särskilt hjärnan, där de avlägsnas och används för metabolism.
  • Aceton , som genereras genom dekarboxylering av acetoacetat, antingen spontant eller genom enzymet acetoacetat decarboxylas . Det kan sedan metaboliseras ytterligare antingen av CYP2E1 till hydroxiaceton (acetol) och sedan via propylenglykol till pyruvat , laktat och acetat (användbart för energi) och propionaldehyd , eller via metylglyoxal till pyruvat och laktat .
  • β-hydroxibutyrat (tekniskt sett inte en keton enligt IUPAC- nomenklatur) genereras genom verkan av enzymet D-β-hydroxibutyrat dehydrogenas på acetoacetat. När de kommer in i vävnaderna omvandlas beta-hydroxibutyrat av D-P-hydroxibutyrat dehydrogenas tillbaka till acetoacetat tillsammans med en proton och en molekyl av NADH, varav den senare fortsätter att driva elektrontransportkedjan och andra redoxreaktioner. β-hydroxibutyrat är det vanligaste av ketonkropparna, följt av acetoacetat och slutligen aceton.

β-hydroxibutyrat och acetoacetat kan enkelt passera genom membran och är därför en energikälla för hjärnan, som inte direkt kan metabolisera fettsyror. Hjärnan tar emot 60-70% av sin erforderliga energi från ketonkroppar när blodsockernivån är låg. Dessa kroppar transporteras in i hjärnan av monokarboxylattransportörer 1 och 2. Därför är ketonkroppar ett sätt att flytta energi från levern till andra celler. Levern har inte det kritiska enzymet, succinyl CoA -transferas, för att bearbeta ketonkroppar och kan därför inte genomgå ketolys. Resultatet är att levern endast producerar ketonkroppar, men inte använder en betydande mängd av dem.

Förordning

Ketogenes kan förekomma eller inte, beroende på nivåerna av tillgängliga kolhydrater i cellen eller kroppen. Detta är nära besläktat med acetyl-CoA: s vägar:

  • När kroppen har gott om kolhydrater tillgängliga som energikälla oxideras glukos helt till CO 2 ; acetyl-CoA bildas som en mellanprodukt i denna process, först in i citronsyracykeln följt av fullständig omvandling av dess kemiska energi till ATP i oxidativ fosforylering .
  • När kroppen har överskott av kolhydrater metaboliseras en del glukos fullt ut, och en del av den lagras i form av glykogen eller, vid citratöverskott, som fettsyror (se lipogenes ). Koenzym A återvinns i detta steg.
  • När kroppen inte har några gratis kolhydrater tillgängliga måste fett brytas ned i acetyl-CoA för att få energi. Under dessa förhållanden kan acetyl-CoA inte metaboliseras genom citronsyracykeln eftersom citronsyracykel-mellanprodukterna (huvudsakligen oxaloacetat ) har tömts för att mata glukoneogenesvägen . Den resulterande ackumuleringen av acetyl-CoA aktiverar ketogenes.

Insulin och glukagon är nyckelreglerande hormoner för ketogenes, där insulin är den primära regulatorn. Båda hormonerna reglerar hormonkänsligt lipas och acetyl-CoA-karboxylas . Hormonkänsligt lipas producerar diglycerider från triglycerider, vilket frigör en fettsyramolekyl för oxidation. Acetyl-CoA-karboxylas katalyserar produktionen av malonyl-CoA från acetyl-CoA. Malonyl-CoA minskar aktiviteten av karnitinpalmitoyltransferas I , ett enzym som tar in fettsyror i mitokondrierna för β-oxidation . Insulin hämmar hormonkänsligt lipas och aktiverar acetyl-CoA-karboxylas, vilket minskar mängden utgångsmaterial för fettsyraoxidation och hämmar deras förmåga att komma in i mitokondrier. Glukagon aktiverar hormonkänsligt lipas och hämmar acetyl-CoA-karboxylas, vilket stimulerar ketonkroppsproduktionen och gör det lättare att passera in i mitokondrier för β-oxidation. Insulin hämmar också HMG-CoA-lyas , vilket ytterligare hämmar ketonkroppsproduktionen. På samma sätt kan kortisol , katekolaminer , epinefrin , noradrenalin och sköldkörtelhormoner öka mängden ketonkroppar som produceras genom att aktivera lipolys (mobilisering av fettsyror ur fettvävnad ) och därigenom öka koncentrationen av fettsyror som är tillgängliga för β-oxidation. Till skillnad från glukagon kan katekolaminer inducera lipolys även i närvaro av insulin för användning av perifera vävnader under akut stress.

Peroxisome Proliferator Activated Receptor alpha (PPARα) har också förmågan att reglera ketogenes, eftersom den har viss kontroll över ett antal gener som är involverade i ketogenes. Exempelvis regleras monokarboxylattransportör 1 , som är involverad i transport av ketonkroppar över membran (inklusive blod-hjärnbarriären ), av PPARα, vilket påverkar ketonkroppstransporten till hjärnan. Karnitinpalmitoyltransferas regleras också av PPARα, vilket kan påverka fettsyratransport till mitokondrier.

Patologi

Både acetoacetat och beta-hydroxibutyrat är sura , och om nivåerna av dessa ketonkroppar är för höga sjunker blodets pH , vilket resulterar i ketoacidos . Ketoacidos är känt för att inträffa vid obehandlad typ I-diabetes (se diabetisk ketoacidos ) och hos alkoholister efter långvarig fylla-drickande utan intag av tillräckligt med kolhydrater (se alkoholisk ketoacidos ).

Ketogenes kan vara ineffektivt hos personer med beta -oxidationsdefekter.

Individer med diabetes kan uppleva överproduktion av ketonkroppar på grund av brist på insulin. Utan insulin som hjälper till att extrahera glukos från blodet, vävnader minskas halterna av malonyl-CoA, och det blir lättare för fettsyror att transporteras till mitokondrier, vilket orsakar ackumulering av överskott av acetyl-CoA. Ackumuleringen av acetyl-CoA producerar i sin tur överskott av ketonkroppar genom ketogenes. Resultatet är en ketonproduktion som är högre än ketonhanteringshastigheten och en minskning av blodets pH.

Det finns några hälsofördelar med ketonkroppar och ketogenes också. Det har föreslagits att en lågkolhydratfattig ketogen diet med hög fetthalt kan användas för att behandla epilepsi hos barn. Dessutom kan ketonkroppar vara antiinflammatoriska. Vissa typer av cancerceller kan inte använda ketonkroppar, eftersom de inte har nödvändiga enzymer för att delta i ketolys. Det har föreslagits att aktivt engagera sig i beteenden som främjar ketogenes kan hjälpa till att hantera effekterna av vissa cancerformer.

Se även

Referenser

externa länkar