Ziprasidon - Ziprasidone
 | |
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Handelsnamn | Geodon, Zeldox, Zipwell, andra |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a699062 |
| Licensdata | |
| graviditet kategori |
|
| Vägar administrering |
Genom munnen ( kapslar ), intramuskulär injektion (IM) |
| Drogklass | Atypisk antipsykotisk |
| ATC -kod | |
| Rättslig status | |
| Rättslig status | |
| Farmakokinetiska data | |
| Biotillgänglighet | 60% (oral)
100% (IM) |
| Ämnesomsättning | Lever ( aldehydreduktas ) |
| Eliminering halveringstid | 7 till 10 timmar |
| Exkretion | Urin och avföring |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.106.954 
|
| Kemiska och fysiska data | |
| Formel | C 21 H 21 Cl N 4 O S |
| Molmassa | 412,94 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| |
| |
| (kontrollera) | |
Ziprasidon , som bland annat säljs under varumärket Geodon , är ett atypiskt antipsykotikum som används för att behandla schizofreni och bipolär sjukdom . Det kan användas genom munnen och genom injektion i en muskel (IM). IM -formuläret kan användas för akut agitation hos personer med schizofreni.
Vanliga biverkningar inkluderar yrsel , dåsighet , muntorrhet och ryckningar . Även om det också kan orsaka viktökning är risken mycket lägre än för andra atypiska antipsykotika. Hur det fungerar är inte helt klart men antas innebära effekter på serotonin och dopamin i hjärnan .
Ziprasidon godkändes för medicinsk användning i USA 2001. Pillerna består av hydrokloridsaltet, ziprasidonhydroklorid. Den intramuskulära formen är mesylatet , ziprasidonmesylattrihydrat, och tillhandahålls som ett frystorkat pulver. År 2017 var det den 261: a vanligaste medicinen i USA, med mer än en miljon recept.
Medicinsk användning
Ziprasidon är godkänt av US Food and Drug Administration (FDA) för behandling av schizofreni såväl som akut mani och blandade tillstånd i samband med bipolär sjukdom . Dess intramuskulära injektionsform är godkänd för akut agitation hos schizofrena patienter för vilka behandling med bara ziprasidon är lämplig.
I en studie från 2013 om en jämförelse av 15 antipsykotiska läkemedel som effektivitet vid behandling av schizofrena symptom, visade ziprasidon effektivitet av mild standard. 15% mer effektivt än lurasidon och iloperidon , ungefär lika effektivt som klorpromazin och asenapin och 9-13% mindre effektivt än haloperidol , quetiapin och aripiprazol . Ziprasidon är effektivt vid behandling av schizofreni, men bevis från CATIE -studierna tyder på att det är mindre effektivt än olanzapin , och lika effektivt jämfört med quetiapin . Det finns högre avbrottshastigheter för lägre doser ziprasidon, som också är mindre effektiva än högre doser.
Biverkningar
Ziprasidon (och alla andra andra generationens antipsykotiska läkemedel (SGAS)) fick en svart låda varning på grund av ökad dödlighet hos äldre patienter med demens -relaterade psykos .
Sömnighet och huvudvärk är mycket vanliga biverkningar (> 10%).
Vanliga biverkningar (1–10%), inkluderar att producera för mycket saliv eller ha muntorrhet, rinnande näsa, andningssvårigheter eller hosta, illamående och kräkningar, magont, förstoppning eller diarré, aptitlöshet, viktökning (men den minsta risken för viktökning jämfört med andra antipsykotika), utslag, snabba hjärtslag, blodtryck faller när du reser dig snabbt, muskelsmärta, svaghet, ryckningar, yrsel och ångest. Extrapyramidala symtom är också vanliga och inkluderar tremor, dystoni (ihållande eller repetitiva muskelsammandragningar), akatisi (känslan av ett behov av att vara i rörelse), parkinsonism och muskelstelhet; i en metaanalys 2013 av 15 antipsykotiska läkemedel rankades ziprasidon som åttonde för sådana biverkningar.
Ziprasidon är känt för att orsaka aktivering till mani hos vissa bipolära patienter.
Detta läkemedel kan orsaka fosterskador, enligt djurstudier, även om denna biverkning inte har bekräftats hos människor.
Nyligen krävde FDA att tillverkare av vissa atypiska antipsykotika skulle inkludera en varning om risken för hyperglykemi och typ II -diabetes med atypiska antipsykotika. Vissa bevis tyder på att ziprasidon inte orsakar insulinresistens mot graden av andra atypiska antipsykotika, såsom olanzapin . Viktökning är också mindre oroande för ziprasidon jämfört med andra atypiska antipsykotika. Faktum är att överviktiga patienter ( BMI > 27) faktiskt hade en genomsnittlig viktminskning totalt sett i en studie med långtidsbehandling med ziprasidon . Enligt tillverkarens bilaga orsakade ziprasidon en genomsnittlig viktökning på 2,2 kg (4,8 lbs), vilket är betydligt lägre än andra atypiska antipsykotika, vilket gör detta läkemedel bättre för patienter som är oroliga för sin vikt. I december 2014 varnade FDA för att ziprasidon kan orsaka en potentiellt dödlig hudreaktion, läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom , även om detta antogs endast inträffa sällan.
Avbrytande
Den brittiska National Formulary rekommenderar en gradvis tillbakadragande när avbrytande antipsykotiska läkemedel för att undvika akut abstinenssyndrom eller snabb återfall. Symptom på abstinens inkluderar vanligtvis illamående, kräkningar och aptitlöshet. Andra symtom kan vara rastlöshet, ökad svettning och sömnsvårigheter. Mindre vanligt kan det finnas en känsla av att världen snurrar, domningar eller muskelsmärtor. Symtomen försvinner i allmänhet efter en kort tid.
Det finns preliminära bevis för att avbrott av antipsykotika kan leda till psykos. Det kan också leda till att tillståndet som behandlas återkommer. Sällan kan tardiv dyskinesi uppstå när medicinen avbryts.
Farmakologi
Farmakodynamik
| Webbplats | K i (nM) | Handling | Ref | |
|---|---|---|---|---|
| SERT | 112 | Blockerare | ||
| NETTO | 44 | Blockerare | ||
| DAT | > 10 000 | ND | ||
| 5-HT 1A | 2,5–76 | Partiell agonist | ||
| 5-HT 1B | 0,99–4,0 | Partiell agonist | ||
| 5-HT 1D | 5.1–9.0 | Partiell agonist | ||
| 5-HT 1E | 360–1 279 | ND | ||
| 5-HT 2A | 0,08–1,4 | Antagonist | ||
| 5-HT 2B | 27.2 | Antagonist | ||
| 5-HT 2C | 0,72–13 | Partiell agonist | ||
| 5-HT 3 | > 10 000 | ND | ||
| 5-HT 5A | 291 | ND | ||
| 5-HT 6 | 61–76 | Antagonist | ||
| 5-HT 7 | 6,0–9,3 | Antagonist | ||
| a 1A | 18 | Antagonist | ||
| α 1B | 9,0 | Antagonist | ||
| a 2A | 160 | Antagonist | ||
| α 2B | 48 | Antagonist | ||
| a 2C | 59–77 | Antagonist | ||
| β 1 | ≥2,570 | ND | ||
| β 2 | > 10 000 | ND | ||
| D 1 | 30–130 | ND | ||
| D 2 | 4.8 | Antagonist | ||
| D 2L | 4.6 | Antagonist | ||
| D 2S | 4.2 | Antagonist | ||
| D 3 | 7.2 | Antagonist | ||
| D 4 | 0,8–105 | Antagonist | ||
| D 4.2 | 28–39 | Antagonist | ||
| D 4.4 | 14.9 | Antagonist | ||
| D 5 | 152 | ND | ||
| H 1 | 15–130 | Antagonist | ||
| H 2 | 3500 | ND | ||
| H 3 | > 10 000 | ND | ||
| H 4 | > 10 000 | ND | ||
| M 1 | ≥300 | ND | ||
| M 2 | ≥ 3000 | ND | ||
| M 3 | ≥1 300 | ND | ||
| M 4 | ≥1 600 | ND | ||
| M 5 | ≥1 600 | ND | ||
| σ 1 | 110 | ND | ||
| σ 2 | ND | ND | ND | |
| Opioid | > 1000 | ND | ||
| nACh | > 10 000 | ND | ||
| NMDA ( PCP ) |
> 10 000 | ND | ||
| VDCC | > 10 000 | ND | ||
| VGSC | 2620 | ND | ||
| hERG | 169 | Blockerare | ||
| Värdena är K i (nM). Ju mindre värde, desto starkare binder läkemedlet till platsen. Alla värden gäller för humana klonade proteiner, med undantag av H 3 (marsvin), σ en (marsvin), opioid (gnagare), NMDA / PCP (råtta), VDCC , och VGSC . | ||||
Korrespondens med kliniska effekter
Ziprasidon påverkar mestadels receptorerna av dopamin ( D 2 ), serotonin ( 5-HT 2A , delvis 5-HT 1A , 5-HT 2C och 5-HT 1D ) och epinefrin/noradrenalin (α 1 ) i hög grad medan av histamin (H 1 ) - måttligt. Det hämmar också något återupptag av serotonin och noradrenalin , men inte dopamin .
Ziprasidon effektivitet i att behandla de positiva symptomen på schizofreni tros vara förmedlad huvudsakligen via antagonism av dopaminreceptorerna, särskilt D 2 . Blockering av 5-HT 2A- receptorn kan också spela en roll för dess effektivitet mot positiva symptom, även om betydelsen av denna egenskap för antipsykotiska läkemedel fortfarande diskuteras bland forskare. Blockering av 5-HT 2A och 5-HT 2C och aktivering av 5-HT 1A samt hämning av återupptag av serotonin och noradrenalin kan alla bidra till dess förmåga att lindra negativa symptom. De relativt svaga antagonistiska verkningarna av ziprasidon på α 1 -adrenerga receptorn förmodligen delvis förklarar några av dess biverkningar, såsom ortostatisk hypotoni . Till skillnad från många andra antipsykotika har ziprasidon ingen signifikant affinitet för mACh -receptorerna och saknar som sådan några antikolinerga biverkningar. Liksom de flesta andra antipsykotika lugnar ziprasidon främst på grund av serotonin och dopaminblockad.
Farmakokinetik
Den systemiska biotillgängligheten för ziprasidon är 100% vid intramuskulär administrering och 60% vid oral administrering utan mat.
Efter en engångsdos intramuskulär administrering inträffar normalt serumkoncentrationen cirka 60 minuter efter att dosen administrerats, eller tidigare. Plasmakoncentrationer vid steady state uppnås inom en till tre dagar. Exponeringen ökar på ett dosrelaterat sätt och efter tre dagars intramuskulär dosering observeras liten ackumulering.
Biotillgängligheten för läkemedlet reduceras med cirka 50% om en måltid inte äts före intag av Ziprasidon.
Ziprasidon metaboliseras i levern av aldehydoxidas ; mindre metabolism sker via cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Läkemedel som inducerar (t.ex. karbamazepin ) eller hämmar (t.ex. ketokonazol ) CYP3A4 har visat sig minska respektive öka blodnivåerna av ziprasidon.
Dess biologiska halveringstid är 10 timmar vid doser på 80-120 milligram.
Historia
Ziprasidon liknar kemiskt risperidon , varav det är en strukturell analog . Det syntetiserades först 1987 på Pfizer centrala forskningscampus i Groton, Connecticut .
Fas I -försök startade 1995. 1998 godkändes ziprasidon i Sverige. Efter att FDA väckt farhågor om långt QT -syndrom genomfördes fler kliniska prövningar och skickades till FDA, som godkände läkemedlet den 5 februari 2001.
Samhälle och kultur
Rättegång
I september 2009 meddelade det amerikanska justitiedepartementet att Pfizer hade ålagts att betala en historisk böter på 2,3 miljarder dollar som straff för bedräglig marknadsföring av flera droger, inklusive Geodon. Pfizer hade olagligt marknadsfört Geodon och lämnat falska påståenden till statliga hälsovårdsprogram för användningar som inte var medicinskt accepterade indikationer. Den civilrättsliga uppgörelsen löser också anklagelser om att Pfizer betalade återhämtningar till vårdgivare för att få dem att förskriva Geodon, liksom andra droger. Detta var historiens största civilbedrägeri mot ett läkemedelsföretag.
Referenser
Vidare läsning
- David Taylor (2006). Schizofreni i fokus . Farmaceutisk press. sid. 123. ISBN 978-0-85369-607-0. Hämtad 13 maj 2012 .