Troponin - Troponin

Bandrepresentation av det mänskliga hjärtat troponinkärnkomplexet (52 kDa-kärna) i kalciummättad form. Blå = troponin C; grönt = troponin I; magenta = troponin T.

Troponin , eller troponinkomplexet , är ett komplex av tre reglerande proteiner ( troponin C , troponin I och troponin T ) som är integrerade i muskelsammandragning i skelettmuskel och hjärtmuskel , men inte glatt muskulatur . Mätningar av hjärtspecifika troponiner I och T används i stor utsträckning som diagnostiska och prognostiska indikatorer vid hantering av hjärtinfarkt och akut koronarsyndrom . Blodtroponinnivåer kan användas som en diagnostisk markör för stroke , även om känsligheten hos denna mätning är låg.

Fungera

Troponin är fäst vid proteinet tropomyosin och ligger i spåret mellan aktinfilament i muskelvävnad. I en avslappnad muskel, tropomyosin blockerar bindningsstället för myosin crossbridge , vilket förhindrar kontraktion. När muskelcellen stimuleras att dra ihop sig av en åtgärdspotential , öppnas kalciumkanaler i det sarkoplasmatiska membranet och släpper ut kalcium i sarkoplasman. En del av denna kalcium fäster till troponin, vilket får den att ändra form, utsätta bindningsställen för myosin (aktiva ställen) på aktin filament . Myosins bindning till aktin orsakar övergångsbildning och sammandragning av muskeln börjar.

Troponinaktivering. Troponin C (röd) binder Ca2+, vilket stabiliserar det aktiverade tillståndet, där troponin I (gul) inte längre är bunden till aktin. Troponin T (blå) förankrar komplexet på tropomyosin.

Troponin finns i både skelettmuskel och hjärtmuskel , men de specifika versionerna av troponin skiljer sig åt mellan muskeltyper. Den största skillnaden är att TnC-subenheten av troponin i skelettmuskeln har fyra kalciumjonbindande platser, medan det i hjärtmuskeln bara finns tre. Den faktiska mängden kalcium som binder till troponin har inte fastställts definitivt.

Fysiologi

I både hjärt- och skelettmuskler styrs muskelkraftsproduktionen främst av förändringar i den intracellulära kalciumkoncentrationen . I allmänhet, när kalcium stiger, drar musklerna ihop sig och, när kalcium faller, slappnar musklerna av.

Troponin är en komponent i tunna trådar (tillsammans med aktin och tropomyosin ) och är det proteinkomplex som kalcium binder till för att utlösa muskelkraft. Troponin själv har tre subenheter, TnC, TnI och TnT, som var och en spelar en roll i kraftreglering. Under vilande intracellulära kalciumnivåer täcker tropomyosin de aktiva ställena på aktin som myosin (en molekylmotor som är organiserad i muskeltjocka trådar) binder för att generera kraft. När kalcium binds till specifika platser i N-domänen för TnC, inträffar en rad proteinstrukturförändringar så att tropomyosin rullas bort från myosinbindande platser på aktin, vilket gör att myosin kan fästa vid det tunna filamentet och producera kraft och förkorta sarkomer .

Enskilda underenheter har olika funktioner:

  • Troponin C binder till kalciumjoner för att producera en konformationsförändring i TnI
  • Troponin T binder till tropomyosin och förenar dem för att bilda ett troponin-tropomyosinkomplex
  • Troponin I binder till aktin i tunna myofilament för att hålla aktin-tropomyosinkomplexet på plats

Glatt muskel har inte troponin.

Subenheter

TnT är en tropomyosinbindande subenhet som reglerar växelverkan mellan troponinkomplex och tunna filament; TnI hämmar ATP-as-aktivitet av acto-myosin; TnC är en Ca 2+ -bindande subenhet, som spelar huvudrollen i Ca 2+ -beroende reglering av muskelsammandragning.

TnT och TnI i hjärtmuskeln presenteras av olika former än de i skelettmusklerna. Två isoformer av TnI och två isoformer av TnT uttrycks i mänsklig skelettmuskelvävnad (skTnI och skTnT). Endast en vävnadsspecifik isoform av TnI beskrivs för hjärtmuskelvävnad (cTnI), medan förekomsten av flera hjärtspecifika isoformer av TnT (cTnT) beskrivs i litteraturen. Inga hjärtspecifika isoformer är kända för humant TnC. TnC i mänsklig hjärtmuskelvävnad presenteras av en isoform som är typisk för långsam skelettmuskel. En annan form av TnC, snabb skelett -TnC -isoform, är mer typisk för snabba skelettmuskler. cTnI uttrycks endast i myokard. Inga exempel på cTnI -uttryck i friska eller skadade skelettmuskler eller i andra vävnadstyper är kända. cTnT är förmodligen mindre hjärtspecifik. Uttryck av cTnT i skelettvävnad hos patienter med kroniska skelettmuskelskador har beskrivits.

Inuti hjärtat troponinkomplexet har den starkaste interaktionen mellan molekyler påvisats för cTnI - TnC binärt komplex, särskilt i närvaro av Ca 2+ (KA = 1,5x10 −8 M −1 ). TnC, som bildar ett komplex med cTnI, ändrar konformationen av cTnI -molekylen och skyddar en del av dess yta. Enligt de senaste uppgifterna frigörs cTnI i patientens blodström i form av binärt komplex med TnC eller ternärt komplex med cTnT och TnC. cTnI-TnC-komplexbildning spelar en viktig positiv roll för att förbättra stabiliteten hos cTnI-molekylen. cTnI, som är extremt instabil i sin fria form, visar betydligt bättre stabilitet i komplex med TnC eller i ternärt cTnI-cTnT-TnC-komplex. Det har visats att stabiliteten för cTnI i nativt komplex är signifikant bättre än stabiliteten hos den renade formen av proteinet eller stabiliteten av cTnI i artificiella troponinkomplex kombinerade från renade proteiner.

Forskning

Hjärttillstånd

Vissa subtyper av troponin (cardiac I och T ) är känsliga och specifika indikatorer för skador på hjärtmuskeln ( myokardiet ). De mäts i blodet för att skilja mellan instabil angina och hjärtinfarkt (hjärtinfarkt) hos personer med bröstsmärta eller akut koronarsyndrom . En person som nyligen hade en hjärtinfarkt skulle ha ett område med skadad hjärtmuskel och förhöjda hjärt -troponinnivåer i blodet. Detta kan också inträffa hos personer med koronar vasospasm , en typ av hjärtinfarkt som involverar allvarlig förträngning av hjärtkärlen. Efter en hjärtinfarkt kan troponiner förbli höga i upp till 2 veckor.

Hjärtatroponiner är en markör för all hjärtmuskelskada, inte bara hjärtinfarkt, som är den allvarligaste formen av hjärtsjukdom. Men diagnostiska kriterier för förhöjt troponin som indikerar hjärtinfarkt är för närvarande fastställda av WHO vid en tröskel på 2 μg eller högre. Kritiska nivåer av andra hjärtbiomarkörer är också relevanta, såsom kreatinkinas . Andra tillstånd som direkt eller indirekt leder till hjärtmuskelskada och död kan också öka troponinnivåerna, såsom njursvikt . Svår takykardi (till exempel på grund av supraventrikulär takykardi ) hos en person med normala kranskärl kan också leda till ökade troponiner till exempel, det antas på grund av ökat syrebehov och otillräcklig tillförsel till hjärtmuskeln.

Troponiner ökar också hos patienter med hjärtsvikt , där de också förutsäger dödlighet och avvikelser i ventrikelrytmen. De kan stiga vid inflammatoriska tillstånd som myokardit och perikardit med hjärtmuskelinvolvering (som sedan kallas myoperikardit). Troponiner kan också indikera flera former av kardiomyopati , såsom vidgad kardiomyopati , hypertrofisk kardiomyopati eller (vänster) ventrikulär hypertrofi , peripartum kardiomyopati , Takotsubo kardiomyopati eller infiltrativa störningar som hjärtamyloidos .

Hjärtskada med ökade troponiner förekommer också vid hjärtkontusion , defibrillering och inre eller yttre kardioversion . Troponiner ökar vanligtvis vid flera procedurer, såsom hjärtkirurgi och hjärttransplantation , stängning av förmaks septaldefekter , perkutan koronar intervention eller radiofrekvensablation .

Icke-kardiala tillstånd

Skillnaden mellan hjärt- och icke-hjärt-tillstånd är något artificiell; villkoren nedan är inte primära hjärtsjukdomar, men de har indirekta effekter på hjärtmuskeln.

Troponiner ökar hos cirka 40% av patienterna med kritiska sjukdomar som sepsis . Det finns en ökad risk för dödlighet och vistelsetid på intensivvårdsavdelningen hos dessa patienter. Vid allvarlig gastrointestinal blödning kan det också finnas en överensstämmelse mellan syrebehov och utbud av myokardiet.

Kemoterapimedel kan utöva toxiska effekter på hjärtat (exempel inkluderar antracyklin , cyklofosfamid , 5-fluorouracil och cisplatin ). Flera gifter och gift kan också leda till hjärtmuskelskada ( skorpionsgift , ormgift och gift från maneter och tusenfot ). Kolmonoxidförgiftning eller cyanidförgiftning kan också åtföljas av frigöring av troponiner på grund av hypoxiska kardiotoxiska effekter. Hjärtskada förekommer i ungefär en tredjedel av allvarliga CO-förgiftningsfall, och troponinscreening är lämplig hos dessa patienter.

Vid både primär pulmonell hypertoni , lungemboli och akuta exacerbationer av kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) resulterar höger kammarstam i ökad väggspänning och kan orsaka ischemi. Självklart kan patienter med KOL -exacerbationer också ha samtidig hjärtinfarkt eller lungemboli, så man måste vara försiktig med att tillskriva ökade troponinnivåer till KOL.

Personer med njursjukdom i slutstadiet kan ha kroniskt förhöjda troponin-T-nivåer, som är kopplade till en sämre prognos. Det är mindre sannolikt att Troponin I blir falskt förhöjd.

Ansträngande uthållighet motion som maraton eller triathlon kan leda till ökade troponin nivåer i upp till en tredjedel av patienterna, men det är inte kopplad till negativa hälsoeffekter i dessa konkurrenter. Höga troponin T -nivåer har också rapporterats hos patienter med inflammatoriska muskelsjukdomar som polymyosit eller dermatomyosit . Troponiner ökar också vid rabdomyolys .

Vid hypertensiva graviditetsstörningar, såsom preeklampsi , indikerar förhöjda troponinnivåer en viss grad av myofibrillär skada.

Cardon troponin T och I kan användas för att övervaka läkemedels- och toxininducerad kardiomyocyttoxicitet. .

År 2020 visade det sig att COVID-19-patienter med svår sjukdom hade högre troponin I-nivåer jämfört med dem med mildare sjukdom.

Prognostisk användning

Förhöjda troponinnivåer är prognostiskt viktiga i många av de tillstånd där de används för diagnos.

I en samhällsbaserad kohortstudie som visar vikten av tyst hjärtskada har troponin I visat sig förutsäga dödlighet och första kranskärlssjukdom hos män som är fria från hjärt-kärlsjukdom vid baslinjen. Hos personer med stroke är förhöjda troponinnivåer i blod inte en användbar markör för att upptäcka tillståndet.

Subenheter

Först cTnI och senare cTnT användes ursprungligen som markörer för hjärtcellsdöd. Båda proteinerna används nu i stor utsträckning för att diagnostisera akut hjärtinfarkt (AMI), instabil angina, myokardtrauma efter operationen och några andra sjukdomar relaterade till hjärtmuskelskada. Båda markörerna kan detekteras i patientens blod 3–6 timmar efter att bröstsmärtorna har börjat och nå toppnivå inom 16–30 timmar. Förhöjd koncentration av cTnI och cTnT i blodprov kan detekteras även 5–8 dagar efter symtomen, vilket gör båda proteinerna användbara även för sen diagnos av AMI.

Upptäckt

Hjärtatroponin T och I mäts med hjälp av immunanalysmetoder .

  • På grund av patentregler distribuerar en enda tillverkare ( Roche Diagnostics ) cTnT .
  • En mängd diagnostiska företag gör cTnI -immunoanalysmetoder tillgängliga på många olika immunoanalysplattformar.

Troponinhöjning efter hjärtcellsnekros börjar inom 2–3 timmar, toppar på ca. 24 timmar och håller i 1-2 veckor.

Se även

Referenser

externa länkar