Övergående myeloproliferativ sjukdom - Transient myeloproliferative disease
| Övergående myeloproliferativ sjukdom | |
|---|---|
| Andra namn | Övergående onormal myelopoies (TAM), övergående leukemi, myeloid leukemi av Downs syndrom |
Transient myeloproliferativ sjukdom ( TMD ) förekommer i en betydande andel av individer födda med medfödd genetisk sjukdom , Downs syndrom . Det kan förekomma hos individer som inte diagnostiseras med syndromet men har vissa hematologiska celler som innehåller genetiska abnormiteter som liknar dem som finns i Downs syndrom. TMD utvecklas vanligtvis i livmodern , diagnostiseras prenatalt eller inom ~ 3 månader efter födseln och försvinner därefter snabbt och spontant. Men under perioden före och efter födseln kan sjukdomen orsaka irreparabel skada på olika organ och i ~ 20% av individerna dör. Dessutom utvecklar ~ 10% av individer som diagnostiserats med TMD akut megakaryoblastisk leukemi någon gång under de fem åren efter dess upplösning. TMD är ett livshotande, precanceröst tillstånd hos foster såväl som spädbarn under de första månaderna av livet.
Övergående myeloproliferativ sjukdom involverar överdriven spridning av icke-maligna megakaryoblaster . Megakaryoblaster är hematologiska föregångarceller som mognar till megakaryocyter . Megakaryocyter släpper ut blodplättar i blodomloppet . Blodplättar är kritiska för normal blodpropp . Som en konsekvens av denna mutation misslyckas megkaryoblaster att mogna ordentligt, ackumuleras i flera organ, kan skada dessa organ och kan bli cancerösa . Sjukdomarna orsakar också en minskning av mognaden av erytroblaster till cirkulerande röda blodkroppar och följaktligen mild anemi .
De flesta individer med TMD har kliniska bevis på skador på olika organ, särskilt levern, på grund av megakaryoblastinfiltration, ansamling av vätska i olika vävnadsavdelningar, en blödningstendens på grund av låga nivåer av cirkulerande blodplättar (dvs. trombocytopeni ), anemi på grund av minskad produktion av röda blodkroppar och / eller andra tecken eller symtom på sjukdomen. Vissa individer med tillfällig myeloproliferativ sjukdom har emellertid en förmodligen liten klon av snabbt prolifererande megakaryoblaster med inaktiverande GATA1- mutationer men inga andra tecken eller symtom på sjukdomen. Denna form av TMD kallas tyst övergående abnorm myelopoies (dvs. tyst TAM). Tyst TAM är av klinisk betydelse eftersom det, liksom symptomatisk TMD, kan utvecklas till en akut megakaryoblastisk leukemi. Denna progression inträffar i ~ 10% av TMD-fallen någon gång under 4-5 efter födseln och beror på förvärvet av de snabbt växande megakaryoblastklonerna av onkogena mutationer i andra gener.
Kemoterapeutiska regimer används för att behandla individer med TMD men bara de som har livshotande komplikationer av sjukdomen. Det är inte känt om dessa regimer påverkar utvecklingen av akut megakaryoblastisk leukemi. För närvarande rekommenderas det att individer med TMD följs medicinskt för tecken, symtom eller laboratoriebevis på dess utveckling till denna maligna sjukdom med tanken att dess tidiga behandling kan vara av klinisk nytta.
tecken och symtom
Före födseln
Övergående myeloproliferativ sjukdom utvecklas och kan vara oroande hos foster. Funktioner i en genomgång av 39 rapporterade fosterfall inkluderar: minskad trombocytproduktion ofta åtföljt av signifikant reducerade nivåer av cirkulerande trombocyter; minskad produktion av röda blodkroppar ibland åtföljd av mild anemi; ökade nivåer av cirkulerande megakaryoblaster och vita blodkroppar ; kraftigt förstorad lever- och leverfunktion på grund av en överdriven ansamling av trombocytprekursorceller förstorad mjälte antas främst på grund av portalhypertension som åtföljer leversjukdom med extramedullär hematopoies som eventuellt bidrar till utvidgningen; ansamling av överdriven vätska i kroppsfack, såsom perikardiala , pleurala , bukhålor ; hydrops fetalis , dvs. ackumulering av överdriven vätska i två eller flera kroppsfack; kardiomegali och andra hjärtavvikelser som resulterar i förmaks septaldefekter , små ventrikelseptumdefekter och / eller möjligen ackumulering av megakaryocyter och sekundär hjärtfibros. Hydrops fetalis , när det åtföljs av leverfunktion, är en särskilt dålig prognostisk kombination i TMD.
Efter födseln
Symptomatisk sjukdom
Kliniska särdrag i en genomgång av tre studier som rapporterade totalt 329 fall av symptomatisk TMD inkluderar: för tidig födsel (33-47%); förstorad lever (55-62%); bevis på leverfunktion (13-63%); förstorad mjälte (36-44%); hjärtsjukdom (47-71%); gastrointestinala abnormiteter (1-25%); och vätskeansamlingar i lungor, hjärta och / eller buken (16-21%). I andra studier; 5% av fallen var associerade med en vesikulopapulär utbrott ; 3-6% av fallen var associerade med njursvikt eller insufficiens som antagligen berodde på komplikationer av hjärt- och / eller leverfunktion; sällsynta fall av lungdysfunktion främst på grund av dess kompression av en massivt förstorad lever och / eller vätskeansamlingar i pleurarummet; och sällsynta fall av asymptomatisk megakaryoblastisk infiltration och sekundär fibros i bukspottkörteln. Andra rapporter visar minskade nivåer som cirkulerar blodplättar i 50% av fallen, onormal blodkoagulering i 10-25% av fallen, anemi i 5-10% och ökade nivåer av cirkulerande vita blodkroppar i 50% av fallen. Förekomsten av alla dessa egenskaper utom för låga nivåer av blodplättar är avsevärt högre vid TMD än hos Downs syndrom individer som saknar inaktiverande GATA1- mutationer. Det finns också ovanliga fall av dödfödda och spädbarnsdöd inom 24 timmar efter förlossningen.
Tyst sjukdom
Tyst TAM saknar nästan alla kliniska egenskaper hos TMD, dvs nyfödda med denna sjukdom uppvisar inga tecken eller symtom som skiljer sig från de som finns hos Downs syndrom individer som saknar inaktiverande GATA1- mutationer. Silent TAM bär ändå behandlingen av att gå vidare till AMKL med en förekomst liknande den som förekommer i TMD.
Genetik
Downs syndrom
Downs syndrom orsakas av närvaron av en extra kromosom 21 (dvs. trisomi 21 ) på grund av ett fel i normal kromosomparning eller för tidig avkoppling under celldelningen av meios i ägg- eller spermaceller. I dessa fall har praktiskt taget alla celler i Downs syndrom individer en extra kromosom 21. Det finns dock andra genetiska förändringar som antingen kan orsaka Downs syndrom eller orsaka att en person utan Downs syndrom har sjukdomskänslighet för syndromet. Dessa genetiska förändringar inkluderar: a) genetisk mosaik där vissa kroppsceller bär ett normalt kromosomkomplement medan andra bär en extra kromosom 21; a) en del av kromosom 21 är belägen på en annan kromosom på grund av en Robertsonian-translokation ; b) partiell trisomi 21 i vilken endast en del av kromosom 21 dupliceras; c) en isokromosom i vilken kromosom 21 innehåller två långa men inga korta armar; och d) nyckelgener på kromosom 21 dupliceras på denna eller andra kromosomer. Dessa genetiska förändringar förekommer i sällsynta fall hos individer som inte har Downs syndrom men ändå utvecklar övergående myeloproliferativ sjukdom på grund av närvaron av extra kopior av nyckelgener som normalt finns på kromosom 21-gener orsakade av mosaik, Robertsonisk translokation, partiell trisomi 21, isokromosom bildning eller duplicering.
Downs syndrom i sig (dvs. i frånvaro av GATA1 -genmutationer) är en orsak till många hematologiska avvikelser som liknar de som ses i TMD. Dessa Downs syndromrelaterade abnormiteter inkluderar ökat antal stamcellsprekursorer till blodplättar och röda blodkroppar, försämrad mognad av dessa prekursorer till blodplättar och röda blodkroppar, trombocytopeni, onormal blödning, anemi, leukocytos och allvarlig leverskada. Eftersom TMD är begränsad till individer med Downs syndrom eller på annat sätt har ett överskott av nyckelkromosom 21-gener, föreslås det att vissa kromosom 21-gener som är i tre exemplar och orsakar dessa hematologiska störningar i Downs syndrom är väsentliga för utvecklingen av GATA1- inaktiverande mutationer och därmed TMD. Dessa gener inkluderar ERG , en potentiellt cancerframkallande onkogen som kodar för en transkriptionsfaktor; DYRK1A , som kodar för en proteinkinastyp av enzym involverat i att främja cellulär proliferation; och RUNX1 , som kodar för en transkriptionsfaktor som reglerar mognaden av hematologiska stamceller och, när den muteras, är involverad i utvecklingen av olika myeloida neoplasmer.
Övergående myeloproliferativ sjukdom
Den humana GATA1- genen är belägen på den korta (dvs "p") armen av X-kromosomen vid position 11.23. Det är 7,74 kilobaser långt , består av 6 exoner och koder för ett fullängdsprotein, GATA1, av 414 aminosyror ( atommassa = 50 kilodalton) och ett kortare protein, GATA1-S (även benämnt GATA1s). GATA1-S saknar de första 83 aminosyrorna i GATA1 och består av 331 aminosyror (atommassa = 40 kilodalton). GATA1 och GATA1-S är transkriptionsfaktorer , dvs. kärnproteiner som reglerar expressionen av gener. De gener som riktas mot dessa två transkriptionsfaktorer hjälper till att kontrollera mognaden av megakaryoblaster och promegakaryocyter till trombocytbildande megakaryocyter och mognad av erytroblaster till röda blodkroppar. GATA1-S är mindre aktiv än GATA1 för att kontrollera de flesta av dessa gener inklusive de som stimulerar megakaryoblastmognad men verkar mer effektiva än GATA1 för att stimulera megakaryoblastproliferation. Utanför Down-syndromet (eller en triplikation i nyckelkromosom 21-gener) orsakar GATA1- inaktiverande mutationer eller bidrar till olika icke-maligna X-kopplade blödningar och anemiska störningar som beror på misslyckande i mognad av föregångarceller till blodplättar och rött blod celler.
De GATA1 mutationer i Downs syndrom orsakar TMD. De förekommer i exon 2 eller 3 i genen och trunkerar mutationer som resulterar i genens exklusiva bildning av GATA1-S, dvs genen gör ingen GATA1. Cirka 20% av individerna med Downs syndrom har en trunkerande mutation även om vissa kan bära upp till 5 olika trunkerande mutationer och därför har 5 olika GATA1-mutantkloner . Dessa mutationer förekommer i livmodern och kan detekteras hos foster i graviditetsåldern 21 veckor . I frånvaro av GATA1 ökar GATA1-S-transkriptionsfaktorn proliferationen men inte mognaden av megakaryoblaster och är otillräcklig för att stödja den normala mognaden av röda blodkroppsprekursorer. Följaktligen uppvisar foster och under de första levnadsmånaderna spädbarn med dessa mutationer omfattande ansamlingar av omogna megakaryoblaster i fostrets blodbildande organ (särskilt lever och benmärg) och minskar antalet blodplättar; de kan också uppvisa blygsamma minskningar av cirkulerande röda blodkroppar; och de kan uppvisa allvarliga skador i olika organ. Hos ~ 80% av individerna löses hematologiska förändringar helt inom ~ 3 månader även om organskador, särskilt de i levern, kan ta månader eller till och med år att helt lösa sig. Under denna upplösningsperiod kan GATA1- mutationer inte detekteras. De ursprungliga mutationerna detekteras emellertid igen i de akuta megakaryoblastiska leukemicellerna vilket indikerar att GATA1- mutationerna som orsakar TMD minskar till oupptäckbara nivåer när TMD löser sig, men åtminstone i fall som utvecklas till AMKL kvarstår i en liten klon av megakaryoblaster som utvecklas till maligna celler av AMKL. I de flesta fall sker denna utveckling under 1–5 år men i ~ 20% av fallen är sjukdomen i livmodern eller postnatal svår, långvarig och / eller dödlig eller utvecklas till AMKL utan att uppvisa en upplösningsfas.
Den GATA1 genen reglerar också mognaden av eosinofiler och dendritiska celler . Dess inverkan på den tidigare celltypen kan ligga till grund för ökningen av cirkulerande eosinofiler i blodet i TMD.
Akut megakaryoblastisk leukemi
TMD kan följas inom veckor till ~ 5 år av en undertyp av myeloid leukemi , akut megakaryoblastisk leukemi. AMKL är extremt sällsynt hos vuxna. Barnsjukdomen klassificeras i två huvudundergrupper baserat på dess förekomst hos individer med eller utan Downs syndrom . Sjukdomen i Downs syndrom förekommer hos ~ 10% av individer som tidigare hade TMD. Under intervallet mellan TMD och uppkomsten av AMKL ackumulerar individer flera somatiska mutationer i celler som bär en inaktiverande GATA1-mutation plus trisomi 21 (eller närvaron av extra kromosom 21-gener som är involverade i utvecklingen av TMD). Dessa mutationer tros bero på okontrollerad spridning av sprängceller orsakad av GATAT1- mutationen i närvaro av trisomi 21 (eller närvaron av extra kromosom 21-gener involverade i utvecklingen av TMD) och att vara ansvariga för progressionen av den övergående sjukdomen till AMKL. Mutationerna uppträder i en eller flera gener inklusive: TP53 , FLT3 , ERG , DYRK1A , CHAF1B , HLCS , RUNX1 , MIR125B2 (som är genen för mikroRNA MiR125B2 CTCF , STAG2 , rad21 , SMC3 , SMC1A , NIPBL , SUZ12 , PRC2 , JAK1 , JAK2 , JAK3 , MPL , KRAS , NRAS och SH2B3 .
Patofysiologi
Utvecklingen och utvecklingen av TMD är resultatet av samarbeten mellan olika gener: 1) under fosterutveckling, en omogen megakaryoblast som har extra kopior av nyckelgener på kromosom 21 (t.ex. ERG, DYKR1A och / eller RUNX1 ) får en inaktiverande mutation i GATA1 som gör att den bara gör GATA1-S; 2) denna cell (ar) växer till en genetiskt identisk grupp, dvs en klon, av icke-maligna megakaryoblaster som sprider sig alltför mycket, inte mognar normalt och överbefolker fostrets blodbildande organismer, särskilt lever och benmärg, därigenom upprättande av TMD; 3) de flesta celler i denna klon är fortfarande genetiskt programmerade för att dö under den efterföljande fostrets och tidiga postnatala perioden och därigenom lösa TMD; 4) vissa celler i denna GATA1- mutantklon flyr från dödsprogrammet även om deras antal är för lågt för detektion med vinbärsmetoder; 5) i ~ 10% av TMD-fallen genomgår de överlevande cellerna från GATA1-mutantklonen en utveckling till cancer , dvs de förvärvar mutationer i andra gener (se föregående avsnitt) vilket gör att minst en av dem är maligna, odödliga och snabbt sprider sig och bildar därigenom en klon av megakaryoblaster som har den ursprungliga GATA1- mutationen, extra kromosom 21-gener och en eller flera av de nyligen förvärvade onkogena genmutationerna; och 6) cellerna i denna maligna klon infiltrerar, ackumuleras i och skadar olika organ och vävnader och bildar därigenom AMKL. Dessa stadier i utvecklingen och progressionen av TMD kan involvera upp till 5 olika GATA1 -genmutationer i olika megakaryoblaster och resulterar därför i utvecklingen av upp till 5 olika GATA1- mutantkloner, varav minst en kan hitta den maligna klonen involverad i AMKL .
Svårighetsgraden av övergående myeloproliferativ sjukdom verkar bero på storleken på GATA1-mutantklonen . Det är till exempel troligt att bristen på kliniska egenskaper i tyst TAM är en reflektion av den lilla storleken på dess mutanta GATA1- klon.
Levern hos TMD-individer ackumulerar onormalt många blodplättar och i mindre utsträckning röda blodkroppsprekursorer. Det föreslås att levern kan vara det primära stället för överdriven proliferation av GATA1-mutantklon (er) av trombocytprekursorceller, främst megakaryobllaster och ackumulering av dessa föregångarceller längs med röda blodkroppsprekursorceller verkar vara en viktig orsak av leverförstoring och dysfunktion som uppträder vid TMD.
TMD är associerad med fibros (dvs. ersättning av normal vävnad med fibrös vävnad) i levern. Denna fibros kan vara svår och till och med livshotande. Baserat på mus- och isolerade humana cellstudier tros denna myelofibros bero på den överdrivna ansamlingen av mutanta GATA1- bärande trombocytprekursorceller i dessa organ: föregångarcellerna bildar och frisätter onormalt stora mängder cytokiner ( trombocyteriverad tillväxtfaktor ; transformerande tillväxtfaktor beta 1 ) som stimulerar vävnadsstromala celler att bli fiberutsöndrande fibroblaster .
Diagnos
Foster och nyfödda med Downs syndrom utan GATA1 inaktiverande mutationer har många hematologiska Avvikelser av vilka liknar dem i TMD inklusive ökat antal cirkulerande blaster , minskat antal cirkulerande blodplättar och röda blodkroppar, och ett ökat antal av cirkulerande vita blodkroppar . Liksom TMD uppvisar dessa Downs syndrom (ingen GATA1-mutation) individer hepatomegali, onormala leverfunktionstester och gulsot . Dessa avvikelser är emellertid vanligtvis vanligare och / eller allvarliga vid TMD. Vidare förekommer förstorad mjälte, vätskeansamlingar i kroppshåligheter och leukemi cutis (dvs. utslag på grund av infiltrering av trombocytprekursorceller i huden) i ~ 30, 9 respektive 5% av TMD-fall men observeras sällan hos individer med Downs syndrom (ingen GATA1- mutation). Blodet hos individer med TMD kan innehålla grovt missbildade sprängceller, jätteplättar och fragment av megakaryocyter som sällan ses hos individer med Downs syndrom (ingen GATA1- mutation). Benmärgsundersökning avslöjar ökningar av blastceller i i huvudsak alla fall av TMED, ökad fibros i en liten men signifikant andel av fallen, defekt mognad av trombocytprekursorer i ~ 75% av fallen och defekt mognad av röda blodkroppsprekursorer i 25% av fall. Dessa abnormiteter är i allmänhet mer extrema än de som ses i Downs syndrom (ingen GATA1- mutation). Den övergripande konstellationen av abnormiteter som finns i TMD föreslår ofta dess diagnos.
Hos alla individer som misstänks ha symtomatisk eller tyst sjukdom, kräver diagnosen TMD att man visar förekomsten av blod, benmärg eller lever i blodplättens föregångarceller av GATA1- mutationer som förväntas få genen att göra GATA1-S men inte GATAA1-transkriptionsfaktorer. Eftersom dessa mutationer är begränsade till en klon av trombocytprekursorceller som endast kan representera en liten del av alla trombocytprekursorceller krävs DNA-sekvenseringsmetoder med hög kapacitet för att detektera många fall av sjukdomen, särskilt i tysta TAM-fall som kan ha endast ett litet antal trombocytprekursorer med mutationen. Diagnosen in utero av fostrets TMD beror på medicinsk ultraljudsundersökning för att upptäcka vätskeansamlingar i kroppshåligheter, hjärtavvikelser (särskilt förmaks septaldefekter ), orgelförstoringar (särskilt i levern, mjälten eller hjärtat), fostrets storlek och fostrets rörelser. Blodprover erhålls från fostrets navelsträng för att bestämma antalet blodkroppar, mäta blodenzymer för att utvärdera leverfunktionen och närvaron i cirkulerande blodplättprekursorceller av GATA1- mutationer som är associerade med TMD.
Behandling
Eftersom 80 till 90% av nyfödda med tillfällig myeloproliferativ sjukdom återhämtar sig inom ~ 3 månader (organförstoring tar längre tid att försvinna) är behandlingen i allmänhet begränsad till fall med livshotande komplikationer. Dessa komplikationer inkluderar allvarliga: a) hydrops fetalis ; b) ökningar i cirkulerande vita blodkroppar (t.ex.> 10 gånger höjningar) som kan leda till en blodsjukdom som kallas hyperviskositetssyndrom ; c) blödning på grund av spridd intravaskulär koagulation eller, mindre vanligt, reducerade nivåer av cirkulerande blodplättar; d) leversvikt; eller e) hjärtdysfunktion. Det har inte publicerats några stora kontrollerade studier om behandlingen, men flera små studier rapporterar att lågdos cytarabin , ett kemoterapeutiskt läkemedel , har positiva effekter i dessa fall. Högdos cytarabin har emellertid visat sig vara mycket giftigt hos spädbarn med TMD; det rekommenderas att dessa doser undviks i TMD. Målet med lågdos cytarabin i TMD är att minska belastningen men inte utrota trombocytprekursorer i vävnader och / eller cirkulerande megakaryoblaster eller, i fall av extrem leukocytos, vita blodkroppar, särskilt eftersom ingen av dessa celler är maligna. Det finns inte tillräckligt med data för att indikera värdet av behandlingen i prenatala fall. Stödjande fosterterapi bestående av upprepad ub utero-transfusion av packade röda blodkroppar och trombocytkoncentrat har rapporterats minska andelen cirkulerande sprängceller, minska vätskeansamlingar i fostrets håligheter och minska storleken på en förstorad lever; för tidig induktion av förlossning har också använts hos spädbarn med fostrets nöd. Ytterligare studier krävs dock för att bestämma den kliniska användbarheten av dessa och andra interventioner vid prenatal TMD. Den Cochrane Organisationen rankade kvaliteten på bevis för dessa foster ingripanden som mycket låg.
Experter föreslår att individer med symtomatisk eller tyst TMD följs medicinskt för tecken och / eller symtom på sjukdomens progression till AMKL. Detta inkluderar fysiska undersökningar för att mäta lever- och mjältstorlek samt fullständiga blodräkningar för att mäta nivåerna av cirkulerande blodplättar, erytrocyter, vita blodkroppar och blodplättprekursorceller. Rekommendationer för frekvensen av dessa mätningar varierar från var tredje till tolv månad. En komplex läkemedelsregim som inkluderar högdos cytarabin har visat goda resultat vid behandling av AMKL.
Prognos
Den totala dödligheten under det första året som rapporterats i tre studier (som alla inkluderade individer som behandlades för deras TMD), varierade mellan 15 och 21% i TMD och mellan 4 och 12% i Downs syndrom (ingen GATA1- mutation). Praktiskt taget alla dödsfall som inträffade i TMD hände under de första sex månaderna. Riskfaktorer som ökade dödligheten vid TMD var prematuritet, extremt förhöjda cirkulationsblast och / eller vita blodkroppar, leverfunktion, ascites (dvs. vätska i bukhålan), kraftig blödning och / eller blodpropp och njurfunktion. Cirka 10% av alla TMD-fall, inklusive de med tyst sjukdom, kommer att utvecklas till AMKL någon gång under de första fem åren efter födseln. AMKL associerat med Downs syndrom är mycket mindre allvarlig en sjukdom som AMKL inte är associerad med syndromet. Händelsefri överlevnad och total överlevnad (studier inkluderar kemoterapibehandlade fall) under de fem åren efter diagnosen hos Downs syndrom är barn med AMKL ~ 80%; det är 43% respektive 49% hos barn med AMKL som inte har Downs syndrom. Medianöverlevnaden hos vuxen AMKL är bara 10,4 månader.
Historia
TMD beskrevs först och kallades medfödd leukemi av Bernard och kollegor i en publikation från 1951. Det definierades att det var begränsat till individer med Downs syndrom och att de skulle gå tillbaka spontant 1954, och rapporterades därefter att de utvecklades till leukemi i två rapporter, den första publicerades 1957 och den andra publicerades 1964. Respektive rapporter av D. Lewis i 1981 och Bennett et al 1985 indikerade att de explosionsceller som var involverade i TMD och dess leukemiska uppföljare var trombocytprekursorceller. Studier av JD Crispino och kollegor under 2002 och 2003 visade att GATA1- mutationer var inblandade i TMD respektive AMKL.