Isokromosom - Isochromosome

Isokromosom där armarna är spegelkopior av varandra.

En isokromosom är en obalanserad strukturell abnormitet där kromosomens armar är spegelbilder av varandra. Kromosomen består av två kopior av antingen den långa (q) armen eller den korta (p) armen eftersom isokromosombildning motsvarar en samtidig kopiering och radering av genetiskt material . Följaktligen finns det partiell trisomi av generna i isokromosomen och partiell monosomi av generna i den förlorade armen.

Nomenklatur

En isokromosom kan förkortas som i (kromosomnummer) (centromerisk brytpunkt). Till exempel kan en isokromosom av kromosom 17 som innehåller två q -armar identifieras som i (17) (q10). ( Medulloblastoma )

Mekanism

Isokromosomer kan skapas under mitos och meios genom en felaktig uppdelning av centromere eller U-typsträngbyte.

Isokromosombildning genom feluppdelning av centromeren. Monocentriska isokromosomer innehåller armar som är spegelbilder av varandra.

Centromers felindelning

Vid normal separation av systerkromatider i metafas kommer centromeren att dela sig på längden eller parallellt med kromosomens långa axel. En isokromosom skapas när centromeren delas på tvärs eller vinkelrätt mot kromosomens långa axel. Uppdelningen sker vanligtvis inte i själva centromeren, utan i ett område som omger centromeren, även känt som en pericentrisk region. Det föreslås att dessa utbytesställen innehåller homologa sekvenser mellan systerkromatider. Även om den resulterande kromosomen kan verka monocentrisk med bara en centromer, är den isodicentrisk med två centromerer mycket nära varandra; vilket resulterar i en potentiell förlust av genetiskt material som finns på de andra armarna. Felaktig uppdelning av centromeren kan också producera monocentriska isokromosomer, men de är inte lika vanliga som dicentriska isokromosomer.

U-typ strängbyte

En vanligare mekanism vid bildandet av isokromosomer är genom sönderkromatider som bryts och smälter, vilket troligen inträffar i tidig anafas av mitos eller meios. En dubbelsträngad brytning i kromosomens pericentriska område repareras när systerkromatiderna, som var och en innehåller en centromer, smälts samman. Detta U-utbyte av genetiskt material skapar en isodicentrisk kromosom. Felaktig uppdelning av centromer och U-typutbyte kan förekomma i systerkromatider, vilket skapar en isokromosom med genetiskt identiska armar. Utbyte av U-typ kan emellertid också ske för homologa kromosomer som skapar en isokromosom med homologa armar . Detta utbyte mellan homologer beror troligen på homologa sekvenser som innehåller låga kopieringsupprepningar . Oavsett vilken kromosom som är involverad i utbyte av U-typ förloras det acentriska fragmentet av kromosomen, vilket skapar en partiell monosomi av gener som ligger i den delen av den acentriska kromosomen.

Konsekvenser

Den vanligaste isokromosomen är X -könskromosomen . Akrocentriska autosomala kromosomer 13 , 14 , 15 , 21 och 22 är också vanliga kandidater för isokromosombildning. Kromosomer som innehåller mindre armar är mer benägna att bli isokromosomer eftersom förlusten av genetiskt material i dessa armar kan tolereras.

Turnersyndrom

Turners syndrom är ett tillstånd hos kvinnor där det finns en partiell eller fullständig förlust av en X -kromosom. Detta orsakar symtom som tillväxt och problem med sexuell utveckling . Hos 15% av Turners syndromspatienter är den strukturella abnormiteten isokromosom X, som består av två kopior av q -armen (i (Xq)). En majoritet av i (Xq) skapas av strängbyte av U-typ. Ett brott och återförening i den pericentriska regionen i p -armen resulterar i en dicentrisk isokromosom. En del av p -armen kan hittas i denna bildning av i (Xq), men en majoritet av det genetiska materialet på p -armen går förlorat så det anses frånvarande. Eftersom X-kromosoms p-arm innehåller gener som är nödvändiga för normal sexuell utveckling, upplever patienter med Turners syndrom fenotypiska effekter. Alternativt kan ökningen av dosen av gener på q-armen vara involverad i en tiofaldig ökning av risken för att i (Xq) Turners patienter utvecklar autoimmun sköldkörteln , en sjukdom där kroppen skapar antikroppar för att rikta och förstöra sköldkörtelceller.

Neoplasi

Neoplasi är okontrollerad celltillväxt, vilket resulterar i skapandet av en tumör. I många olika former av neoplasi är isokromosom 17q den vanligaste neoplasi -associerade isokromosomen och motsvarar dålig patientöverlevnad. Unika DNA-sekvenser, kända som repetitioner med låg kopia, förekommer i den pericentriska regionen av p-armen, så en crossover-händelse i det området kan skapa en dicentrisk isokromosom genom U-typsträngbyte. Den neoplasi som skapas från i (17q) orsakas av en minskning och ökning av gendoseringen från monosomin i p -armen respektive trisomien i q -armen. Många kandidat -tumörsuppressorgener finns på den förlorade p -armen, vilket gör att tumörcellpopulationen kan bibehållas. Det diskuteras om förlusten av tumörsuppressorgen p53 , belägen på 17p, är inblandad i den centrala patogenesen av viss neoplasi. Närvaron av en p53 -gen kan vara funktionellt aktiv, men dess relation till andra onkogener kan ändra dess uttrycksnivåer när den endast finns i en kopia. Eftersom de genetiska sekvenserna som är involverade i i (17q) neoplasi är stora är det svårt att avgöra vilka gener, eller kombinationer av gener, som är involverade i tumörtillväxt.

Referenser

  1. ^ a b c d e al.], redaktörer, Roger N. Rosenberg ... [et (2008). Den molekylära och genetiska grunden för neurologisk och psykiatrisk sjukdom (4: e upplagan). Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. sid. 22. ISBN 0781769566.CS1 -underhåll: extra text: författarlista ( länk )
  2. ^ a b c d e f g redaktörer, Steven L. Gersen, Martha B. Keagle (2013). Principerna för klinisk cytogenetik (3: e upplagan). New York: Springer. ISBN 1441916881.CS1 -underhåll: extra text: författarlista ( länk )
  3. ^ a b c Roychoudhury, Manu L. Kothari, Lopa A. Mehta, Sadhana S. (2009). Essentials of human genetics (5: e upplagan). Hyderabad, Indien: Universities Press. ISBN 8173716471.
  4. ^ a b c d Wolff, DJ; Miller, AP; Van Dyke, DL; Schwartz, S .; Willard, HF (1996). "Molekylär definition av brytpunkter associerade med humana Xq -isokromosomer: implikationer för bildningsmekanismer". Am J Hum Genet . 58 (1): 154–160.
  5. ^ Rowe, LR; Lee, JY; Rektor, L; Kaminsky, EB; Brothman, AR; Martin, CL; South, ST (16 mars 2009). "U-typbyte är den vanligaste mekanismen för inverterad duplicering med terminalraderingsarrangemang". Journal of Medical Genetics . 46 (10): 694–702. doi : 10.1136/jmg.2008.065052 .
  6. ^ Elsheikh, M .; Wass, JAH; Conway, GS (2001). "Autoimmun sköldkörtelsyndrom hos kvinnor med Turners syndrom-sambandet med karyotyp". Klinisk endokrinologi . 55 : 223–226. doi : 10.1046/j.1365-2265.2001.01296.x .
  7. ^ a b Heim, Sverre; Mitelman, Felix, red. (2015). Cancercytogenetik: kromosomal och molekylär genetisk aberration av tumörceller (4 red.). John Wiley & Sons. sid. 22, 94. ISBN 1118795512.
  8. ^ a b c Mendrzyk, Frank; Korshunov, Andrey; Toedt, Grischa; Schwarz, Frank; Korn, Bernhard; Joos, Stefan; Hochhaus, Andreas; Schoch, Claudia; Lichter, Peter; Radlwimmer, Bernhard (april 2006). "Isokromosom brytpunkter på 17p vid medulloblastom flankeras av olika klasser av DNA -sekvensupprepningar". Gener, kromosomer och cancer . 45 (4): 401–410. doi : 10.1002/gcc.20304 .
  9. ^ a b Barbouti, Aikaterini; Stankiewicz, Pawel; Nusbaum, Tchad; Cuomo, Christina; Cook, april; Hoglund, Mattias; Johansson, Bertil; Hagemeijer, Anne; Park, Sung-Sup; Mitelman, Felix; Lupski, James R .; Fioretos, Thoas (2004). "Brytpunktsregionen för den vanligaste isokromosomen, i (17q), i mänsklig neoplasi kännetecknas av en komplex genomisk arkitektur med stora, palindromiska upprepningar med låg kopia" . American Journal of Human Genetics . 74 : 1–10. doi : 10.1086/380648 . PMC  1181896 . PMID  14666446 .