Genduplicering - Gene duplication
Genduplicering (eller kromosomal dubbelarbete eller genamplifiering ) är en viktig mekanism genom vilken nytt genetiskt material genereras under molekylär utveckling . Det kan definieras som varje duplicering av en region av DNA som innehåller en gen . Genduplikationer kan uppstå som produkter av flera typer av fel i DNA -replikerings- och reparationsmaskiner samt genom slumpmässig fångst av själviska genetiska element. Vanliga källor till genduplikationer inkluderar ektopisk rekombination , retrotranspositionshändelse , aneuploidi , polyploidi och replikationsglidning .
Mekanismer för dubbelarbete
Ektopisk rekombination
Dubbletter uppstår från en händelse som kallas ojämlik övergång som inträffar under meios mellan felriktade homologa kromosomer. Chansen att det händer är en funktion av graden av delning av repetitiva element mellan två kromosomer. Produkterna från denna rekombination är en kopiering på platsen för utbytet och en ömsesidig radering. Ektopisk rekombination medieras vanligtvis av sekvenslikhet vid de dubbla brytpunkterna, som bildar direkta repetitioner. Repetitiva genetiska element som transponerbara element erbjuder en källa till repetitivt DNA som kan underlätta rekombination, och de återfinns ofta vid dubbleringsbrytpunkter i växter och däggdjur.
Replikationsglidning
Replikationsglidning är ett fel i DNA -replikering som kan ge dubbletter av korta genetiska sekvenser. Under replikationen börjar DNA -polymeras att kopiera DNA: t. Vid något tillfälle under replikationsprocessen dissocierar polymeraset från DNA och replikationsbås. När polymeraset åter fäster till DNA -strängen, justerar det replikerande strängen till en felaktig position och kopierar för övrigt samma avsnitt mer än en gång. Replikationsglidning underlättas också ofta av repetitiva sekvenser, men kräver bara några få likheter.
Retrotransposition
Retrotransposoner , främst L1 , kan ibland verka på cellulärt mRNA. Transkript transkriberas om till DNA och sätts in på en slumpmässig plats i genomet, vilket skapar retrogener. Resulterande sekvens saknar vanligtvis introner och innehåller ofta poly, sekvenser som också är integrerade i genomet. Många retrogener visar förändringar i genreglering i jämförelse med deras föräldra gensekvenser, vilket ibland resulterar i nya funktioner.
Aneuploidi
Aneuploidi uppstår när nondisjunction vid en enda kromosom resulterar i ett onormalt antal kromosomer. Aneuploidi är ofta skadligt och leder ofta till spontana aborter (missfall) hos däggdjur. Vissa aneuploida individer är livskraftiga, till exempel trisomi 21 hos människor, vilket leder till Downs syndrom . Aneuploidi ändrar ofta gendosering på sätt som är skadliga för organismen; Därför är det osannolikt att det sprids genom befolkningar.
Polyploidi
Polyploidi eller hela genomduplicering är en produkt av icke -sammankoppling under meios som resulterar i ytterligare kopior av hela genomet. Polyploidi är vanligt i växter, men det har också förekommit hos djur, med två omgångar av hela genomduplicering ( 2R -händelse ) i ryggradsdjursledningen som leder till människor. Det har också förekommit i hemiascomycetjästarna ∼100 mya.
Efter en hel genomduplicering finns det en relativt kort period av genominstabilitet, omfattande genförlust, förhöjda nivåer av nukleotidsubstitution och reglering av nätverk. Dessutom spelar gendoseringseffekter en betydande roll. Således förloras de flesta dubbletter inom en kort period, men en betydande bråkdel av dubbletter överlever. Intressant nog behålls gener som är involverade i reglering företrädesvis. Vidare har kvarhållande av reglerande gener, framför allt Hox -generna , lett till adaptiv innovation.
Snabb utveckling och funktionell divergens har observerats vid transkriptionen av duplicerade gener, vanligtvis genom punktmutationer i korta transkriptionsfaktorbindande motiv. Vidare är snabb utveckling av proteinfosforyleringsmotiv, vanligtvis inbäddade i snabbt utvecklande egensyndriga regioner, en annan bidragande faktor för överlevnad och snabb anpassning/neofunktionalisering av dubbletter. Således verkar det finnas en koppling mellan genreglering (åtminstone på posttranslationell nivå) och genomutveckling.
Polyploidi är också en välkänd källa till speciering, eftersom avkommor, som har olika antal kromosomer jämfört med föräldrar, ofta inte kan korsas med icke-polyploida organismer. Hela genomduplikationer anses vara mindre skadliga än aneuploidi eftersom den relativa dosen av enskilda gener bör vara densamma.
Som en evolutionär händelse
Genduplikationshastighet
Jämförelser av genom visar att genduplikationer är vanliga hos de flesta undersökta arterna. Detta indikeras av variabla kopiantal (variation av kopiantal) i människans genom eller fruktflugor. Det har dock varit svårt att mäta i vilken takt sådana dubbleringar sker. Nyligen genomförda studier gav en första direkt uppskattning av den genomomfattande genduplikationshastigheten hos C. elegans , den första multicellulära eukaryoten för vilken sådan uppskattning blev tillgänglig. Genduplikationsgraden i C. elegans är i storleksordningen 10–7 duplikationer/gen/generation, det vill säga i en befolkning på 10 miljoner maskar kommer man att ha en genduplicering per generation. Denna hastighet är två storleksordningar större än den spontana punktmutationshastigheten per nukleotidplats i denna art. Äldre (indirekta) studier rapporterade ställesspecifika dubbelhastigheter i bakterier, Drosophila och människor som sträcker sig från 10 -3 till 10 -7 / gen / generation.
Neofunktionalisering
Genduplikationer är en viktig källa till genetisk nyhet som kan leda till evolutionär innovation. Dubblering skapar genetisk redundans, där genens andra kopia ofta är fri från selektivt tryck - det vill säga mutationer av den har inga skadliga effekter på dess värdorganism. Om en kopia av en gen upplever en mutation som påverkar dess ursprungliga funktion kan den andra kopian fungera som en 'reservdel' och fortsätta att fungera korrekt. Således ackumulerar dubbla gener mutationer snabbare än en funktionell enkelkopiegen, över generationer av organismer, och det är möjligt för en av de två kopiorna att utveckla en ny och annorlunda funktion. Några exempel på sådan neofunktionalisering är den skenbara mutationen av en duplicerad matsmältningsgen i en isfiskfamilj till en frostskyddsgen och dubbelarbete som leder till en ny ormgiftgen och syntesen av 1 beta-hydroxytestosteron hos grisar.
Genduplikation tros spela en stor roll i evolutionen ; denna ståndpunkt har hållits av medlemmar i det vetenskapliga samfundet i över 100 år. Susumu Ohno var en av de mest kända utvecklarna av denna teori i sin klassiska bok Evolution by gen duplication (1970). Ohno hävdade att genduplicering är den viktigaste evolutionära kraften sedan uppkomsten av den universella gemensamma förfadern . Stora genomduplikationshändelser kan vara ganska vanliga. Man tror att hela jästgenomet gick dubbel cirka 100 miljoner år sedan. Växter är de mest produktiva genomduplikatorerna. Till exempel är vete hexaploid (ett slags polyploid ), vilket betyder att det har sex kopior av dess genom.
Underfunktionalisering
Ett annat möjligt öde för dubblettgener är att båda kopiorna är lika fria att ackumulera degenerativa mutationer, så länge som eventuella defekter kompletteras med den andra kopian. Detta leder till en neutral "subfunctionalization" eller DDC (duplication-degeneration-complementation) modell, där funktionaliteten hos den ursprungliga genen är fördelad mellan de två kopiorna. Ingen av genen kan gå förlorad, eftersom båda nu utför viktiga icke-redundanta funktioner, men i slutändan kan ingen av dem uppnå ny funktionalitet.
Subfunktionalisering kan ske genom neutrala processer där mutationer ackumuleras utan skadliga eller fördelaktiga effekter. I vissa fall kan dock subfunktionalisering ske med tydliga adaptiva fördelar. Om en förfädergen är pleiotrop och utför två funktioner kan ofta ingen av dessa två funktioner ändras utan att den andra funktionen påverkas. På detta sätt kan uppdelning av förfädernas funktioner i två separata gener möjliggöra adaptiv specialisering av underfunktioner och därmed ge en adaptiv fördel.
Förlust
Ofta leder den resulterande genomiska variationen till gene dosberoende neurologiska störningar såsom Rett-liknande syndrom och Pelizaeus – Merzbachers sjukdom . Sådana skadliga mutationer kommer sannolikt att gå förlorade från befolkningen och kommer inte att bevaras eller utveckla nya funktioner. Men många dubbleringar är i själva verket inte skadliga eller fördelaktiga, och dessa neutrala sekvenser kan gå förlorade eller kan spridas genom befolkningen genom slumpmässiga fluktuationer via genetisk drift .
Identifiera dubbleringar i sekvenserade genomer
Kriterier och enkla genomgenomsökningar
De två gener som finns efter en genduplikering händelse kallas paraloger och kodar vanligtvis för proteiner med en liknande funktion och/eller struktur. Däremot finns ortologa gener som finns i olika arter som var och en ursprungligen härrör från samma förfädernas sekvens. (Se Homologi för sekvenser inom genetik ).
Det är viktigt (men ofta svårt) att skilja på paraloger och ortologer inom biologisk forskning. Experiment på mänsklig genfunktion kan ofta utföras på andra arter om en homolog med en mänsklig gen kan hittas i genomet för den arten, men endast om homologen är ortolog. Om de är paraloger och beror på en gentappning, kommer deras funktioner sannolikt att vara för olika. En eller flera kopior av dubblerade gener som utgör en genfamilj kan påverkas av införande av transponerbara element som orsakar betydande variation mellan dem i deras sekvens och slutligen kan bli ansvariga för divergerande utveckling . Detta kan också göra chanserna och graden av genomvandling mellan homologerna för genduplikat på grund av mindre eller ingen likhet i deras sekvenser.
Paraloger kan identifieras i enstaka genom genom en sekvensjämförelse av alla annoterade genmodeller med varandra. En sådan jämförelse kan utföras på translaterade aminosyrasekvenser (t.ex. BLASTp, tBLASTx) för att identifiera forntida dubbleringar eller på DNA -nukleotidsekvenser (t.ex. BLASTn, megablast) för att identifiera nyare dubbleringar. De flesta studier för att identifiera genduplikationer kräver ömsesidigt-bäst-träffar eller fuzzy ömsesidigt-bäst-träffar, där varje paralog måste vara den andras enskilt bästa matchning i en sekvensjämförelse.
De flesta genduplikationer existerar som low copy repeats (LCR), ganska mycket repetitiva sekvenser som transponerbara element. De finns mestadels i pericentronomiska , subtelomera och interstitiella regioner i en kromosom. Många LCR, på grund av deras storlek (> 1Kb), likhet och orientering, är mycket mottagliga för dubbleringar och raderingar.
Genomiska mikroarrayer upptäcker dubbleringar
Tekniker som genomiska mikroarrays , även kallade array -jämförande genomisk hybridisering (array CGH), används för att detektera kromosomavvikelser, såsom mikroduplikationer, på ett högt genomströmningssätt från genomiska DNA -prover. I synnerhet kan DNA -mikroarray -teknik samtidigt övervaka uttrycksnivåerna för tusentals gener under många behandlingar eller experimentella förhållanden, vilket underlättar mycket de evolutionära studierna av genreglering efter gentubbling eller speciering .
Nästa generations sekvensering
Genduplikationer kan också identifieras genom användning av nästa generations sekvensplattformar. Det enklaste sättet att identifiera dubbleringar i genomisk sekvenseringsdata är genom användning av sekvenseringsläsningar i parade ändar. Tandemduplikationer indikeras genom sekvensering av läspar som kartlägger i onormala riktningar. Genom en kombination av ökad sekvens täckning och onormal kartorientering är det möjligt att identifiera dubbleringar i genomisk sekvensering data.
Som förstärkning
Genduplicering innebär inte nödvändigtvis en varaktig förändring av en art genom. Faktum är att sådana förändringar ofta inte varar förbi den ursprungliga värdorganismen. Från molekylär genetik är genamplifiering ett av många sätt på vilka en gen kan överuttryckas . Genetisk amplifiering kan ske artificiellt, som med användning av polymeraskedjereaktionstekniken för att amplifiera korta strängar av DNA in vitro med användning av enzymer , eller så kan det förekomma naturligt, såsom beskrivits ovan. Om det är en naturlig dubblering kan den fortfarande äga rum i en somatisk cell , snarare än i en könscell (vilket skulle vara nödvändigt för en varaktig evolutionär förändring).
Roll i cancer
Dubbletter av onkogener är en vanlig orsak till många typer av cancer . I sådana fall sker den genetiska duplikationen i en somatisk cell och påverkar endast cancercellernas genom, inte hela organismen, mycket mindre alla efterföljande avkommor.
| Cancer typ | Associerade genförstärkningar |
Förekomsten av amplifiering i cancertypen (procent) |
|---|---|---|
| Bröstcancer | MITT C | 20% |
| ERBB2 ( HER2 ) | 20% | |
| CCND1 ( Cyclin D1 ) | 15–20% | |
| FGFR1 | 12% | |
| FGFR2 | 12% | |
| Livmoderhalscancer | MITT C | 25–50% |
| ERBB2 | 20% | |
| Kolorektal cancer | HRAS | 30% |
| KRAS | 20% | |
| MIN B | 15–20% | |
| Cancer i matstrupen | MITT C | 40% |
| CCND1 | 25% | |
| MDM2 | 13% | |
| Magcancer | CCNE ( Cyclin E ) | 15% |
| KRAS | 10% | |
| TRÄFFADE | 10% | |
| Glioblastom | ERBB1 ( EGFR ) | 33–50% |
| CDK4 | 15% | |
| Huvud- och halscancer | CCND1 | 50% |
| ERBB1 | 10% | |
| MITT C | 7–10% | |
| Hepatocellulär cancer | CCND1 | 13% |
| Neuroblastom | MYCN | 20–25% |
| Äggstockscancer | MITT C | 20–30% |
| ERBB2 | 15–30% | |
| AKT2 | 12% | |
| Sarkom | MDM2 | 10–30% |
| CDK4 | 10% | |
| Småcellig lungcancer | MITT C | 15–20% |
Se även
- Jämförande genomik
- Mänskligt genom
- Inparanoid
- Molekylär utveckling
- Pseudogen
- Tandem exon duplicering
- Ojämn övergång