Somatisk utveckling vid cancer - Somatic evolution in cancer

Somatisk utveckling är ackumulering av mutationer och epimutationer i somatiska celler (cellerna i en kropp, i motsats till bakterieplasma och stamceller ) under en livstid, och effekterna av dessa mutationer och epimutationer på cellernas lämplighet . Denna evolutionära process har först visats av studierna av Bert Vogelstein i tjocktarmscancer. Somatisk utveckling är viktig i åldringsprocessen liksom i utvecklingen av vissa sjukdomar, inklusive cancer.

Naturligt urval vid cancer

Celler i pre-maligna och maligna neoplasmer ( tumörer ) utvecklas genom naturligt urval . Detta redogör för hur cancer utvecklas från normal vävnad och varför det har varit svårt att bota. Det finns tre nödvändiga och tillräckliga förutsättningar för naturligt urval, som alla uppfylls i en neoplasma:

Det måste finnas variation i befolkningen. Neoplasmer är mosaiker av olika mutanta celler med både genetiska och epigenetiska förändringar som skiljer dem från normala celler.
De variabla egenskaperna måste vara ärftliga. När en cancercell delar sig, ärver båda dottercellerna de genetiska och epigenetiska avvikelserna hos föräldercellen och kan också förvärva nya genetiska och epigenetiska avvikelser i processen för cellulär reproduktion.
Den variationen måste påverka överlevnad eller reproduktion ( kondition ). Medan många av de genetiska och epigenetiska abnormiteterna i neoplasmer förmodligen är neutrala evolutioner , har många visat sig öka proliferationen av de mutanta cellerna eller minska deras dödshastighet ( apoptos ). (Se kännetecken nedan)

Celler i neoplasmer konkurrerar om resurser, såsom syre och glukos, liksom utrymme. Således kommer en cell som förvärvar en mutation som ökar sin kondition att generera fler dotterceller än konkurrerande celler som saknar den mutationen. På detta sätt kan en population av mutanta celler, som kallas en klon, expandera i neoplasmen. Klonal expansion är signaturen för naturligt urval vid cancer.

Cancerterapier fungerar som en form av artificiellt urval, dödar känsliga cancerceller, men lämnar efter sig resistenta celler . Ofta kommer tumören att växa tillbaka från de resistenta cellerna, patienten kommer att återfalla, och den behandling som tidigare använts kommer inte längre att döda cancercellerna. Detta val för resistens liknar de upprepade gånger som sprutar grödor med ett bekämpningsmedel och väljer för resistenta skadedjur tills bekämpningsmedlet inte längre är effektivt.

Evolution i komplexa biologiska system

Moderna beskrivningar av biologisk evolution kommer vanligtvis att utveckla viktiga bidragande faktorer till evolution, såsom bildandet av lokala mikromiljöer, mutationsstabilitet, molekylär degenerering och kryptisk genetisk variation. Många av dessa bidragande faktorer i utvecklingen har isolerats och beskrivits för cancer.

Urval på flera nivåer

Cancer är ett klassiskt exempel på vad evolutionära biologer kallar flernivåval : på organismens nivå är cancer vanligtvis dödlig så det finns urval för gener och organisering av vävnader som undertrycker cancer. På cellens nivå finns det urval för ökad cellproliferation och överlevnad, så att en mutant cell som förvärvar ett av cancermärkena (se nedan) kommer att ha en konkurrensfördel jämfört med celler som inte har förvärvat kännetecknet. På cellens nivå finns det således urval för cancer.

Historia

Pre-Nowell & Cairns

De tidigaste idéerna om neoplastisk utveckling kommer från Boveri som föreslog att tumörer har sitt ursprung i kromosomavvikelser som överförs till dotterceller. Under de följande decennierna erkändes cancer som ett klonalt ursprung i samband med kromosomavvikelser.

Tidig matematisk modellering av cancer, av Armitage och Doll , satte scenen för den framtida utvecklingen av den somatiska evolutionsteorin om cancer. Armitage och Doll förklarade cancerincidensdata, som en funktion av ålder, som en process för den sekventiella ackumuleringen av somatiska mutationer (eller andra hastighetsbegränsande steg).

Framsteg inom cytogenetik underlättade upptäckten av kromosomavvikelser i neoplasmer, inklusive Philadelphia -kromosomen vid kronisk myelogen leukemi och translokationer vid akut myeloblastisk leukemi. Sekvenser av karyotyper som ersätter varandra i en tumör observerades när det fortskred. Forskare antog att cancer utvecklas i en sekvens av kromosomala mutationer och urval och att terapi kan ytterligare välja kloner.

Knudson, Cairns och Nowell

År 1971 publicerade Knudson hypotesen med två träffar för mutation och cancer baserad på statistisk analys av ärftliga och sporadiska fall av retinoblastom. Han postulerade att retinoblastom utvecklades som en följd av två mutationer; varav en kan vara ärvd eller somatisk följt av en andra somatisk mutation. Cytogenetiska studier lokaliserade regionen till den långa armen av kromosom 13, och molekylära genetiska studier visade att tumörgenes var associerad med kromosomala mekanismer, såsom mitotisk rekombination eller icke-disjunktion, som kan leda till mutationens homozygositet. Retinoblastomgenen var den första tumörsuppressorgenen som klonades 1986.

Cairns antog en annan, men komplementär, mekanism för tumörundertryckande 1975 baserat på vävnadsarkitektur för att skydda mot urval av somatiska celler med ökad kondition i prolifererande epitelpopulationer, såsom tarmen och andra epitelorgan. Han postulerade att detta kunde uppnås genom att begränsa antalet stamceller till exempel vid basen av tarmkrypter och begränsa möjligheterna till konkurrens mellan celler genom att kasta differentierade tarmceller i tarmen. De väsentliga förutsägelserna för denna modell har bekräftats även om mutationer i vissa tumörsuppressorgener, inklusive CDKN2A (p16), predisponerar för klonala expansioner som omfattar ett stort antal krypter under vissa tillstånd som Barretts matstrupe. Han postulerade också en odödlig DNA -sträng som diskuteras vid Immortal DNA -stränghypotes .

Nowell syntetiserade den evolutionära synen på cancer 1976 som en process av genetisk instabilitet och naturligt urval. De flesta förändringar som inträffar är skadliga för cellen, och dessa kloner tenderar att dö ut, men ibland uppstår selektivt fördelaktiga mutationer som leder till klonala expansioner. Denna teori förutsäger en unik genetisk sammansättning i varje neoplasma på grund av den slumpmässiga processen med mutationer, genetiska polymorfismer i den mänskliga befolkningen och skillnader i urvalstrycken för neoplasmas mikromiljö. Interventioner förutses ha olika resultat hos olika patienter. Vad som är viktigare, teorin förutspår uppkomsten av resistenta kloner under det selektiva trycket från terapin. Sedan 1976 har forskare identifierat klonala expansioner och genetisk heterogenitet inom många olika typer av neoplasmer.

Somatisk utveckling i progression

Genetisk heterogenitet i neoplasmer

Det finns flera nivåer av genetisk heterogenitet associerad med cancer, inklusive enkelnukleotidpolymorfism (SNP), sekvensmutationer, mikrosatellitförskjutningar och instabilitet, förlust av heterozygositet (LOH), variation av kopieringsnummer (detekteras både genom jämförande genomisk hybridisering (CGH) och array CGH,) och karyotypiska variationer inklusive kromosomstrukturella aberrationer och aneuploidi. Studier av denna fråga har främst fokuserat på genmutationsnivån, eftersom variationer i kopiantal, LOH och specifika kromosomala translokationer förklaras i samband med genmutation. Det är därför nödvändigt att integrera flera nivåer av genetisk variation i samband med komplext system- och flernivåval.

Systeminstabilitet är en viktig bidragande faktor för genetisk heterogenitet. För majoriteten av cancerformer, genomet instabilitet återspeglas i en stor frekvens av mutationer i hela genom-DNA-sekvensen (inte bara den proteinkodande regioner som är endast 1,5% av genomet). Vid hela genom -sekvensering av olika typer av cancer hittades ett stort antal mutationer i två bröstcancer (cirka 20 000 punktmutationer), 25 melanom (9 000 till 333 000 punktmutationer) och en lungcancer (50 000 punktmutationer och 54 000 små tillägg och raderingar) ). Genominstabilitet kallas också en möjliggörande egenskap för att uppnå slutpunkter för cancerutveckling.

Många av de somatiska evolutionära studierna har traditionellt varit inriktade på klonal expansion, eftersom återkommande typer av förändringar kan spåras för att illustrera den evolutionära vägen baserad på tillgängliga metoder. Nya studier från både direkt DNA -sekvensering och karyotypanalys illustrerar vikten av den höga heterogeniteten i somatisk utveckling. För bildandet av fasta tumörer finns det ett engagemang av flera cykler av klonal och icke-klonal expansion. Även vid den typiska klonala expansionsfasen finns det signifikanta nivåer av heterogenitet inom cellpopulationen, men de flesta underdetekteras när blandade populationer av celler används för molekylär analys. I solida tumörer är en majoritet av genmutationer inte återkommande typer, och inte heller karyotyperna. Dessa analyser ger en förklaring till resultaten att det inte finns några vanliga mutationer som delas av de flesta cancerformer.

Somatisk utveckling genom epigenetik

Tillståndet för en cell kan ändras epigenetiskt , förutom genetiska förändringar. De mest förstådda epigenetiska förändringarna i tumörer är tystnad eller uttryck av gener genom förändringar i metylering av CG-par av nukleotider i promotorregionerna i generna. Dessa metyleringsmönster kopieras till de nya kromosomerna när celler replikerar deras genomer och därför är metyleringsförändringar ärftliga och utsatta för naturligt urval. Metyleringsförändringar tros inträffa oftare än mutationer i DNA: t, och kan därför stå för många av förändringarna under neoplastisk progression (processen genom vilken normal vävnad blir cancerös), särskilt i de tidiga stadierna. Till exempel, när förlust av uttryck av DNA -reparationsproteinet MGMT inträffar i en tjocktarmscancer, orsakas det av en mutation endast cirka 4% av tiden, medan förlusten i de flesta fall beror på metylering av dess promotorregion. På samma sätt, när förlust av uttryck av DNA -reparationsproteinet PMS2 inträffar i tjocktarmscancer, orsakas det av en mutation cirka 5% av tiden, medan i de flesta fall förlust av uttryck beror på metylering av promotorn för dess parningspartner MLH1 ( PMS2 är instabil i frånvaro av MLH1). Epigenetiska förändringar i progression interagerar med genetiska förändringar. Till exempel leder epigenetisk tystnad av gener som är ansvariga för reparation av fel eller skador i DNA (t.ex. MLH1 eller MSH2) till en ökning av genetiska mutationer.

Brist på DNA-reparationsproteiner PMS2 , MLH1 , MSH2 , MSH3 , MSH6 eller BRCA2 kan orsaka upp till 100 gånger ökade mutationsfrekvenser Epigenetiska brister i DNA-reparationsgenproteinuttryck har hittats i många cancerformer, men inte alla brister har utvärderats i alla cancerformer. Epigenetiskt bristfälliga DNA -reparationsproteiner inkluderar BRCA1 , WRN , MGMT , MLH1 , MSH2 , ERCC1 , PMS2 , XPF, P53 , PCNA och OGG1 , och dessa har visat sig vara bristfälliga vid frekvenser av 13% till 100% i olika cancerformer. (Se även Epimutationsfrekvenser i DNA -reparationsgener .)

Förutom välstuderad epigenetisk promotormetylering har det på senare tid funnits betydande fynd av epigenetiska förändringar i cancer på grund av förändringar i histon- och kromatinarkitektur och förändringar i uttrycket av mikroRNA (mikroRNA orsakar antingen nedbrytning av budbärar -RNA eller blockerar deras översättning ) För exempelvis hypometylering av promotorn för microRNA miR-155 ökar uttrycket av miR-155, och denna ökade miR-155 mål-DNA-reparationsgener MLH1, MSH2 och Msh6, orsakar var och en av dem att ha minskad expression.

Vid cancer uppstår förlust av uttryck för gener ungefär 10 gånger oftare genom transkriptionstystning (orsakad av somatiskt ärftlig promotorhypermetylering av CpG -öar) än genom mutationer. Som Vogelstein et al. påpeka, i en kolorektal cancer finns det vanligtvis cirka 3 till 6 förarmutationer och 33 till 66 liftare eller passagerarmutationer. Däremot finns det i tjocktumörer jämfört med intilliggande normalt förekommande tjocktarmsslemhinna cirka 600 till 800 somatiskt ärftligt kraftigt metylerade CpG-öar i promotorer för gener i tumörerna medan dessa CpG-öar inte är metylerade i den intilliggande slemhinnan.

Metylering av cytosinet för CpG -dinukleotider är ett somatiskt ärftligt och bevarat regulatoriskt märke som i allmänhet är associerat med transkriptionell repression. CpG-öar håller sitt totala ometylerade tillstånd (eller metylerat tillstånd) extremt stabilt genom flera cellgenerationer.

Klonala expansioner

En vanlig egenskap hos neoplastisk progression är expansionen av en klon med en genetisk eller epigenetisk förändring. Detta kan vara en chans, men beror troligare på att den expanderande klonen har en konkurrensfördel (antingen en reproduktiv eller överlevnadsfördel) jämfört med andra celler i vävnaden. Eftersom kloner ofta har många genetiska och epigenetiska förändringar i deras genomer är det ofta inte klart vilken av dessa förändringar som orsakar en reproduktiv eller överlevnadsfördel och vilka andra förändringar som helt enkelt är liftare eller passagerarmutationer (se ordlista nedan) på den klonala expansionen.

Klonala expansioner är oftast förknippade med förlusten av tumörsuppressorgenerna p53 (TP53) eller p16 (CDKN2A/INK4a). Vid lungcancer observerades en klon med en p53 -mutation ha spridit sig över ytan på en hel lunga och in i den andra lungan. Vid blåscancer observerades att kloner med förlust av p16 hade spridit sig över hela blåsans yta. På samma sätt har stora expansioner av kloner med förlust av p16 observerats i munhålan och i Barretts matstrupe . Klonala expansioner i samband med inaktivering av p53 har också förekommit i hud, Barretts matstrupe , hjärna och njure. Ytterligare klonala expansioner har observerats i magen, urinblåsan, tjocktarmen, lungan, hematopoetiska (blod) celler och prostata.

Dessa klonala expansioner är viktiga av minst två skäl. Först genererar de en stor målpopulation av mutanta celler och ökar sannolikheten för att de multipla mutationer som är nödvändiga för att orsaka cancer kommer att förvärvas inom den klonen. För det andra, i minst ett fall har storleken på klonen med förlust av p53 associerats med en ökad risk för att en pre-malign tumör blir cancerös. Man tror att processen för att utveckla cancer innebär successiva vågor av klonala expansioner inom tumören.

Fältfel

Längsgående öppet nyresekterat kolon segment som visar en cancer och fyra polyper. Plus ett schematiskt diagram som indikerar en trolig fältdefekt (en vävnadsregion som föregår och predisponerar för utveckling av cancer) i detta kolon segment. Diagrammet anger subkloner och sub-subkloner som var föregångare till tumörerna.

Termen "fältcancerisering" användes först 1953 för att beskriva ett område eller "fält" av epitel som har förkonditionerats av (vid den tiden) i stort sett okända processer för att predisponera det för utveckling av cancer. Sedan dess har termerna "fältcancerisering" och "fältdefekt" använts för att beskriva pre-malign vävnad där nya cancerformer sannolikt kommer att uppstå. Fältdefekter har till exempel identifierats i de flesta av de större områden som är föremål för tumörgenes i mag -tarmkanalen (GI). Cancrar i mag-tarmkanalen som är visade sig bero, i viss utsträckning, till fält defekter inkluderar huvud- och hals skivepitelcancer (HNSCC) , orofaryngeal / laryngeal cancer , esofagusadenokarcinom och esophageal squamous-cellkarcinom , magcancer , gallgångscancer , bukspottskörtelcancer , tunntarmscancer och tjocktarmscancer .

I kolon , en fält defekt uppstår troligen genom naturligt urval av en mutant eller epigenetiskt förändrad cell bland stamceller vid basen av en av de intestinala kryptor på den inre ytan av kolon. En mutant eller epigenetiskt förändrad stamcell, om den har en selektiv fördel, kan ersätta de andra närliggande stamcellerna med naturligt urval. Detta kan orsaka en fläck av onormal vävnad eller fältdefekt. Figuren i detta avsnitt inkluderar ett foto av ett nyligen resekterat och på längden öppet segment av tjocktarmen som kan representera en stor fältdefekt där det finns tjocktarmscancer och fyra polyper . De fyra polyperna, förutom cancer, kan representera subkloner med proliferativa fördelar.

Händelsekvensen som ger upphov till denna möjliga fältdefekt anges nedanför fotot. Det schematiska diagrammet visar ett stort gult område som indikerar en stor lapp av mutanta eller epigenetiskt förändrade celler som bildats genom klonal expansion av en initial cell baserad på en selektiv fördel. Inom denna första stora lapp kan en andra sådan mutation eller epigenetisk förändring ha inträffat så att en given stamcell fick en ytterligare selektiv fördel jämfört med de andra stamcellerna i lappen, och denna förändrade stamcell expanderade klonalt och bildade en sekundär lapp, eller subklon, inom den ursprungliga lappen. Detta indikeras i diagrammet med fyra mindre fläckar av olika färger inom det stora gula originalområdet. Inom dessa nya patchar (subkloner) kan processen ha upprepats flera gånger, vilket indikeras av de ännu mindre lapparna inom de fyra sekundära lapparna (med fortfarande olika färger i diagrammet) som exponerades klonalt, tills en stamcell uppstod som genererade antingen små polyper (som kan vara godartade neoplasmer ) eller annars en malign neoplasma (cancer). Dessa neoplasmer indikeras också i diagrammet nedanför fotot med 4 små solbränna cirklar (polyper) och ett större rött område (cancer). Cancern på bilden inträffade i tarmområdet i tarmarna , där tjocktarmen ansluter sig till tunntarmen (märkt) och där bilagan förekommer (märkt). Fettet på fotot är utanför yttre väggen i tjocktarmen. I segmentet av kolon som visas här, skärs tjocktarmen upp på längden för att exponera den inre ytan av tjocktarmen och för att visa cancer och polyper som förekommer i det inre epitelfodret i tjocktarmen.

Fylogenetiska analyser

Fylogenetik kan appliceras på celler i tumörer för att avslöja de evolutionära relationerna mellan celler, precis som det används för att avslöja evolutionära samband mellan organismer och arter. Shibata, Tavare och kollegor har utnyttjat detta för att uppskatta tiden mellan initiering av en tumör och dess upptäckt på kliniken. Louhelainen et al. har använt parsimon för att rekonstruera sambandet mellan biopsiprover baserat på förlust av heterozygositet. Fylogenetiska träd bör inte förväxlas med onkogenetiska träd, som representerar de vanliga sekvenserna av genetiska händelser under neoplastisk progression och inte representerar de förhållanden mellan gemensamma anor som är väsentliga för en fylogeni. För en uppdaterad granskning på detta område, se Bast 2012.

Adaptiva landskap

Ett adaptivt landskap är ett hypotetiskt topologiskt landskap på vilket evolutionen tänkt ske. Det liknar Wrights fitnesslandskap där platsen för varje punkt representerar genotypen av en organism och höjden representerar organismens lämplighet i den nuvarande miljön. Till skillnad från Wrights stela landskap är dock det adaptiva landskapet böjligt. Det ändrar lätt form med förändringar i befolkningstäthet och överlevnads-/reproduktionsstrategier som används inom och bland de olika arterna.

Wrights skiftande balansteori om evolution kombinerar genetisk drift (slumpmässigt samplingsfel vid överföring av gener) och naturligt urval för att förklara hur flera toppar i ett fitnesslandskap kan ockuperas eller hur en befolkning kan nå en högre topp på detta landskap. Denna teori, baserad på antagandet om densitetsberoende urval som de viktigaste formerna för urval, resulterar i ett fitnesslandskap som är relativt styvt. Ett stelt landskap är ett som inte förändras som svar på ens stora förändringar i position och sammansättning av strategier längs landskapet.

I motsats till fitnesslandskapet är det adaptiva landskapet konstruerat under förutsättning att både densitet och frekvensberoende urval är inblandat (urval är frekvensberoende när artens lämplighet inte bara beror på den artstrategin utan också på alla andra strategier arter). Som sådan kan formen på det adaptiva landskapet förändras drastiskt som svar på även små förändringar i strategier och densiteter.

Flexibiliteten hos adaptiva landskap ger flera sätt för naturligt urval att korsa dalar och uppta flera toppar utan att behöva göra stora förändringar i sina strategier. Inom ramen för differential- eller differensekvationsmodeller för befolkningsdynamik kan ett adaptivt landskap faktiskt konstrueras med hjälp av en fitnessgenererande funktion . Om en viss art kan utvecklas kommer den med tiden att "klättra" på det adaptiva landskapet mot en konditionstopp genom gradvisa förändringar av dess genomsnittliga fenotyp enligt en strategidynamik som involverar det adaptiva landskapets lutning. Eftersom det adaptiva landskapet inte är stelt och kan ändra form under den evolutionära processen, är det möjligt att en art kan drivas till maximal, minsta eller sadelpunkt på det adaptiva landskapet. En befolkning med ett globalt maximum i det adaptiva landskapet motsvarar en evolutionärt stabil strategi (ESS) och kommer att bli dominerande och driva alla andra mot utrotning. Befolkningar vid ett minimum eller en sadelpunkt är inte resistenta mot invasion, så att introduktionen av en något annorlunda mutant stam kan fortsätta den evolutionära processen mot obebodda lokala maxima.

Det adaptiva landskapet är ett användbart verktyg för att studera somatisk evolution eftersom det kan beskriva processen för hur en mutant cell utvecklas från en liten tumör till en invasiv cancer. Att förstå denna process när det gäller det adaptiva landskapet kan leda till kontroll av cancer genom extern manipulation av landskapets form.

Cancerens kännetecken som evolutionära anpassningar i en neoplasma

I sitt landmärkespapper föreslår The Hallmarks of Cancer , Hanahan och Weinberg att cancer kan beskrivas med ett litet antal underliggande principer, trots sjukdomens komplexitet. Författarna beskriver hur tumörprogression fortskrider via en process som är analog med darwinistisk utveckling, där varje genetisk förändring ger en tillväxtfördel för cellen. Dessa genetiska förändringar kan grupperas i sex "kännetecken", som driver en population av normala celler att bli cancer. De sex kännetecknen är:

självförsörjning i tillväxtsignaler
okänslighet för antigrowth -signaler
undvikande av apoptos
gränslös replikativ potential
ihållande angiogenes och
vävnadsinvasion och metastasering.

Genetisk instabilitet definieras som en "möjliggörande egenskap" som underlättar förvärv av andra mutationer på grund av defekter i DNA -reparation.

Kännetecknet "självförsörjning i tillväxtsignaler" beskriver observationen att tumörceller producerar många av sina egna tillväxtsignaler och därmed inte längre förlitar sig på spridningssignaler från mikromiljön. Normala celler upprätthålls i ett icke -delat tillstånd av antigrowth -signaler, som cancerceller lär sig att undvika genom genetiska förändringar som ger "okänslighet för antigrowth -signaler". En normal cell initierar programmerad celldöd (apoptos) som svar på signaler som DNA -skada, onkogenöveruttryck och överlevnadsfaktorinsufficiens, men en cancercell lär sig att "undvika apoptos", vilket leder till ackumulering av avvikande celler. De flesta däggdjursceller kan replikera ett begränsat antal gånger på grund av progressiv förkortning av telomerer; praktiskt taget alla maligna cancerceller får en förmåga att behålla sina telomerer, vilket ger "gränslös replikativ potential". Eftersom celler inte kan överleva på avstånd mer än 100 μm från en blodtillförsel, måste cancerceller initiera bildandet av nya blodkärl för att stödja deras tillväxt via processen med "ihållande angiogenes". Under utvecklingen av de flesta cancerformer förvärvar primära tumörceller förmågan att genomgå "invasion och metastasering", varigenom de migrerar in i den omgivande vävnaden och reser till avlägsna platser i kroppen och bildar sekundära tumörer.

De vägar som celler tar för att bli maligna cancerformer är varierande, och ordningen i vilken kännetecknen förvärvas kan variera från tumör till tumör. De tidiga genetiska händelserna vid tumörgenes är svåra att mäta kliniskt, men kan simuleras enligt känd biologi. Makroskopiska tumörer börjar nu beskrivas i termer av deras underliggande genetiska förändringar, vilket ger ytterligare data för att förfina ramarna som beskrivs i The Hallmarks of Cancer.

Klonal utveckling och cancerstamceller

Monoklonal teori om cancer ursprung

Teorin om cancerns monoklonala ursprung säger att i allmänhet uppstår neoplasmer från en enda cell. Även om det är möjligt att vissa cancerframkallande ämnen kan mutera mer än en cell samtidigt, representerar tumörmassan vanligen avkomma till en enda cell, eller mycket få celler. En rad mutationer krävs i processen för cancerframkallande för att en cell ska övergå från att vara normal till före malign och sedan till en cancercell. De muterade generna tillhör vanligtvis klasser av vaktmästare, grindvakt, landskapsarkitekt eller flera andra gener. Mutation leder i slutändan till förvärv av de tio kännetecknen för cancer.

Cancer stamceller

Den första maligna cellen, som ger upphov till tumören, märks ofta som en cancerstamcell.

Cancer-stamcellshypotesen bygger på det faktum att många tumörer är heterogena- cellerna i tumören varierar beroende på fenotyp och funktioner. Aktuell forskning visar att det i många cancerformer finns en uppenbar hierarki bland celler. i allmänhet finns det en liten population av celler i tumören-cirka 0,2% –1%-som uppvisar stamcellliknande egenskaper. Dessa celler har förmågan att ge upphov till en mängd olika celler i tumörvävnad, självförnyas på obestämd tid, och vid överföring kan de bilda nya tumörer. Enligt hypotesen är cancerstamceller de enda cellerna som kan tumörbildas - initiering av en ny tumör. Cancer stamcellshypotes kan förklara sådana fenomen som metastasering och eftergift .

Den monoklonala modellen för cancer och cancerstamcellsmodellen utesluter inte varandra. Cancer stamceller uppstår genom klonal utveckling som ett resultat av selektion för den cell med den högsta konditionen i neoplasmen . På så sätt kan neoplasmas heterogena natur förklaras av två processer - klonal utveckling, eller hierarkisk differentiering av celler, reglerade av cancerstamceller. All cancer uppstår som en följd av somatisk utveckling, men bara några av dem passar cancerstamcellshypotesen. De evolutionära processerna upphör inte när en population av cancerstamceller uppstår i en tumör. Cancerbehandlingsläkemedel utgör en stark selektiv kraft på alla typer av celler i tumörer, inklusive cancerstamceller, vilket skulle tvingas utveckla resistens mot behandlingen. Cancer stamceller behöver inte alltid ha det högsta motståndet bland cellerna i tumören för att överleva kemoterapi och återuppstå efteråt. De överlevande cellerna kan befinna sig i en speciell mikromiljö , som skyddar dem från negativa effekter av behandlingen.

Det är för närvarande oklart om cancer stamceller uppstår från vuxna stamcellstransformationer, ett mognadstopp av stamceller eller som ett resultat av dedifferentiering av mogna celler.

Somatisk utveckling i terapeutiskt motstånd

Terapeutisk resistens har observerats i praktiskt taget alla former av terapi, från början av cancerterapin. I de flesta fall verkar terapier välja mutationer i de gener eller vägar som läkemedlet riktar sig mot.

Resistens mot metotrexat

Några av de första bevisen för en genetisk grund för förvärvat terapeutiskt resistens kom från studier av metotrexat. Metotrexat hämmar dihydrofolatreduktas (DHFR) -genen. Metotrexatbehandling verkar dock selektera för celler med extra kopior (amplifiering) av DHFR, som är resistenta mot metotrexat. Detta sågs i både cellodling och prover från tumörer hos patienter som hade behandlats med metotrexat.

Resistens mot 5-fluorouracil

En vanlig cytotoxisk kemoterapi som används i en mängd olika cancerformer, 5-fluorouracil (5-FU), är inriktad på TYMS-vägen och resistens kan utvecklas genom utvecklingen av extra kopior av TYMS och därmed spädas läkemedlets effekt.

Motstånd mot BCR-ABL-riktade läkemedel

När det gäller Gleevec (Imatinib), som riktar sig mot BCR-ABL-fusionsgenen vid kronisk myeloid leukemi , utvecklas ofta resistens genom en mutation som ändrar formen av läkemedlets bindningsställe. Sekventiell applicering av läkemedel kan leda till sekventiell utveckling av resistensmutationer för varje läkemedel i sin tur.

Gleevec är inte så selektiv som man ursprungligen trodde. Det visar sig att den riktar sig mot andra tyrosinkinasgener och kan användas för att kontrollera gastrointestinala stromaltumörer (GIST) som drivs av mutationer i c-KIT. Dock återfaller patienter med GIST med ytterligare mutationer i c-KIT som gör cancercellerna resistenta mot Gleevec.

Motstånd mot EGFR -inriktade läkemedel

Gefitinib (Iressa) och Erlotinib (Tarceva) är epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) tyrosinkinashämmare som används för icke-småcellig lungcancerpatienter vars tumörer har somatiska mutationer i EGFR. Men de flesta patienters tumörer blir så småningom resistenta mot dessa läkemedel. Två huvudsakliga mekanismer för förvärvat motstånd har upptäckts hos patienter som har utvecklat klinisk resistens mot Gefitinib eller Erlotinib: punktmutationer i EGFR -genen som läkemedlen riktar sig till, och förstärkning av MET, ett annat receptortyrosinkinas, som kan kringgå EGFR för att aktivera nedströms signalering i cellen. I en inledande studie hade 22% av tumörer med förvärvat resistens mot Gefitinib eller Erlotinib MET -förstärkning. För att ta itu med dessa frågor bedömer kliniska studier för närvarande irreversibla EGFR -hämmare (som hämmar tillväxt även i cellinjer med mutationer i EGFR), kombinationen av EGFR- och MET -kinashämmare och Hsp90 -hämmare (EGFR och MET kräver båda att Hsp90 -proteiner viks ordentligt ). Att ta upprepade tumörbiopsier från patienter när de utvecklar resistens mot dessa läkemedel skulle dessutom hjälpa till att förstå tumördynamiken.

Motstånd mot selektiva östrogenreceptormodulerande läkemedel

Selektiva östrogenreceptormodulatorer (SERM) är en vanlig adjuvant behandling vid östrogenreceptorpositiv (ERα+) bröstcancer och en förebyggande behandling för kvinnor med hög risk för sjukdomen. Det finns flera möjliga mekanismer för SERM -resistens, även om den relativa kliniska betydelsen av varje diskuteras. Dessa inkluderar:

Förlust av östrogenreceptor alfa (ERα)
- Även om detta kan vara en resistensmekanism hos en minoritet av kvinnor, förblir de flesta ERα+ tumörer som blir resistenta mot SERMS ERα+
Ökat relativt uttryck av ERβ jämfört med ERα
Interferens/cross-talk med tillväxtfaktorsignaleringsvägar som EGFR/HER2
Mutationer i östrogenreceptorer
Förändringar i samreglerande proteiner
- Interaktioner mellan SERM, ER och samreglerande proteiner kan påverka om SERM fungerar som en östrogenantagonist eller som en östrogenagonist.
Minskad metabolisk aktivering av tamoxifen
- Polymorfismer i CYP2D6 visar varierande omvandlingshastigheter för tamoxifen till dess aktiverade, anti-östrogena form.

Motståndskraft mot androgenbehandling

De flesta prostatacancer härrör från celler som stimuleras att föröka sig med androgener. De flesta prostatacancerbehandlingar är därför baserade på att ta bort eller blockera androgener. Mutationer i androgenreceptorn (AR) har observerats vid anti-androgenresistent prostatacancer som gör AR överkänslig för de låga halterna av androgener som återstår efter behandlingen. På samma sätt har extra kopior av AR-genen (amplifiering) observerats vid anti-androgenresistent prostatacancer. Dessa ytterligare kopior av genen antas göra cellen överkänslig för låga androgener och så att de kan föröka sig under anti-androgenterapi.

Motstånd mot strålbehandling

Motstånd mot strålbehandling observeras också vanligt. Hittills har dock jämförelser av malign vävnad före och efter strålbehandling inte gjorts för att identifiera genetiska och epigenetiska förändringar som valts genom exponering för strålning. I gliom , en form av hjärncancer, verkar strålterapi välja för stamceller, även om det är oklart om tumören återgår till andelen före stambehandling av cancerceller efter behandlingen eller om strålbehandling väljer en förändring som håller gliomcellerna i stamcellstillstånd.

Utnyttja evolutionen inom terapin

Cancerläkemedel och terapier som vanligtvis används idag är evolutionära inerta och representerar en stark selektionskraft, vilket leder till läkemedelsresistens. Ett möjligt sätt att undvika det är att använda ett behandlingsmedel som kan utvecklas tillsammans med cancerceller.

Anoxiska bakterier

Anoxiska bakterier kan användas som konkurrenter eller rovdjur i hypoxiska miljöer inom tumörer. Forskare har varit intresserade av tanken på att använda anoxiska bakterier i över 150 år, men fram till nyligen har det varit små framsteg inom detta område. Enligt Jain och Forbes måste flera krav uppfyllas av cellerna för att kvalificera sig som effektiva cancer mot bakterier:

Bakterien kan inte vara giftig för värden.
Dess befolkning bör begränsas till tumörmassan.
Den ska kunna spridas jämnt genom neoplasman.
I slutet av behandlingen bör bakterien enkelt elimineras från värden.
Det ska inte orsaka allvarligt immunsvar.
Det ska kunna orsaka tumörcells död genom konkurrens om näringsämnen.

I behandlingen av behandlingen är det troligt att cancerceller utvecklar någon form av resistens mot bakteriebehandlingen. Men eftersom de är en levande organism skulle bakterier samkänna sig med tumörceller, vilket eventuellt eliminerar risken för resistens.

Möjliga begränsningar

Eftersom bakterier föredrar en anoxisk miljö är de inte effektiva i att eliminera celler i tumörens periferi, där syretillförseln är effektiv. En kombination av bakteriell behandling med kemiska läkemedel ökar risken för att förstöra tumören.

Onkolytiska virus

Onkolytiska virus är konstruerade för att infektera cancerceller. Begränsningar av den metoden inkluderar immunsvar mot viruset och möjligheten att viruset utvecklas till en patogen .

Naturligt urval

Genom att manipulera tumörmiljön är det möjligt att skapa gynnsamma förutsättningar för cellerna med minst motstånd mot kemoterapimedicin att bli mer vältränade och utkonkurrera resten av befolkningen. Kemoterapin, administrerad direkt efter, bör utplåna de dominerande tumörcellerna.

Ordlista

Kartläggning mellan vanliga termer från cancerbiologi och evolutionär biologi

Förarmutation - en mutation som ger en klon en selektiv fördel i sin mikromiljö, antingen genom att öka dess överlevnad eller reproduktion. Förarmutationer tenderar att orsaka klonala expansioner.
Passagerarmutation - en mutation som inte har någon effekt på klonens lämplighet men kan vara associerad med en klonal expansion eftersom den förekommer i samma genom med en förarmutation. Detta är känt som en liftare i evolutionär biologi.
Klon - en uppsättning celler som alla härstammar från en gemensam förfadercell. En klon utmärks vanligtvis genom arv av en distinkt genetisk lesion (mutation) som inträffade i förfadercellen.
Neoplastisk progression - den somatiska evolutionära processen genom vilken normal vävnad förändras till malign (cancerös) vävnad.

Languages

In other projects