SGLT2-hämmare - SGLT2 inhibitor

SGLT2-hämmare, även kallade glifloziner , är en klass av läkemedel som förändrar nefronens väsentliga fysiologi; till skillnad från SGLT1-hämmare som modulerar natrium / glukoskanaler i tarmslemhinnan. Den främsta metaboliska effekten verkar visa att denna farmaceutiska klass hämmar återabsorption av glukos i njurarna och därmed sänker blodsockret . De verkar genom att hämma natrium-glukos transportprotein 2 (SGLT2). SGLT2-hämmare används vid behandling av typ II-diabetes mellitus(T2DM). Förutom blodsockerkontroll har glifloziner visat sig ge signifikant kardiovaskulär fördel hos T2DM-patienter. Flera läkemedel i denna klass har godkänts eller är för närvarande under utveckling. I studier på canagliflozin , en medlem av denna klass, visade sig läkemedlet öka blodsockerkontrollen samt minska kroppsvikt och systoliskt och diastoliskt blodtryck .

Medicinsk användning

Gliflozinerna används för att behandla diabetes mellitus typ 2 men används oftast som andra- eller tredje linjens medel istället för första linjen eftersom det finns andra läkemedel på marknaden som har mycket längre säkerhetsrekord och är billigare än glifloziner.

Glifloziner kan vara ett bra alternativ för patienter som misslyckas med metformin monoterapi, särskilt om viktminskning är en del av den underliggande behandlingen. De används ofta i kombinationsterapi, till exempel dubbelterapi metformin plus gliflozin och trippelterapi metformin, sulfonylurea och gliflozin.

En systematisk granskning och nätverksmetaanalys (jämförelse av SGLT-2-hämmare, GLP-1-agonister och DPP-4-hämmare) visade att användning av SGLT2-hämmare var associerad med en 20% minskning av döden jämfört med placebo eller ingen behandling. En annan systemisk granskning diskuterade att mekanismerna SGLT-2-hämmare förbättrar hjärt-njurfunktionen hos patienter med typ 2-diabetes mellitus, och betonar effekterna för att förbättra neural ton.

Biverkningar

Könsinfektioner verkar vara den vanligaste skadliga effekten av glifloziner. I kliniska prövningar var mykotiska infektioner , urinvägsinfektioner och osmotisk diurese högre hos patienter som behandlades med glifloziner.

I maj 2015 utfärdade FDA en varning om att glifloziner kan öka risken för diabetisk ketoacidos (DKA). Genom att minska glukosblodcirkulationen orsakar glifloziner mindre stimulering av endogen insulinsekretion eller lägre dos av exogent insulin som resulterar i diabetisk ketoacidos. De kan specifikt orsaka euglykemisk DKA (euDKA, DKA där blodsockret inte är förhöjt) på grund av den renala tubulära absorptionen av ketonkroppar. En särskilt hög riskperiod för ketoacidos är den perioperativa perioden. SGLT2-hämmare kan behöva avbrytas före operationen och rekommenderas endast när någon inte är sjuk, är tillräckligt hydratiserad och kan konsumera en vanlig diet.

I september 2015 utfärdade FDA en varning relaterad till kanagliflozin (Invokana) och kanagliflozin / metformin (Invokamet) på grund av minskad bentäthet och därför ökad risk för benfrakturer. Användning av glifloziner i kombinationsterapi med metformin kan sänka risken för hypoglykemi jämfört med andra T2DM som sulfonureider och insulin.

Ökad risk för amputation av nedre extremiteter är associerad med kanagliflozin men ytterligare data behövs för att bekräfta denna risk förknippad med olika glifloziner. En granskning från Europeiska läkemedelsmyndigheten drog slutsatsen att det finns en potentiell ökad risk för amputation av nedre extremiteter (som mest påverkar tårna) hos personer som tar kanagliflozin, dapagliflozin och empagliflozin.

I augusti 2018 utfärdade FDA en varning om en ökad risk för Fournier gangrene hos patienter som använder SGLT2-hämmare. Den absoluta risken anses vara mycket låg.

För att minska risken för att utveckla ketoacidos (ett allvarligt tillstånd där kroppen producerar höga nivåer av blodsyror som kallas ketoner) efter operationen, har FDA godkänt ändringar av förskrivningsinformationen för SGLT2-hämmare diabetesläkemedel för att rekommendera att de stoppas tillfälligt före schemalagd operation . Kanagliflozin, dapagliflozin och empagliflozin bör vardera stoppas minst tre dagar innan, och ertugliflozin bör stoppas minst fyra dagar före schemalagd operation.

Symtom på ketoacidos inkluderar illamående, kräkningar, buksmärta, trötthet och andningssvårigheter.

Interaktioner

Interaktioner är viktiga för SGLT2-hämmare eftersom de flesta T2DM-patienter tar många andra mediciner. Glifloziner verkar öka den diuretiska effekten av tiazider , loopdiuretika och relaterade diuretika och kan öka risken för uttorkning och hypotoni . Det är viktigt att justera dosen av antidiabetika om behandlingen är kombinationsbehandling för att undvika hypoglykemi. Interaktioner med sulfonureider har till exempel lett till svår hypoglykemi antagligen på grund av cytokrom P450 .

En studie har visat att det är säkert att konsumera dapagliflozin tillsammans med pioglitazon , metformin, glimepirid eller sitagliptin och dosjustering är onödig för båda läkemedlen. Det är osannolikt att matintag har klinisk betydelsefull inverkan på dapagliflozins effekt, därför kan det ges utan hänsyn till måltider.

Medlemmar

Dessa är de kända medlemmarna i gliflozin-klassen:

  • Canagliflozin var den första SGLT2-hämmaren som godkändes för användning i USA. Det godkändes i mars 2013 under varumärket Invokana och det marknadsfördes också i hela EU under samma namn.
  • Dapagliflozin är den första SGLT2-hämmare som godkänts någonstans i världen av EU 2012. Den godkändes för användning i USA under varumärket Farxiga av Food and Drug Administration i januari 2014. den första orala behandlingen i kombination med insulin till behandla diabetes mellitus typ 1 i Storbritannien och EU.
  • Empagliflozin , godkänt i USA i augusti 2014, under varumärket Jardiance av Boehringer Ingelheim . Av gliflozinerna har empagliflozin och tofogliflozin den högsta specificiteten för SGLT2-hämning. Det är det enda orala läkemedlet för typ 2-diabetes som har visat sig minska risken för kardiovaskulär död.
  • Ertugliflozin godkändes i USA under varumärket Steglatro i december 2017.
  • Ipragliflozin , producerat av det japanska företaget Astellas Pharma Inc. under varumärket Suglat, godkänt i Japan i januari 2014.
  • Luseogliflozin godkändes i Japan i mars 2014 under varumärket Lusefi och utvecklades av Taisho Pharmaceutical.
  • Remogliflozin etabonate lanserades först i Indien av Glenmark i maj 2019.
  • Sergliflozinetabonat avbröts efter fas II-studier.
  • Sotagliflozin är en dubbel SGLT1 / SGLT2-hämmare i fas III-studier under varumärket Zynquista. Utvecklat av Lexicon läkemedel. Det var planerat att vara den första orala behandlingen i kombination med insulin för att behandla typ 1-diabetes mellitus. Den Food and Drug Administration vägrade sitt godkännande för användning i kombination med insulin för behandling av typ 1-diabetes .
  • Tofogliflozin godkändes i Japan i mars 2014 under varumärkena Apleway och Deberza utvecklade av Sanofi och Kowa Pharmaceutical .

Handlingsmekanism

Sodium Glucose cotransporters (SGLT) är proteiner som främst förekommer i njurarna och spelar en viktig roll för att upprätthålla glukosbalansen i blodet. SGLT1 och SGLT2 är de två mest kända SGLT-erna i denna familj. SGLT2 är det viktigaste transportproteinet och främjar återabsorption från glomerulär filtreringsglukos tillbaka till cirkulationen och ansvarar för cirka 90% av njurs glukosåterupptagning. SGLT2 uttrycks huvudsakligen i njurarna på epitelcellerna som ligger i det första segmentet av den proximala krökta tubulan. Genom att hämma SGLT2 förhindrar glifloziner njurarnas återupptag av glukos från det glomerulära filtratet och sänker därefter glukosnivån i blodet och främjar utsöndringen av glukos i urinen ( glukosuri ).

Återupptagning av glukos i nefronen

Verkningsmekanismen på mobilnivå är inte väl förstådd. Arbete pågår för att definiera denna mekanism som ett prodiuretikum med stort löfte. Emellertid har det visat sig att bindning av olika sockerarter till glukosstället påverkar orienteringen av aglykonen i åtkomstvästen. Så när aglykonen binder påverkar det hela hämmaren. Tillsammans leder dessa mekanismer till en synergistisk interaktion. Därför är variationer i strukturen för både sockret och aglykonen avgörande för farmakoforen hos SGLT-hämmare.

Dapagliflozin är ett exempel på en SGLT-2-hämmare, det är en konkurrenskraftig, mycket selektiv hämmare av SGLT. Det verkar via selektiv och potent hämning av SGLT-2, och dess aktivitet baseras på varje patients underliggande blodsockerkontroll och njurfunktion . Resultaten är minskad njuråterupptagning av glukos, glukosuriaeffekten ökar med högre glukosnivå i blodcirkulationen. Därför minskar dapagliflozin blodsockerkoncentrationen med en mekanism som är oberoende av insulinsekretion och känslighet, till skillnad från många andra antidiabetika . Funktionella pankreatiska β-celler är inte nödvändiga för läkemedlets aktivitet, så det är bekvämt för patienter med nedsatt β-cellfunktion.

Natrium och glukos transporteras samtidigt av SGLT-2-proteinet in i de rörformiga epitelcellerna över borstgränsmembranet i den proximala krökta tubulan . Detta händer på grund av natriumgradienten mellan tubulan och cellen och ger därför en sekundär aktiv transport av glukos. Glukos absorberas senare genom passiv överföring av endotelceller till det interstitiella glukostransportproteinet.

TABELL 1: Var uttrycks SGLT?
SGLT Uttryckt i mänskliga vävnader
SGLT1 Tarm, luftstrupe, njure, hjärta, hjärna, testiklar, prostata
SGLT2 Njurar, hjärna, lever, sköldkörtel, muskler, hjärta

Aktivitetsförhållanden mellan SGLT1 och SGLT2 kan vara till hjälp för att definiera uttryck.

Farmakologi

Den elimineringshalveringstid , biotillgänglighet , proteinbindning , blodkoncentrationen Cmax vid tiden tmax, och andra farmakokinetiska parametrar för olika läkemedel i denna klass är närvarande i tabell 2. Dessa läkemedel utsöndras i urinen som inaktiva metaboliter.

TABELL 2: FARMAKOKINETISKA PARAMETRAR AV DIVERSE SGLT-2-HÄMMARE
Läkemedlets namn Biotillgänglighet Proteinbindning tmax (timmar) t1 / 2 (timmar) Cmax SGLT2-selektivitet över SGLT1
Canagliflozin 65% (300 mg dos) 99% 1–2 10,6 (100 mg dos); 13,1 (300 mg dos) 1096 ng / ml (100 mg dos); 3480 ng / ml (300 mg dos) 250 gånger
Dapagliflozin 78% 91% 1–1,5 12.9 79,6 ng / ml (5 mg dos); 165,0 ng / ml (10 mg dos) 1200 gånger
Empagliflozin 90–97% (möss); 89% (hundar); 31% (råttor) 86,20% 1.5 13,2 (10 mg dos); 13,3 timmar (25 mg dos) 259 nmol / L (10 mg dos); 687 nmol / l (25 mg dos) 2500 gånger
Ertugliflozin 70-90% 95% 0,5-1,5 11-17 268 ng / ml (15 mg dos) 2000 gånger
Ipragliflozin (50 mg) 90% 96,30% 1 15–16 (50 mg dos) 975 ng / ml 360 gånger
Luseogliflozin 35,3% (hanråttor); 58,2% (honråttor); 92,7% (hanhundar) 96,0–96,3% 0,625 ± 0,354 9,24 ± 0,928 119 ± 27,0 ng / ml 1650 gånger
Tofogliflozin (10 mg) 97,50% 83% 0,75 6.8 489 ng / ml 2900 gånger
  • C max : Maximal serumkoncentration som läkemedlet uppnår i kroppen efter att läkemedlet har administrerats
  • t max : Dags att uppnå maximal plasmakoncentration
  • t 1/2 : Biologisk halveringstid

I studier som gjordes på friska människor och personer med typ II-diabetes mellitus, som fick dapagliflozin i antingen enstaka stigande dos (SAD) eller multipel stigande dos (MAD) visade resultat som bekräftade en farmakokinetisk profil av läkemedlet. Med dosberoende koncentrationer är halveringstiden cirka 12–13 timmar, Tmax 1-2 timmar och den är proteinbunden, så läkemedlet har en snabb absorption och minimal utsöndring i njurarna .

Dapagliflozins disposition påverkas inte uppenbarligen av BMI eller kroppsvikt , därför förväntas de farmakokinetiska resultaten vara tillämpliga på patienter med högre BMI . Dapagliflozin resulterade i dosberoende ökning av utsöndringen av glukos i urinen, upp till 47 g / dag efter en engångsdos, vilket kan förväntas av dess verkningsmekanism , dapagliflozin.

I vissa långsiktiga kliniska studier som har gjorts på dapagliflozin, var dapagliflozin associerat med en minskning av kroppsvikt som var statistiskt överlägsen jämfört med placebo eller andra aktiva jämförare. Det är främst förknippat med kalori snarare än vätskeförlust.

Förhållande mellan struktur och aktivitet

Den struktur-aktivitetssamband (SAR) av gliflozins är inte helt förstådd.

De vanligaste gliflozinerna är dapagliflozin, empagliflozin och canagliflozin. Skillnaderna i strukturerna är relativt små. Den allmänna strukturen innefattar ett glukossocker med en aromatisk grupp i β-positionen vid det anomera kolet. Förutom glukossockerdelen och den p-isomera arylsubstituenten består arylgruppen av en diarylmetylenstruktur .

Syntesen av glifloziner innefattar tre allmänna steg. Den första är konstruktionen av arylsubstituenten, den nästa är införandet av aryldelen på sockret eller glukosyleringen av arylsubstituenten och den sista avbeskyddningen och modifieringen av det arylerade anomera centrumet av sockret.

Phlorizin var den första typen av gliflozin och den var icke-selektiv mot SGLT2 / SGLT1. Det är en naturlig O-arylglykosid bestående av en d-glukos och en aromatisk keton. Phlorizin är dock mycket instabilt, det bryts ned snabbt av glukosidas i tunntarmen, så det kan inte användas som en oral administreringsmedicin för att behandla diabetes. Strukturella modifieringar har gjorts för att övervinna detta instabilitetsproblem. Det mest effektiva sättet var att konjugera aryldelen med glukosenheten eftersom C-glukosider är mer stabila i tunntarmen än O-glukosidderivat (CC-bindning istället för COC-bindning).

Phlorizin

I sockeranalogerna av dapagliflozin är β-C-serien mer aktiv än α-C-serien, så det är kritiskt att β-konfigurationen är vid C-1 för den hämmande aktiviteten. Både dapagliflozin och empagliflozin innehåller en kloratom (Cl) i sin kemiska struktur. Cl är en halogen och har en hög elektronegativitet . Denna elektronegativitet drar tillbaka elektroner från bindningarna och minskar därför ämnesomsättningen. Cl-atomen minskar också läkemedlets IC50-värde så att läkemedlet har bättre aktivitet. Kol-fluorbindningen (CF) har också en mycket låg elektrondensitet .

Dapagliflozin
Empagliflozin

Till exempel i kanagliflozins kemiska struktur är en fluoratom ansluten till en aromatisk ring, då är föreningen stabilare och ämnesomsättningen reduceras. Empagliflozin innehåller en tetrahydrofuranring men inte kanagliflozin eller dapagliflozin.

Canagliflozin

Vid utvecklingen av glifloziner innehåller den distala ringen en tiofenring istället för en aromatisk ring. De slutliga kemiska strukturerna för marknadsföringen av glifloziner innehåller dock inte denna tiofenring.

Alternativa farmakologiska åtgärder

Gliflozins har belägen uppvisa skyddande effekter på hjärta, lever, njurar, anti-hyperlipidemi, anti- aterosklerotiska , anti- fetma , anti- neoplastiska effekter i in vitro , före kliniska och kliniska studier. Pleiotropiska effekter av denna klass har tillskrivits en mängd olika farmakodynamiska verkningar såsom natriures, hemokoncentration, deaktivering av renin-angiotensin-aldosteronsystem, ketonkroppsbildning, förändringar i energihomeostas , glykosuri , lipolys , antiinflammatoriska och antioxidativa åtgärder .

Historia

Huvudartikel: Upptäckt och utveckling av glifloziner

Phlorizin är en molekyl med SGLT-hämmande egenskaper och tjänade en viktig roll i utvecklingen av gliflozinklassen av läkemedel.

Referenser

externa länkar