Pyrazinamid - Pyrazinamide
 | |
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Handelsnamn | Rifater, Tebrazid, andra |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a682402 |
| Licensdata | |
| Vägar administrering |
Via mun |
| ATC -kod | |
| Rättslig status | |
| Rättslig status | |
| Farmakokinetiska data | |
| Biotillgänglighet | > 90% |
| Ämnesomsättning | lever |
| Eliminering halveringstid | 9 till 10 timmar |
| Exkretion | njure |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.002.470 
|
| Kemiska och fysiska data | |
| Formel | C 5 H 5 N 3 O |
| Molmassa | 123,115 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| |
| |
| (kontrollera) | |
Pyrazinamid är ett läkemedel som används för att behandla tuberkulos . För aktiv tuberkulos används den ofta med rifampicin , isoniazid och antingen streptomycin eller ethambutol . Det rekommenderas inte generellt för behandling av latent tuberkulos. Det tas genom munnen .
Vanliga biverkningar inkluderar illamående, aptitlöshet, muskel- och ledvärk och utslag. Mer allvarliga biverkningar inkluderar gikt , levertoxicitet och känslighet för solljus. Det rekommenderas inte för personer med betydande leversjukdom eller porfyri . Det är oklart om användning under graviditeten är säker, men det är troligtvis okej under amning . Pyrazinamid är i antimykobakteriell klass av läkemedel. Hur det fungerar är inte helt klart.
Pyrazinamid tillverkades första gången 1936, men kom inte i stor användning förrän 1972. Det finns på Världshälsoorganisationens lista över viktiga läkemedel . Pyrazinamid finns som generisk medicin.
Medicinsk användning
Pyrazinamid används endast i kombination med andra läkemedel som isoniazid och rifampicin vid behandling av Mycobacterium tuberculosis och som direkt observerad terapi (DOT). Den används aldrig ensam. Det har inga andra angivna medicinska användningsområden . I synnerhet används det inte för att behandla andra mykobakterier ; Mycobacterium bovis och Mycobacterium leprae är medfödda resistenta mot pyrazinamid.
Pyrazinamid används under de första två månaderna av behandlingen för att minska behandlingstiden. Regimer som inte innehåller pyrazinamid måste tas i 9 månader eller mer.
Pyrazinamid är ett kraftfullt antiurikosuriskt läkemedel och har därför en off-label användning vid diagnos av orsaker till hypourikemi och hyperurikosuri . Det fungerar på URAT1 .
Biverkningar
Den vanligaste (ungefär 1%) biverkningen av pyrazinamid är ledvärk (artralgi), men det är vanligtvis inte så allvarligt att patienter måste sluta ta det. Pyrazinamid kan fälla ut gikt lysraketer genom att minska den renala utsöndringen av urinsyra.
Den farligaste biverkningen av pyrazinamid är hepatotoxicitet , vilket är dosrelaterat. Den gamla dosen för pyrazinamid var 40–70 mg/kg dagligen och förekomsten av läkemedelsinducerad hepatit har minskat betydligt sedan den rekommenderade dosen har reducerats till 12–30 mg/kg dagligen. I standardläkemedlet med fyra läkemedel (isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, ethambutol ) är pyrazinamid den vanligaste orsaken till läkemedelsinducerad hepatit. Det är inte möjligt att kliniskt skilja pyrazinamidinducerad hepatit från hepatit orsakad av isoniazid eller rifampicin; testdosering krävs (detta diskuteras i detalj i tuberkulosbehandling )
Andra biverkningar inkluderar illamående och kräkningar , anorexi , sideroblastisk anemi , hudutslag , urtikaria , klåda , dysuri , interstitiell nefrit , sjukdomskänsla , sällan porfyri och feber .
Farmakokinetik
Pyrazinamid absorberas väl oralt. Det korsar inflammerade hjärnhinnor och är en viktig del av behandlingen av tuberkulös meningit . Det metaboliseras av levern och metaboliska produkter utsöndras av njurarna.
Pyrazinamid används rutinmässigt under graviditet i Storbritannien och resten av världen; den Världshälsoorganisationen (WHO) rekommenderar dess användning under graviditet; och omfattande klinisk erfarenhet visar att det är säkert. I USA används pyrazinamid inte under graviditet, med hänvisning till otillräckliga bevis på säkerhet. Pyrazinamid avlägsnas genom hemodialys , så doser bör alltid ges i slutet av en dialyspass.
Handlingsmekanism
Pyrazinamid är ett prodrug som stoppar tillväxten av M. tuberculosis .
Pyrazinamid diffunderar till granulom av M. tuberculosis , där tuberkulosenzymet pyrazinamidas omvandlar pyrazinamid till den aktiva formen pyrazinosyra . Under sura förhållanden med pH 5 till 6 omvandlas pyrazinosyran som långsamt läcker ut till den protonerade konjugerade syran, som man tror diffunderar lätt tillbaka till basillerna och ackumuleras. Nettoeffekten är att mer pyrazinosyra ackumuleras inuti basillen vid surt pH än vid neutralt pH.
Pyrazinosyra trodes hämma enzymet fettsyrasyntas (FAS) I, som krävs av bakterien för att syntetisera fettsyror även om detta har diskonterats. Ackumuleringen av pyrazinosyra föreslogs också att störa membranpotentialen och störa energiproduktionen, nödvändig för överlevnad av M. tuberculosis vid ett surt infektionsställe. Eftersom en sur miljö inte är nödvändig för pyrazinamid -mottaglighet och pyrazinamidbehandling inte leder till intrabakteriell försurning eller snabba störningar av membranpotentialen, har denna modell också diskonterats. Pyrazinosyra föreslogs att binda till det ribosomala proteinet S1 (RpsA) och hämma trans-translation , men mer detaljerade experiment har visat att det inte har denna aktivitet.
Aktuell hypotes är att pyrazinsyra block syntes av coenzym A . Pyrazinosyra binder svagt till aspartatdekarboxylas ( PanD ), vilket utlöser dess nedbrytning. Detta är en ovanlig verkningsmekanism genom att pyrazinamid inte direkt blockerar dess måls verkan utan indirekt utlöser dess förstörelse.
Motstånd
Mutationer i pncA -genen av M. tuberculosis , som kodar för ett pyrazinamidas och omvandlar pyrazinamid till dess aktiva form pyrazinosyra, är ansvariga för majoriteten av pyrazinamidresistens i M. tuberculosis -stammar. Några pyrazinamidresistenta stammar med mutationer i rpsA- genen har också identifierats. En direkt koppling mellan dessa rpsA -mutationer och pyrazinamidresistens har dock inte fastställts. Den pyrazinamidresistenta M. tuberculosis- stammen DHMH444, som har en mutation i det karboxiterminala kodningsområdet för rpsA , är fullt mottaglig för pyrazinosyra och pyrazinamidresistens hos denna stam var tidigare associerad med minskad pyrazinamidasaktivitet. Vidare befanns denna stam vara mottaglig för pyrazinamid i en musmodell för tuberkulos. Således indikerar nuvarande data att rpsA -mutationer sannolikt inte är associerade med pyrazinamidresistens. För närvarande används tre huvudsakliga testmetoder för pyrazinamidresistens: 1) fenotypiska tester där en tuberkulosstam odlas i närvaro av ökande koncentrationer av pyrazinamid, 2) mätnivåer av pyrazinamidasenzym producerat av tuberkulosstammen, eller 3) letar efter mutationer i pncA -genen för tuberkulos. Oro finns att den mest använda metoden för fenotypisk resistensprovning kan överskatta antalet resistenta stammar.
Global resistens för tuberkulos mot pyrazinamid har uppskattats vara i 16% av alla fall och 60% av personer med multiresistent tuberkulos .
Förkortningar
Förkortningarna PZA och Z är standard och används vanligtvis i den medicinska litteraturen, även om bästa praxis avskräcker från förkortning av läkemedelsnamn för att förhindra misstag.
Presentation
Pyrazinamid är ett generiskt läkemedel och finns i en mängd olika presentationer. Pyrazinamid -tabletter utgör den största delen av standardbehandlingsregimen för tuberkulos. Pyrazinamid -tabletter är så stora att vissa människor tycker att de är omöjliga att svälja: pyrazinamid -sirap är ett alternativ.
Pyrazinamid finns också som en del av kombinationer med fast dos med andra TB-läkemedel som isoniazid och rifampicin ( Rifater är ett exempel).
Historia
Pyrazinamid upptäcktes och patenterades första gången 1936, men användes inte mot tuberkulos förrän 1952. Dess upptäckt som antituberkulärt medel var anmärkningsvärt eftersom det inte har någon aktivitet mot tuberkulos in vitro , på grund av att det inte är aktivt vid ett neutralt pH, så skulle vanligtvis inte vara det förväntas fungera in vivo . Emellertid var nikotinamid känt för att ha aktivitet mot tuberkulos och pyrazinamid ansågs ha en liknande effekt. Experiment på möss hos Lederle och Merck bekräftade dess förmåga att döda tuberkulos och det användes snabbt hos människor.
Referenser
externa länkar
- "Pyrazinamid" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.