Dimetylfumarat - Dimethyl fumarate
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
Föredraget IUPAC -namn
Dimetyl (2 E ) -but-2-enedioat |
|
| Andra namn
trans -1,2-etylendikarboxylsyra dimetylester
( E ) -2-butendioinsyra dimetylester |
|
| Identifierare | |
|
3D -modell ( JSmol )
|
|
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
| DrugBank | |
| ECHA InfoCard |
100.009.863 
|
| EG -nummer | |
| KEGG | |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C 6 H 8 O 4 | |
| Molmassa | 144,126 g · mol −1 |
| Utseende | Vitt kristallint fast ämne |
| Densitet | 1,37 g / cm 3 |
| Smältpunkt | 103,5 ° C (218,3 ° F; 376,6 K) |
| Kokpunkt | 193 ° C (379 ° F; 466 K) |
| Farmakologi | |
| L04AX07 ( WHO ) | |
| Licensdata | |
| Rättslig status | |
| Faror | |
| GHS -piktogram |
|
| GHS Signalord | Varning |
| H312 , H315 , H317 , H319 , H335 | |
| P261 , P264 , P271 , P272 , P280 , P302+352 , P304+340 , P305+351+338 , P312 , P321 , P322 , P332+313 , P333+313 , P337+313 , P362 , P363 , P403+233 , P405 , P501 | |
| Relaterade föreningar | |
|
Relaterade diestrar
|
Dietylfumarat , dimetylmaleat , dimetylmalonat , dimetyladipat |
|
Relaterade föreningar
|
Fumarsyra Metylakrylat |
|
Om inte annat anges, ges data för material i deras standardtillstånd (vid 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). |
|
 verifiera ( vad är ?)
  |
|
| Infobox -referenser | |
Dimetylfumarat ( DMF ) är den metyl -ester av fumarsyra och namnges efter jord rök anläggningen ( Fumaria officinalis ). DMF kombinerat med tre andra fumarsyraestrar (FAE) är enbart licensierat i Tyskland som oral behandling för psoriasis (handelsnamn Fumaderm ). Sedan 2013 har det godkänts av US Food and Drug Administration (FDA) som ett behandlingsalternativ för vuxna med återfallande multipel skleros (varumärke Tecfidera ). År 2017 godkändes en ny oral formulering av DMF (handelsnamn Skilarence) av European Medicines Agency (EMA) för användning i Europa som behandling för måttlig till svår plackpsoriasis. DMF antas ha immunmodulerande egenskaper utan att orsaka signifikant immunsuppression .
DMF har också applicerats som en biocid i möbler eller skor för att förhindra tillväxt av mögel under lagring eller transport i fuktiga klimat. På grund av fall av allergiska reaktioner efter hudkontakt är dock DMF-innehållande konsumentprodukter inte längre godkända att tillverkas (sedan 1998) eller importeras (sedan 2009) i Europeiska unionen . Dimetylfumarat är godkänt som generiskt läkemedel i USA från 2020.
Medicinsk användning
I Tyskland marknadsförs DMF för behandling av psoriasis och finns som en oral formulering blandad med besläktade föreningar (Fumaderm); i Storbritannien är den tillgänglig som en ren oral formulering (Skilarence). Det är också tillgängligt i USA som en oral formulering (Tecfidera) för att behandla vuxna med återfallande multipel skleros.
För behandling av psoriasis doseras DMF i 30 mg och 120 mg tabletter, och den maximala dagliga dosen är 720 mg. För multipel skleros är doserna 120 mg och 240 mg, med en maximal daglig dos på 480 mg. En systematisk granskning från Cochrane 2015 fann måttliga kvalitetsbevis för en minskning av antalet personer med återfallande MS som hade återfall under en tvåårig behandlingsperiod med DMF jämfört med placebo, liksom bevis på låg kvalitet på en minskning av försämrad funktionsnedsättning, och ett övergripande behov av högre kvalitetsstudier med längre uppföljning.
Från och med mars 2021 utvärderas DMF som en behandling för COVID-19 som en del av RECOVERY-försöket i Storbritannien.
Historia
Den första medicinska användningen av fumarsyra beskrevs 1959 av Walter Schweckendiek, en tysk kemist, och var en aktuell formulering för psoriasis. Det schweiziska företaget Fumapharm tog så småningom Fumaderm, en oral formulering av DMF (tillsammans med några monoestrar) till marknaden för psoriasis i Tyskland 1994.
Baserat på effekten och säkerheten hos denna formulering och bevis på att DMF var den huvudsakliga aktiva komponenten, utvecklades en oral formulering av DMF av Almirall. Denna orala formulering, under varumärket Skilarence, godkändes i Europa av EMA i juni 2017 för behandling av måttlig till svår plackpsoriasis hos vuxna.
Initial klinisk forskning om användningen av DMF för behandling av multipel skleros genomfördes av Fumapharm i samarbete med Biogen Idec ; Fumapharm förvärvades därefter av Biogen Idec 2006. Aditech Pharma i Sverige hade också forskat på orala formuleringar av DMF för MS och 2010 förvärvade det danska företaget Forward Pharma Aditechs patent.
Biogen fortsatte att utveckla sin orala formulering av DMF från Fumapharm under kodenamnet BG-12; det godkändes under handelsnamnet Tecfidera för behandling av vuxna med återfallande MS -sjukdomar i mars 2013. Biogen prissatte läkemedlet till $ 54 000 per år i USA. Det godkändes i Europa 2014. I Storbritannien utfärdade NICE vägledning som rekommenderar läkemedlet som kostnadseffektivt, men endast för patienter som inte har mycket aktiv eller snabbt utvecklande allvarlig återfallande multipel skleros och endast om Biogen gick med på att tillhandahålla det vid en rabatt.
Forward och Biogen ingick patenttvister i många jurisdiktioner; 2017 avgjorde företagen tvisterna, med Biogen som betalade 1,25 miljarder dollar framåt, med potential för upp till 10% av royalties beroende på vad som hände med patenten i olika jurisdiktioner.
I juni 2020 förklarade USA: s tingsrätt i West Virginia i ett ärende mellan Biogen och Mylan ogiltigförklaring av Biogens så kallade "514" patent som skyddar Tecfidera från generisk konkurrens. Domen gav Mylan rätt att lansera sin egen version av Tecfidera inom några dagar, även om Biogen planerade att överklaga.
Farmakologi
Dimetylfumarat är en lipofil , mycket rörlig molekyl i mänsklig vävnad. Som en a, p-omättad elektrofil förening attackeras DMF snabbt av avgiftningsmedlet glutation (GSH) i en Michael-additionsreaktion . Genom dessa reaktioner metaboliseras det till monometylfumarat (MMF) innan det går in i systemisk distribution. DMF har beskrivits som ett läkemedel .
DMF är en föregångare till monometylfumarat . Andra förläkemedel som metaboliseras till monometylfumarat har utvecklats för att behandla återfallssänkande multipel skleros, inklusive diroximelfumarat som godkändes av FDA i oktober 2019.
Den exakta verkningsmekanismen för DMF är inte klar. DMF och MMF kan aktivera transkriptionsfaktorn (Nuclear faktor erytroid härledda 2) -relaterade faktor 2 ( Nrf2 ) vägen och MMF har identifierats som en nikotinsyrareceptoragonist in vitro. Hos möss som saknar Nrf2 -uttryck kan dock DMF fortfarande modulera immunsystemet, vilket indikerar att Nrf2 inte krävs för dess immunmodulerande verkan. För psoriasis antas verkningsmekanismen bero på interaktionen mellan MMF och den intracellulära reducerade glutation av celler som är direkt involverade i patogenesen av psoriasis. Interaktionen med glutation leder till hämning av nukleär translokation och transkriptionell aktivitet av kärnfaktorn kappa-light-chain-enhancer av aktiverade B-celler (NF-κB).
På senare tid har DMF och MMF visat sig minska uttrycket av mikro-RNA-21, vilket är viktigt för produktion av patogena celler vid multipel skleros och psoriasis. Detta kan uppnås eftersom DMF och MMF, som cellgenomsläppliga metaboliter, epigenetiskt kan reglera uttrycket av mikro-RNA-21 via det metaboliskt-epigenetiska samspelet i utvecklingen av immunceller.
Huvudaktiviteten för DMF och MMF anses vara immunmodulerande, vilket resulterar i en förskjutning av T -hjälparceller (Th) från Th1- och Th17 -profilen till en Th2 -fenotyp. Inflammatorisk cytokinproduktion minskar genom induktion av proapoptotiska händelser, hämning av keratinocytproliferation, minskat uttryck av vidhäftningsmolekyler och minskat inflammatoriskt infiltrat inom psoriasisplack.
Den primära elimineringsvägen är via utandning av CO 2 , där små mängder utsöndras genom urin eller avföring.
Det finns inga bevis för DMF -interaktion med cytokrom P450 och de vanligaste efflux- och upptagstransportörerna, och därför förväntas inga interaktioner med läkemedel som metaboliseras eller transporteras av dessa system.
Syntes och reaktioner
Flera metoder finns för laboratoriesyntes av DMF, med rapporterade metoder inklusive alkenisomerisering av dimetylmaleat och Fischer -förestring av fumarsyra .
Dimetylfumarat är en gammal förening som används inom industrikemi och kan köpas per ton; från och med 2012 kan man köpa den för $ 1 till $ 50 per ton, med ett minimum på två ton.
Föreningen genomgår elektrohydrodimerisering.
Biverkningar
Vid behandling av psoriasis är de vanligaste biverkningarna gastrointestinala händelser, rodnad och lymfopeni, som vanligtvis är milda. Andra biverkningar inkluderar progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) och Fanconis syndrom, som anses vara sällsynta. PML orsakas troligen av en kombination av faktorer. En tidigare infektion med John-Cunningham-viruset (JCV) anses vara en förutsättning för utvecklingen av PML. I en PML -granskning var alla bekräftade fall av patienter som utsatts för perioder med varierande lymfopeni.
Vid multipel skleros inkluderar biverkningar rodnad och gastrointestinala händelser, såsom diarré, illamående och övre buksmärta. Läkemedelsetiketten innehåller varningar om risken för anafylaksi och angioödem, PML, lymfopeni och leverskada .
Det finns ingen information om hur DMF påverkar fostret under graviditeten; i djurförsök förekom fosterskador vid kliniskt relevanta doser.
Konsumentprodukter
Det har förekommit fall av allvarlig kontaktdermatit som sannolikt var relaterad till en dimetylfumarat -kontaktallergi hos nyförvärvade soffor och stolar. Dimetylfumarat har visat sig vara en allergisk sensibiliserare vid mycket låga koncentrationer, vilket ger eksem genom kontaktallergi som är svår att behandla. Koncentrationer så låga som 1 ppm (delar per miljon) kan ge allergiska reaktioner i de allvarligaste fallen. Det finns bara en handfull lika kraftiga sensibilisatorer.
Den sensibiliserande risken uppmärksammades av händelsen "giftstol", där den kinesiska tillverkaren Linkwise tillverkade tvåsitsiga soffor med DMF-påsar inuti för att hämma mögel medan de förvarades eller transporterades. I Finland där stolarna såldes från 2006 till 2007 fick 60 användare allvarliga utslag. Orsaken identifierades som DMF-inducerad allergisk reaktion av Tapio Rantanen från Finland och hans originalartikel blev omslag i juli 2008-numret av British Journal of Dermatology . I Storbritannien orsakade över hundra skador soffor som såldes av Argos , Land of Leather och Walmsley Furniture som innehåller kemikalien. Argos drog tillbaka sofforna från butikerna och kontaktade köpare för att hämta dem som hade sålts - med Land of Leather som tog tillbaka sofforna utan att meddela köparna och Walmsley sa att de hade tagit bort påsarna från soffor de sålde efter att faran kom fram. Faran kom till allmänhetens uppmärksamhet 2008 när BBC Watchdog -programmet uppmärksammade konsumenterna på sofforna.
I Europeiska unionen har användning av DMF vid tillverkning av konsumentprodukter varit förbjudet sedan 1998, och under 2009 var import av konsumentprodukter som innehåller DMF också förbjuden. EU -kommissionens beslut 2009/251 av den 17 mars 2009 krävde att medlemsstaterna säkerställer att konsumentprodukter som innehåller DMF inte släpps ut eller görs tillgängliga på marknaden från den 1 maj 2009. Detta förbjöd definitivt all marknadsföring av konsumentprodukter som innehåller DMF i Europeiska unionen. Förbudet mot DMF enligt beslut 2009/251 fastställer en högsta DMF -koncentration i produkter på 0,1 ppm. Beslutet föreskrev att konsumentprodukter som innehåller mer än 0,1 ppm DMF bör dras tillbaka från marknaden och återkallas från konsumenter.
Se även
Referenser
externa länkar
- "Dimetylfumarat" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.
- fishersci.ca: Dimetylfumarat Materialsäkerhetsdatablad (MSDS)