Aquaporin 4 - Aquaporin 4
Aquaporin-4, även känt som AQP4, är ett vattenkanalprotein som kodas av AQP4- genen hos människor. AQP4 tillhör aquaporinfamiljen av integrerade membranproteiner som leder vatten genom cellmembranet . Ett begränsat antal akvaporiner finns i centrala nervsystemet (CNS): AQP1, 3, 4, 5, 8, 9 och 11, men mer exklusiv representation av AQP1, 4 och 9 finns i hjärnan och ryggmärgen . AQP4 visar den största närvaron i cerebellum och ryggmärgsgrå substans. I CNS är AQP4 den mest förekommande aquaporinkanalen, specifikt belägen vid perimikrokärlens astrocytfotprocesser , glia limitans och ependyma. Dessutom finns denna kanal vanligtvis underlättande av vattenrörelse nära cerebrospinalvätska och kärl.
Aquaporin-4 identifierades första gången 1986. Det var det första beviset på förekomsten av vattentransportkanaler. Metoden som användes för att upptäcka transportkanalernas existens var genom knockout -experiment. Med denna teknik kunde de visa AQP4: s betydande roll vid CNS -skador och hjärnvattenbalanser. 1994 klonades kanalen framgångsrikt och fick ursprungligen namnet Merkurius-okänslig vattenkanal.
Strukturera
Strukturen för AQP4 består av sex-transmembrandomäner och fem anslutningsslingor för att bilda kanalen. Genom röntgenkristallografi visade det sig att "varje AQP4- monomer består av sex spiralformade, membranöverspännande domäner och två korta spiralformade segment som omger en smal vattenhaltig por." Vid den smalaste punkten mäter den vattenhaltiga poren 2,8 ångström , precis tillräckligt stor för enkelfilens passage av vattenmolekyler. Medan varje monomer individuellt kan vattentransport, är kanalens kvartära struktur en tetramer . Monteringen av AQP4 -monomerer till tetramerer liknar andra aquaporinkanaler. Dessutom har AQP4 två distinkta strukturella isoformer i CNS: M1 och M23. Båda bildar homo- och hetero-tetramerer som är permeabla för vatten. M23 -isoformer är större fyrkantiga matriser i astrofytmembranen hos astrocyter jämfört med M1 -isoformer, som är mindre och mer instabila. Aquaporin-4-tetramererna ackumuleras för att omvandlas till ortogonala partikelfält (OAP) i cellplasmamembranet.
Vävnad och celldistribution
Aquaporin-4 är det vanligaste akvaporinet i hjärnan, ryggmärgen och synnerven. Det uttrycks starkt i människokroppen främst vid astrocyternas ändfötter . Dessutom kan AQP4 också lokaliseras i epitelceller i många organ i hela människokroppen, såsom njurar, tarmar, spottkörtlar, sensoriska organ och skelettmuskler. I dessa specifika fall av epitelcelluttryck är AQP4 koncentrerad i det basolaterala membranskiktet på dessa platser.
Dessutom spelar AQP4 också en roll i de stödjande cellerna i sensoriska organ, såsom näthinnan, innerörat och luktepitel. Inom näthinnan är AQP4 mycket koncentrerad där processerna i Muller -celler har en basalskiva runt blodkärl och inre begränsningsmembran och i mindre grad i de inre och yttre plexiforma skikten.
AQP4 uttrycks också i astrocyter och uppregleras genom direkt förolämpning av centrala nervsystemet . Specifikt inom centrala nervsystemet (CNS) kan AQP4 hittas längs ryggmärgen och fungerar som huvudvattenkanalen. AQP4-kanalerna är mycket koncentrerade i blod-hjärnbarriären (BBB), liksom i andra cerebrospinalvätskebarriärer.
I njurarna finns AQP4 främst i den inre medulla och visar liten eller ingen närvaro i yttre medulla och cortex. Det uttrycks konstitutivt i det basolaterala cellmembranet hos huvudsakliga uppsamlingskanalceller och tillhandahåller en väg för vatten att lämna dessa celler.
Fungera
Aquaporin-4s övergripande funktion är att tillhandahålla snabb vattentransport samt upprätthålla homeostatisk balans i centrala nervsystemet. Denna kanal kan transportera vatten upp till hastigheter på 3E9 molekyler per sekund. Det är det primära vattenkanalproteinet som förenar homeostas av vatten i CNS. AQP4 kan vara involverad i en mängd olika fysiologiska processer som avlägsnande av avfall ( glymfatiskt system ) och finjustering av kaliumhomeostas. Vatten som rinner in och ut från hjärnan eller ryggmärgen assisteras av AQP4. Här reagerar AQP4 -kanaler passivt på osmotiska gradienter. Dessutom spelar de en roll i hjärnans vattentransport, cellmigration, hjärnödem, metabolism och cellhomeostas.
Andra system regleras också av AQP4. Inom innerörat är huvudrollen att ge osmotisk balans för att stödja epitelceller i Cortis organ genom återvinning av K + . En annan specifik roll som AQP4 spelar är att hjälpa luktmolekyler att binda till målreceptorer och bindande proteiner i luktepitel. Inom näthinnan är AQP-4: s roll att upprätthålla homeostas. Aquaporin-4 är avgörande för bildandet av minne och synaptisk plasticitet . Andra prestationer som aquaporin-4 är involverad i är synaptisk plasticitet, astrocytmigration, reglering av extracellulär rymdvolym och homeostas av kalium.
Klinisk signifikans
Tillståndet som kallas neuromyelitis optica , NMO, är en sällsynt demyeliniserande, inflammatorisk störning i CNS som främst påverkar optiska nerver och ryggmärg hos individer. Aquaporin-4 är det dominerande autoimmuna målet för 2/3 neuromyelitis optica och högre AQP4-autoantikroppsnivåer är associerade med förekomsten av optisk neurit (ON). Specifik AQP4 IgG autoantikropp, eller NMO-IgG, binder till den extracellulära ytan av AQP4. Denna bindning ger en öppning för utvecklingen av riktade terapier i NMO. Terapialternativ är immunsuppression , såsom kortikosteroider och azatioprins immunsuppressiva läkemedel, immunmodulering och plasmaväxling. En ny serumantikropp (anti-AQP4) har detekterats för patienter med NMO, som för närvarande används för att diagnostisera detta tillstånd.
Andra kliniska signifikanta konsekvenser av AQP4 i människokroppen är rollen i regleringen av cerebrospinalvätska (CSF) i ventriklarna . Inom hjärnans ventriklar kan AQP4 användas för avlägsnande av överskott av CSF vid tillstånd som hydrocephaly . Den primära behandlingen för individer med hydrocephaly är genom implementering av mekaniska shuntar i ventriklarna för att tömma överflödig vätska. Med ytterligare forskning om rollen som AQP4 kan det vara möjligt att modifiera människokroppens system för uppreglering av dessa kanaler för att hjälpa till vid reabsorption av CSF utan att behöva använda fysiskt invasiva behandlingar.
Forskning
Baserat på arbete i djurmodeller kan aquaporin-4 ha en roll vid flera andra sjukdomar, inklusive Alzheimers sjukdom , amyotrofisk lateral skleros , Parkinsons sjukdom , multipel skleros och epilepsi , och verkar ha en roll i patologiskt svar på traumatisk hjärnskada och stroke .
I gnagarmodeller verkar AQP4 som spelar en roll i både utvecklingen och upplösningen av det cerebrala ödem som uppstår efter en skada som TBI eller stroke och runt hjärntumörer. I jämförelse med vildtypsmöss uppvisade dubbla knockout-möss olika sjukdomskurser efter hjärnskada. Det indikerade minskat intrakraniellt tryck, celldöd, vattenackumulering, astroglios och lesionsvolym. Uttrycket av aquaporin 4 är beroende av sjukdomsstadiet av TBI. I ett akut stadium av TBI orsakar avsaknaden av aquaporin 4 en minskning av överflödigt vattenavlägsnande medan TBI i det senare steget förhindrar allvarlig skada och svullnad.
Hos personer som lider av Alzheimers sjukdom utvecklas ibland amyloidplack i hjärnartärer - ett tillstånd kallas cerebral amyloid angiopati eller CAA. Djurstudier har funnit att svårighetsgraden av CAA ökar eller minskar beroende på aquaporin-4-uttryck. När det finns en minskning av AQP4, ökar CAA: s svårighetsgrad och vice versa; det är inte känt vad som orsakar förändringar i AQP4 -uttrycksnivåer, inte heller om detta är en del av sjukdomsprocessen eller en hjärnans ansträngning att anpassa sig. I djurmodeller av amyotrofisk lateral skleros överuttrycks AQP4 i hjärnstammen, cortex och grå substans i ryggmärgen vilket resulterar i svullna astrocyter; orsaken till detta är inte förstådd.
Knockout -möss uppvisar kognitionsproblem; det finns störningar i minneskonsolidering samt avbrott mellan minnesinsamling, rumslig igenkänning och minne av var ett objekt befann sig efter att det har flyttats.
Referenser
Vidare läsning
- Strand L, Moe SE, Solbu TT, Vaadal M, Holen T (juni 2009). "Roller av aquaporin-4-isoformer och aminosyror i kvadratmatrisenhet". Biokemi . 48 (25): 5785–93. doi : 10.1021/bi802231q . PMID 19445480 .
- Wu H, Zhang Z, Li Y, Zhao R, Li H, Song Y, et al. (Oktober 2010). "Tidsförlopp för uppreglering av inflammatoriska mediatorer i hemorragisk hjärna hos råttor: korrelation med hjärnödem" . Neurokemi International . 57 (3): 248–53. doi : 10.1016/j.neuint.2010.06.002 . PMC 2910823 . PMID 20541575 .
- Goodyear MJ, Crewther SG, Junghans BM (2009). "En roll för aquaporin-4 vid vätskereglering i den inre näthinnan". Visuell neurovetenskap . 26 (2): 159–65. doi : 10.1017/S0952523809090038 . PMID 19366470 . S2CID 25856225 .
- Matsushita T, Matsuoka T, Isobe N, Kawano Y, Minohara M, Shi N, et al. (Februari 2009). "Förening av HLA-DPB1*0501-allelen med anti-aquaporin-4-antikroppspositivitet hos japanska patienter med idiopatiska demyeliniserande störningar i centrala nervsystemet". Vävnadsantigener . 73 (2): 171–6. doi : 10.1111/j.1399-0039.2008.01172.x . PMID 19140826 .
- Rubino E, Rainero I, Vaula G, Crasto F, Gravante E, Negro E, et al. (April 2009). "Undersöker den genetiska rollen för aquaporin4 -genen vid migrän" . Journal of Headache and Pain . 10 (2): 111–4. doi : 10.1007/s10194-009-0100-z . PMC 3451641 . PMID 19209385 .
- Benarroch EE (december 2007). "Aquaporin-4, homeostas och neurologisk sjukdom". Neurologi . 69 (24): 2266–8. doi : 10.1212/01.wnl.0000286385.59836.e2 . PMID 18071147 . S2CID 43434968 .
- Ho JD, Yeh R, Sandstrom A, Chorny I, Harries WE, Robbins RA, et al. (Maj 2009). "Kristallstruktur av humant aquaporin 4 vid 1,8 A och dess konduktansmekanism" . Förfaranden vid National Academy of Sciences i USA . 106 (18): 7437–42. Bibcode : 2009PNAS..106.7437H . doi : 10.1073/pnas.0902725106 . PMC 2678640 . PMID 19383790 .
- Assereto S, Mastrototaro M, Stringara S, Gazzerro E, Broda P, Nicchia GP, et al. (Juli 2008). "Aquaporin-4-uttrycket är kraftigt reducerat i mänskliga sarkoglykopatier och dysferlinopatier" . Cellcykel . 7 (14): 2199–207. doi : 10.4161/cc.7.14.6272 . PMID 18641458 .
- Dibas A, Yang MH, He S, Bobich J, Yorio T (september 2008). "Förändringar i ocular aquaporin-4 (AQP4) uttryck efter näthinneskada" . Molekylär syn . 14 : 1770–83. PMC 2559817 . PMID 18836575 .
- Sorani MD, Zador Z, Hurowitz E, Yan D, Giacomini KM, Manley GT (augusti 2008). "Nya varianter i humant Aquaporin-4 minskar cellulär vattenpermeabilitet" . Human Molecular Genetics . 17 (15): 2379–89. doi : 10.1093/hmg/ddn138 . PMC 2733814 . PMID 18511455 .
- Ng WH, Hy JW, Tan WL, Liew D, Lim T, Ang BT, Ng I (mars 2009). "Aquaporin-4-uttrycket ökas vid ödemöda meningiom". Journal of Clinical Neuroscience . 16 (3): 441–3. doi : 10.1016/j.jocn.2008.04.028 . PMID 19153045 . S2CID 40873451 .
- Nishiyama S, Ito T, Misu T, Takahashi T, Kikuchi A, Suzuki N, et al. (Juni 2009). "Ett fall av NMO-seropositiv för aquaporin-4-antikropp mer än 10 år före start". Neurologi . 72 (22): 1960–1. doi : 10.1212/WNL.0b013e3181a82621 . PMID 19487655 . S2CID 207115445 .
- Misu T, Fujihara K, Itoyama Y (maj 2008). "[Neuromyelitis optica och anti-aquaporin 4 antikropp-en översikt]". Brain and Nerve = Shinkei Kenkyu No Shinpo (på japanska). 60 (5): 527–37. PMID 18516975 .
- Dibas AI, Mia AJ, Yorio T (december 1998). "Aquaporiner (vattenkanaler): roll i vasopressinaktiverad vattentransport". Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine . 219 (3): 183–99. doi : 10.3181/00379727-219-44332 . PMID 9824541 . S2CID 28952956 .
- Doi H, Matsushita T, Isobe N, Matsuoka T, Minohara M, Ochi H, Kira JI (mars 2009). "Hyperkomplementemi vid återfall hos patienter med anti-aquaporin-4-antikropp". Multipel skleros . 15 (3): 304–10. doi : 10.1177/1352458508099139 . PMID 19028829 . S2CID 25896873 .
- Pittock SJ, Lennon VA (maj 2008). "Aquaporin-4 autoantikroppar i ett paraneoplastiskt sammanhang" . Arkiv för neurologi . 65 (5): 629–32. doi : 10.1001/archneur.65.5.629 . PMID 18474738 .
- Matsushita T, Isobe N, Matsuoka T, Shi N, Kawano Y, Wu XM, et al. (Juli 2009). "Aquaporin-4 autoimmunt syndrom och anti-aquaporin-4 antikropp-negativ optikospinal multipel skleros på japanska". Multipel skleros . 15 (7): 834–47. doi : 10.1177/1352458509104595 . PMID 19465451 . S2CID 19372571 .
- Graber DJ, Levy M, Kerr D, Wade WF (maj 2008). "Neuromyelitis optica patogenes och aquaporin 4" . Journal of Neuroinflammation . 5 : 22. doi : 10.1186/1742-2094-5-22 . PMC 2427020 . PMID 18510734 .
- Baba T, Nakashima I, Kanbayashi T, Konno M, Takahashi T, Fujihara K, et al. (Februari 2009). "Narkolepsi som en första manifestation av neuromyelit optica med anti-aquaporin-4-antikropp". Journal of Neurology . 256 (2): 287–8. doi : 10.1007/s00415-009-0139-4 . PMID 19266146 . S2CID 26870205 .
- Xu H, Zhang Y, Wei W, Shen L, Wu W (januari 2009). "Differentialuttryck av aquaporin-4 i humana normala mage- och cancervävnader". Gastroenterologie Clinique et Biologique . 33 (1 punkt 1): 72–6. doi : 10.1016/j.gcb.2008.07.010 . PMID 19112001 .
- Kadohira I, Abe Y, Nuriya M, Sano K, Tsuji S, Arimitsu T, et al. (December 2008). "Fosforylering i den C-terminala domänen i Aquaporin-4 krävs för Golgi-övergång i primära odlade astrocyter". Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation . 377 (2): 463–468. doi : 10.1016/j.bbrc.2008.09.155 . PMID 18854171 .
externa länkar
- Aquaporin+4 på US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Plats för mänskligt AQP4 -genom och AQP4 -geninformation i UCSC -genomsökaren .
- Översikt över all strukturinformation som finns tillgänglig i PDB för UniProt : P55087 (Aquaporin-4) på PDBe-KB .