Von Willebrands sjukdom - Von Willebrand disease

von Willebrands sjukdom
von Willebrands sjukdom typ I och II ärvs i ett autosomalt dominant mönster.
Uttal
Specialitet	Hematologi

Von Willebrands sjukdom ( VWD ) är den vanligaste ärftliga blodproppen hos människor. En förvärvad form kan ibland bero på andra medicinska tillstånd. Det härrör från en brist på kvalitet eller kvantitet hos von Willebrand -faktor (VWF), ett multimeriskt protein som krävs för vidhäftning av trombocyter . Det är känt att det påverkar flera hundraser såväl som människor. De tre formerna av VWD är ärftlig, förvärvad och pseudo- eller trombocytyp. De tre typerna av ärftlig VWD är VWD typ 1, VWD typ 2 och VWD typ 3. Typ 2 innehåller olika undertyper. Trombocytyp VWD är också ett ärftligt tillstånd.

År 2008 föreslogs en ny diagnostisk kategori av "Låg VWF" för att inkludera de individer vars von Willebrands faktornivåer var under det normala referensintervallet men inte tillräckligt låga för att vara von Willebrands sjukdom (nivåer i 30-50 IU/dL-intervallet). Patienter med låg VWF kan uppleva blödning, trots lindriga minskningar av VWF -nivåer.

VWD typ 1 är den vanligaste typen av sjukdomen, med lindriga blödningssymtom som näsblod , men ibland kan allvarligare symtom uppstå. Blodtyp kan påverka presentationen och svårighetsgraden av symtom på VWD.

VWD typ 2 är den näst vanligaste typen av sjukdomen och har milda till måttliga symptom.

Faktorn är uppkallad efter den finska läkaren Erik Adolf von Willebrand som först beskrev tillståndet 1926. Riktlinjer för diagnos och hantering av VWD uppdaterades 2021.

tecken och symtom

De olika typerna av VWD uppvisar varierande grad av blödningstendens , vanligtvis i form av lätt blåmärken , näsblod och blödande tandkött . Människor kan uppleva kraftiga menstruationer och blodförlust under förlossningen.

Allvarlig inre blödning och blödning i lederna är ovanligt i alla utom den allvarligaste typen, VWD typ 3.

Genetik

VWF -genen ligger på den korta armen p i kromosom 12 (12p13.2). Den har 52 exoner som spänner över 178 kbp . Typ 1 och 2 ärvs som autosomala dominerande egenskaper. Ibland ärver typ 2 också recessivt. Typ 3 ärvs som autosomal recessiv . Vissa individer heterozygota för typ 3 kan dock diagnostiseras med VWD typ 1, vilket indikerar ett mellanliggande arv i dessa fall. VWD förekommer i ungefär 1% av befolkningen och påverkar män och kvinnor lika.

Genetiska tester är vanligtvis inte en del av den första behandlingen för von Willebrands sjukdom och behövs inte för personer som diagnostiserats med typ 1 cWD baserat på klinisk historia och laboratorietester. Det är främst användbart för:

• Utvärdering av familjemedlemmar till individer som har kända varianter.
• Skilja mellan typ 2B och trombocyt-typ VWD, såväl som mellan typ 2N VWD och hemofili A .

Patofysiologi

Von Willebrand -faktor är främst aktiv vid högt blodflöde och skjuvspänning . Brist på VWF uppträder därför främst i organ med omfattande små kärl , såsom hud , mag -tarmkanal och livmoder . Vid angiodysplasi , en form av telangiektasi i tjocktarmen , är skjuvspänningen mycket högre än i genomsnittliga kapillärer , och risken för blödning ökar samtidigt.

I allvarligare fall av typ 1 VWD är genetiska förändringar vanliga inom VWF -genen och är mycket genomträngande . I mildare fall av typ 1 VWD kan ett komplext spektrum av molekylär patologi existera förutom polymorfismer av VWF -genen ensam.

Individens ABO -blodgrupp kan påverka presentation och patologi av VWD. De individer med blodgrupp O har en lägre medelnivå än personer med andra blodgrupper. Om inte ABO-gruppspecifika VWF: antigenreferensområden används, kan normala grupp O-individer diagnostiseras som typ I VWD, och vissa individer i blodgrupp AB med en genetisk defekt hos VWF kan ha diagnosen förbisedd eftersom VWF-nivåer är förhöjda pga. blodgrupp.

Diagnos

Grundläggande tester som utförs i någon patient med blödningsproblem är en fullständig blodräkning -CBC (speciellt blodplättsräkningar), aktiverad partiell tromboplastintid -APTT, protrombintiden med International Normalized Ratio-PTINR, trombin tid-TT, och fibrinogen nivå. Patienter med onormala tester genomgår vanligtvis ytterligare tester för hemofili. Andra koagulationsfaktoranalyser kan utföras beroende på resultaten av en koagulationsskärm. Patienter med von Willebrands sjukdom uppvisar normalt en normal protrombintid och en variabel förlängning av partiell tromboplastintid.

När man misstänker VWD måste patientens blodplasma undersökas för kvantitativa och kvalitativa brister i VWF. Detta uppnås genom att mäta mängden VWF i en VWF-antigenanalys och funktionen hos VWF med en glykoprotein (GP) Ib-bindningsanalys, en kollagenbindningsanalys eller en ristocetinkofaktoraktivitet (RiCof) eller ristocetininducerad trombocytagglutination (RIPA) ) analyser. Faktor VIII -nivåer utförs också eftersom faktor VIII är bunden till VWF som skyddar faktor VIII från snabb nedbrytning i blodet. Brist på VWF kan sedan leda till en minskning av faktor VIII -nivåerna, vilket förklarar höjningen av PTT. Normala nivåer utesluter inte alla former av VWD, särskilt typ 2, som endast kan avslöjas genom undersökning av trombocytinteraktion med subendotel under flöde, en högspecialiserad koagulationsstudie som inte utförs rutinmässigt i de flesta medicinska laboratorier . En trombocytaggregationsanalys visar ett onormalt svar på ristocetin med normala svar på de andra agonisterna som används:

En blodplättsfunktionsanalys kan ge en onormal stängningstid för kollagen/ epinefrin , och i de flesta fall en normal kollagen/ ADP -tid. Typ 2N kan övervägas om faktor VIII -nivåerna är oproportionerligt låga, men bekräftelse kräver en "faktor VIII -bindande" analys. Ytterligare laboratorietester som hjälper till att klassificera undersorter av VWD inkluderar von-willebrand multimeranalys, modifierad ristocetininducerad trombocytaggregationsanalys och VWF propeptid till VWF antigen ratio propeptid. I fall av misstänkt förvärvat von-Willebrands syndrom bör en blandningsstudie (analys av patientplasma tillsammans med sammanlagd normal plasma/PNP och en blandning av de två testade omedelbart, efter en timme och vid två timmar) utföras. Detektering av VWD kompliceras av att VWF är en akutfasreaktant med nivåer som stiger i infektion, graviditet och stress.

Testet för VWD kan påverkas av laboratorieprocedurer. Det finns många variabler i testförfarandet som kan påverka giltigheten av testresultaten och kan resultera i en missad eller felaktig diagnos. Chansen för procedurfel är vanligtvis störst under den preanalytiska fasen (under insamling av förvaring och transport av provet), särskilt när testet görs till en extern anläggning och provet fryses och transporteras långa avstånd. Diagnostiska fel är inte ovanliga, och graden av testkompetens varierar mellan laboratorierna, med felprocent från 7 till 22% i vissa studier till så högt som 60% vid felklassificering av VWD -subtyp. För att öka sannolikheten för en korrekt diagnos bör testning göras på en anläggning med omedelbar behandling på plats i ett specialiserat koagulationslaboratorium.

Typer

Cirkeldiagram över relativa förekomster av Von Willebrands sjukdomstyper i Sydafrika . Trombocytyp var <0,5% av fallen.

De fyra ärftliga typerna av VWD som beskrivs är typ 1, typ 2, typ 3 och pseudo- eller trombocytyp. De flesta fall är ärftliga, men förvärvade former av VWD har beskrivits. Den internationella samhället på Thrombosis and Haemostasis : s klassificering beror på definitionen av kvalitativa och kvantitativa defekter.

von Willebrands sjukdom typ III (och ibland II) ärvs i ett autosomalt recessivt mönster.

Typ 1

Typ 1 VWD (40-80% av alla VWD-fall) är en kvantitativ defekt som är heterozygot för den defekta genen. Det kan bero på att VWF inte utsöndras i cirkulationen eller från att VWF rensas snabbare än normalt. Minskade nivåer av VWF detekteras vid 20-50% av det normala, dvs 20-50 IE.

Många patienter är asymptomatiska eller kan ha milda symtom och har inte klart nedsatt koagulation , vilket kan tyda på en blödningsstörning. Ofta sker upptäckten av VWD för övrigt till andra medicinska ingrepp som kräver blodupparbetning . De flesta fall av typ 1 VWD diagnostiseras aldrig på grund av den asymptomatiska eller milda presentationen av typ I och de flesta människor brukar sluta leva ett normalt liv utan komplikationer, med många som inte är medvetna om att de har sjukdomen.

Problem kan dock uppstå hos vissa patienter i form av blödning efter operation (inklusive tandbehandlingar), märkbara lätt blåmärken eller menorragi (tunga menstruationer). Minoriteten av fall av typ 1 kan ge allvarliga hemorragiska symtom.

Typ 2

Typ 2 VWD (15-50% av fallen) är en kvalitativ defekt och blödningstendensen kan variera mellan individer. Fyra undertyper finns: 2A, 2B, 2M och 2N. Dessa undertyper beror på närvaron och beteendet hos de underliggande multimererna.

Typ 2A

Förmågan hos de kvalitativt defekta von Willebrand -faktorerna att samlas och bilda stora VWF -multimerer försämras, vilket resulterar i minskad mängd stora VWF -multimerer och låg RCoF -aktivitet. Endast små multimer -enheter detekteras i cirkulationen. Von Willebrand faktor antigen (VWF: Ag) analys är låg eller normal.

Typ 2B

Detta är en " funktionsförstärkning " -defekt. Den kvalitativt defekta VWF: s förmåga att binda till glykoprotein Ib (GPIb) -receptorn på trombocytmembranet förbättras onormalt, vilket leder till dess spontana bindning till trombocyter och efterföljande snabb clearance av de bundna trombocyterna och de stora VWF -multimererna. Trombocytopeni kan förekomma. Stora VWF -multimerer reduceras eller saknas i cirkulationen.

Ristocetinkofaktoraktiviteten är låg när patientens trombocytfattiga plasma analyseras mot formalinfixerade, normala donatorplättar. När analysen utförs med patientens egna trombocyter (trombocytrik plasma) orsakar emellertid en lägre mängd än normalt mängden ristocetin aggregering. Detta beror på att de stora VWF -multimererna förblir bundna till patientens blodplättar. Patienter med denna subtyp kan inte använda desmopressin som behandling för blödning, eftersom det kan leda till oönskad trombocytaggregation och förvärring av trombocytopeni.

Typ 2M

Typ 2M VWD är en kvalitativ defekt hos VWF som kännetecknas av dess minskade förmåga att binda till GPIb -receptorn på trombocytmembranet och normal förmåga vid multimerisering. VWF -antigenhalterna är normala. Ristocetinkofaktoraktiviteten minskas och stora VWF -multimerer med hög molekylvikt finns i cirkulationen.

Typ 2N (Normandie)

Detta är en brist på bindningen av VWF till koagulationsfaktor VIII. VWF -antigenprovet är normalt, vilket indikerar normal mängd VWF. Ristocetinkofaktoranalysen är normal. Analys för koagulationsfaktor VIII kommer att visa en markant kvantitativ minskning, motsvarande nivåer som ses i hemofili A. Detta har lett till att vissa VWD -typ 2N -patienter har diagnostiserats felaktigt med hemofili A.

Typ 3

Typ 3 är den allvarligaste formen av VWD (homozygot för den defekta genen) och kännetecknas av fullständig frånvaro av produktion av VWF. Von Willebrand -faktorn är odetekterbar i VWF -antigenanalysen. Eftersom VWF skyddar koagulationsfaktor VIII från proteolytisk nedbrytning leder total frånvaro av VWF till extremt låg faktor VIII-nivå, motsvarande den som ses vid svår hemofili A med dess kliniska manifestationer av livshotande yttre och inre blödningar. Arvsmönstret för VWD typ 3 är autosomalt recessivt, medan arvsmönstret för hemofili A är X-kopplat recessivt .

Jämförelse

Trombocytyp

Trombocytypstyp VWD (även känd som pseudo-VWD) är en autosomal dominant genetisk defekt hos trombocyterna. VWF är kvalitativt normal och genetisk testning av von Willebrand -genen och VWF -protein avslöjar ingen mutationsförändring. Defekten ligger i den kvalitativt förändrade GPIb -receptorn på trombocytmembranet som ökar dess affinitet för att binda till VWF. Stora trombocytaggregat och högmolekylära VWF -multimerer avlägsnas från cirkulationen vilket resulterar i trombocytopeni och minskade eller frånvarande stora VWF -multimerer. Ristocetinkofaktoraktiviteten och förlusten av stora VWF -multimerer liknar VWD typ 2B.

Förvärvade

Förvärvad VWD kan förekomma hos patienter med autoantikroppar . I detta fall hämmas inte VWF: s funktion, men VWF-antikroppskomplexet rensas snabbt ur cirkulationen.

En form av VWD förekommer hos patienter med aortaklaffstenos , vilket leder till gastrointestinal blödning ( Heydes syndrom ). Denna form av förvärvad VWD kan vara vanligare än vad man för närvarande tror. År 2003, Vincentelli et al. noterade att patienter med förvärvad VWD och aortastenos som genomgick ventilbyte upplevde en korrigering av deras hemostatiska avvikelser, men att de hemostatiska avvikelserna kan återkomma efter 6 månader när protetventilen är en dålig matchning med patienten. På samma sätt bidrar förvärvad VWD till blödningstendensen hos personer med implantat av en vänster kammarhjälpmedel (en pump som pumpar blod från hjärtats vänstra kammare in i aortan).

Behandling

För patienter med VWD typ 1 och VWD typ 2A finns desmopressin som olika preparat, rekommenderas för användning vid mindre trauma eller som förberedelse för tandläkare eller mindre kirurgiska ingrepp. Desmopressin stimulerar frisättningen av VWF från Weibel-Palade-kropparna hos endotelceller och ökar därmed nivåerna av VWF (liksom koaguleringsfaktor VIII ) tre till fem gånger. Desmopressin är också tillgängligt som preparat för intranasal administrering (Stimate) och som preparat för intravenös administrering. Desmopressin är kontraindicerat i VWD typ 2b på grund av risken för förvärrad trombocytopeni och trombotiska komplikationer. Desmopressin är förmodligen inte effektivt i VWD typ 2M och är sällan effektivt i VWD typ 2N. Det är totalt ineffektivt i VWD typ 3.

För kvinnor med kraftig menstruationsblödning är östrogeninnehållande orala preventivmedel effektiva för att minska menstruationens frekvens och varaktighet. Östrogen- och progesteronföreningar tillgängliga för användning vid korrigering av menorragi är etinylestradiol och levonorgestrel (Levona, Nordette, Lutera, Trivora). Administrering av etinylestradiol minskar utsöndringen av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon från hypofysen, vilket leder till stabilisering av livmodersytometriytan.

Desmopressin är en syntetisk analog av det naturliga antidiuretiska hormonet vasopressin . Dess överanvändning kan leda till vätskeansamling och utspädande hyponatremi med följd kramper.

För patienter med VWD planerad för kirurgi och fall av VWD-sjukdom komplicerad av kliniskt signifikant blödning, är mänskligt härledda medelrenhetsfaktor VIII-koncentrat, som också innehåller von Willebrand-faktorer, tillgängliga för profylax och behandling. Humate P, Alphanate, Wilate och Koate HP är kommersiellt tillgängliga för profylax och behandling av VWD. Monoklonalt renade faktor VIII -koncentrat och rekombinanta faktor VIII -koncentrat innehåller obetydlig mängd VWF, så de är inte kliniskt användbara.

Alloantikroppar utvecklas hos 10-15% av patienterna som får human-härledda faktor VIII-koncentrat av medelrenhet och risken för allergiska reaktioner inklusive anafylaksi måste beaktas vid administrering av dessa preparat. Administrering av den senare är också förknippad med ökad risk för venösa tromboemboliska komplikationer.

Blodtransfusioner ges vid behov för att korrigera anemi och hypotoni sekundärt till hypovolemi. Infusion av trombocytkoncentrat rekommenderas för korrigering av blödning i samband med trombocytypstyp VWD.

Vonicog alfa är en rekombinant von Willebrand -faktor som godkändes för användning i USA i december 2015 och för användning i Europeiska unionen i augusti 2018.

Epidemiologi

Den förekomsten av von Willebrands sjukdom är ungefär en på 100 individer. Majoriteten av dessa människor har dock inga symtom. Förekomsten av kliniskt signifikanta fall är ett per 10 000. Eftersom de flesta former är ganska milda, upptäcks de oftare hos kvinnor, vars blödningstendens visar sig under menstruationen . Det kan vara allvarligare eller tydligare hos personer med blodtyp O.

Historia

År 1924 fördes en 5-årig tjej från Föglö , Åland , Finland till diakonessjukhuset i Helsingfors, där hon sågs av den finska läkaren Erik Adolf von Willebrand . Han utvärderade slutligen 66 medlemmar av hennes familj och rapporterade i en svenskspråkig artikel 1926 att detta var en tidigare obeskrivad blödningsstörning som skilde sig från hemofili. Han publicerade en annan artikel om sjukdomen 1931, på tyska, vilket väckte internationell uppmärksamhet kring sjukdomen. Själva namnet tilldelades sjukdomen mellan slutet av 1930 -talet och början av 1940 -talet, som ett erkännande av Von Willebrands omfattande forskning.

På 1950-talet blev det klart att en "plasmafaktor", faktor VIII , minskade hos dessa personer och att Cohn-fraktion I-0 kunde korrigera både plasmabristen av FVIII och den förlängda blödningstiden. Sedan denna tid kallades faktorn som orsakade den långa blödningstiden "von Willebrand -faktorn" till ära av Erik Adolf von Willebrand.

Variantformer av VWF erkändes på 1970 -talet, och dessa variationer erkänns nu som ett resultat av syntesen av ett onormalt protein. Under 1980 -talet särskiljde molekylära och cellulära studier hemofili A och VWD mer exakt. Personer som hade VWD hade en normal FVIII -gen på X -kromosomen, och några hade en onormal VWF -gen på kromosom 12. Gensekvensering identifierade många av dessa personer som hade en VWF -genmutation. De genetiska orsakerna till mildare former av låg VWF undersöks fortfarande, och dessa former kan inte alltid orsakas av en onormal VWF -gen.

Andra djur

VWD kan också påverka hundar, grisar och möss. Dessutom har fall rapporterats hos katter, hästar, nötkreatur och kaniner.

Kausal mutation för VWD typ 1 identifierades hos hundar av raserna Doberman Pinscher , German Pinscher , Bernese Mountain Dog , Manchester Terrier , Kerry Blue Terrier , Cardigan Welsh Corgi , Poodle , Coton de Tulear , Drentse Patrijshond , Papillon och Stabyhoun . Orsaksmutationer för typ 2 identifierades hos hundar av raserna German Wirehaired Pointer , German Shorthaired Pointer och Chinese Crested ; och för typ 3 hos hundar av raserna Kooikerhondje , Scottish Terrier och Shetland Sheepdog . Hos hundar som drabbats av typ 1 VWD var kausal mutation densamma för alla raser och samma mutation upptäcktes också hos vissa mänskliga VWD typ 1 -patienter. Däremot är de mutationer som orsakar VWD typ 3 hos hundar specifika för varje ras. Genetisk screening erbjuds för kända raser.

Hos grisar har också orsaksmutationen för VWD typ 3 identifierats. Det är en stor dubblering inom VWF -genen och orsakar allvarlig skada på genfunktionen, så att praktiskt taget inget VWF -protein produceras. Den kliniska bilden hos grisar liknar mest den hos människor med VWD typ 3. Därför är dessa grisar värdefulla modeller för klinisk och farmakologisk forskning.

Möss som drabbats av VWD typ 3 producerades genom genteknik för att få en liten modell för den mänskliga sjukdomen. I dessa stammar har VWF -genen slagits ut.

Hos djur av andra arter som drabbats av VWD har orsaksmutationerna ännu inte identifierats.

Orala manifestationer

Vid allvarlig brist kan det förekomma spontan tandköttsblödning, ekymos och epistaxis . Symtom på VWD inkluderar postoperativ blödning, blödning efter tanduttag, tandköttsblödning, epistax och lätt blåmärken. Intag av orala preventivmedel som förstahandsbehandling för menorragi kan leda till tandköttsförstoring och blödning hos kvinnor.

Trombocyt- eller koagulationsstörningar med kraftigt förändrad hemostas kan orsaka spontan tandköttsblödning, sett i samband med hyperplastiska hyperemiska gingivalförstoringar hos leukemipatienter. Avsättning av hemosiderin och andra blodnedbrytningsprodukter på tandytorna som gör dem bruna kan uppstå med kontinuerlig oral blödning under långa perioder.

Oral blödning var följande: labial frenum, 60%; tunga, 23%; munslemhinnan, 17% och gingiva och gom, 0,5%. Allvarlig hemofili kommer att ha de vanligaste blödningarna, följt av måttlig och sedan mild hemofili. De kommer mest från traumatiska skador. Blödning kommer också att orsakas av iatrogena faktorer och dålig munhygien. Frekvensen av oral blödning efter plats hos personer med brist på F VIII och F IX är: gingiva, 64%; tandmassa, 13%; tunga, 7,5%; läpp, 7%; gom, 2% och munslemhinnan, 1%.

Tandhänsyn

Protokollen föreslår användning av faktorkoncentrat tillsammans med användning av lokala hemostatiska tekniker, såsom suturering, och lokala åtgärder, såsom användning av oxiderad cellulosa, till exempel Surgicel eller fibrinlim i samband med postoperativt administrerade antifibrinolytiska medel där lämplig.

Användningen av alla icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) måste diskuteras i förväg med patientens hematolog på grund av deras effekt på trombocytaggregation. Det finns inga begränsningar när det gäller vilken typ av lokalbedövningsmedel som används, även om de med vasokonstriktorer kan ge ytterligare lokal hemostas.

Se även

• Bernard – Souliers syndrom , orsakad av brist på VWF -receptorn, GPIb
• Lista över hematologiska tillstånd
• Purpura

Referenser

Vidare läsning

externa länkar

• GeneReviews/NCBI/NIH/UW -post om von Willebrands sjukdom
• NHLBI von Willebrands sjukdomspanel (januari 2008). Diagnosen, utvärderingen och hanteringen av von Willebrands sjukdom . National Heart, Lung and Blood Institute (rapport).